面向市场经济对放射毒理学研究的一些思考
作者：陈冠英
单位：北京医科大学放射医学基础教研室 100083
关键词：
中华放射医学与防护杂志000106 放射毒理学，是随着天然放射性物质的发现和人工放射性核素生产和应用实践中逐渐发展的一门科学。经过几十年，依赖于其他学科的发展和放射毒理学工作者的努力，在放射性核素动力学、内照射监测和剂量的估算、内照射损伤的机理和特点、以及内污染的医学处理各个方面都取得了丰硕的研究成果，为内照射防护、放射卫生标准的制定、受内照射污染人员的治疗、临床核医学提供了科学的依据。
近年来国内一些研究单位用永生化细胞从分子水平研究α粒子的致癌机理取得可喜的成果，在氚、147Pm和氡及子体危害的研究方面亦取得新的成果。
然而在放射毒理学研究方面也碰到一些难题和困惑。一是经费不足，随着研究工作的深入，如从分子水平入手进行研究，所需经费较多，由于这些研究一时难获得成果，获得经费的机会也较少；二是随着大剂量的危害研究已经比较清楚而转向小剂量；从放射性核素的种类而言，从军事、工业、医学应用的核素，逐步转向生活、环境中的放射性核素，除此之外往往需要借助于流行病学方法的大群体调查，不仅需要经费而且需要人力，中青年人才的匮乏，也是困扰我们的难题之一；三是体制问题，我国核电的发展，理应为放射医学与辐射防护，其中包括放射毒理学的发展带来新的机遇，然而条块分割，使原有队伍派不上用场，新的单位重新组建队伍。
, 百拇医药
上述3个方面的问题在高等院校尤为突出。市场经济的发展，为适应这一改变，事业单位面临改革。这是市场经济发展的过程中必须正确面对的现实。
笔者自1994年以来，抓住一些药业公司开发生产造血刺激因子的机遇。这些公司有资金但缺乏有关知识和技术，作者单位有一定的知识和技术而缺乏经费，造血刺激因子恰好是治疗骨髓型放射损伤的新途径，找到这个结合点，5年来和多个生物工程或药业公司协作，参与研究7个造血刺激因子，其中有几个已通过新药评审中心临床前药效实验。参与将生物工程的高科技产品转化为商品，促进了民族工业的发展，并且获得较多的经济回报，使实验设备做了部分更新，也在一定程度上稳定了队伍，提高了研究水平。由此而得到启发，放射毒理学今后的发展，除掉部分军事机构和国家级的研究机构进行理论或基础研究外，能否根据不同情况向实际应用靠拢，融入知识经济。
放射毒理学一般可分为4个范畴，即放射性核素代谢动力学及其相关的内剂量估算；放射性核素的辐射效应特别是致癌效应；内照射辐射流行病调查，将实验室的动物研究和对人类的危害进行验证；放射性核素的内污染医学处理，其中包括放射性核素吸收阻断剂和加速排除药物的研制。
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作为在高等医学院校从事放射毒理的研究可否在下述2个方面开展工作。
第一方面，开展放射性核素在医学上应用的基础研究。在放射性核素内照射的放射生物效应研究中早已发现α粒子作为高LET粒子，由于它的质量大于β粒子和γ射线，在物质中的射程短，电离密度大，多数α粒子的物理半衰期长而导致在体内滞留时间长，从而损伤效应严重，列为高毒性或极毒性的核素。在临床核医学中是禁忌的。然而，近年来一些学者利用α粒子的特性，探索利用发射α粒子的短半衰期放射性核素进行肿瘤治疗的实验研究。现报道可以应用的发射α粒子的核素有212Bi，α粒子的能量为8.142 MeV，T1/2为60.6 min，可以从228Th衰变系中淋洗分离产生[1]；211At，α粒子的能量为11.67 MeV，T1/2 为7 h，可以由医用回旋加速器生产和制备[2]。选用这样短半衰期核素目的是按所需吸收剂量计算注射放射性活度，当被治疗瘤体达到治疗剂量时，α辐射体在体内基本消失。这些适宜于肿瘤放射治疗的核素α粒子的射程仅40～80 μm，有效半径相当于5～7 个细胞的直径，LET在80～100 MeV/μm，细胞DNA损伤修复能力极低。当剂量在100～200 cGy范围时，α粒子的细胞毒性是γ射线和β粒子细胞毒性的5～100倍。在肿瘤放射治疗中由于肿瘤乏氧细胞存在影响治疗效果，α粒子杀伤细胞对氧的依赖性低，随着LET的增加，OER(氧增强比)逐渐下降，LET大于60 MeV/μm时下降迅速，接近200 MeV/μm时OER约为1。α粒子致体外培养细胞的存活曲线模式为单击单靶型，以存活曲线为终点指标，用X或γ射线参比，α粒子的RBE值为3～11，而且低剂量区RBE值高于高剂量区[3]，这些α粒子的基本生物特性，都值得探索α粒子对肿瘤治疗的效果。
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α粒子辐照离体正常细胞或肿瘤细胞株，证实可以引起细胞周期的改变，有的产生G1期阻滞[4]，有的可引起G2M期阻滞[5]，如果细胞同步化于G2期，对放射治疗将更敏感。细胞凋亡作为一个有丝分裂反向的调节动力学概念，在肿瘤治疗中具有重要意义。辐射杀伤肿瘤细胞包括凋亡和有丝分裂相关死亡。凋亡带来额外杀伤率可从无凋亡的杀伤率20%增加到存在凋亡时的杀伤率达50%～60%。已有报道[6]指出淋巴瘤和恶性肿瘤对放射治疗效果反应不一，可能是由于某些细胞可在低剂量持续治疗时诱导了凋亡信号。如果用α粒子核素在低剂量时就能够诱发肿瘤细胞凋亡，就可以抑制正常组织的凋亡，降低肿瘤治疗的合并症[7]。因此，对α粒子诱导凋亡的效应可以作进一步的探讨。
α粒子肿瘤治疗的整体研究，需要解决用某种生物组织将α粒子介导到肿瘤组织上，减少对放射敏感的正常组织的毒副作用。现有报道 ① 可以通过螯合剂，如DTPA与单克隆抗体连接形成免疫复合物(RIC)进行治疗。通过抗原抗体反应把发射α粒子的核素与肿瘤细胞结合，使α粒子产生杀伤肿瘤细胞的作用。Macklis等[6]用212Bi标记DTPA-Thy 1.2 mAb结合的RIC，5.55×106 Bq(150 μCi)注入腹腔内植入EL-4肿瘤细胞的小鼠，可使转移肿瘤小鼠得到治疗。② 可采用非抗体亲肿瘤携带物将放射性核素导向肿瘤进行治疗，如用磺胺嘧啶的磺酰氨基端引入分子量约2 000的聚二乙醇(PEG)为连接臂，不仅可保留磺胺亲肿瘤分布的特性，并能将放射性核素携带到肿瘤部位浓集[8]；还可以探讨其他结合方式的α粒子介导放射治疗的方法。这种治疗方法对一些特殊肿瘤，如胃肠道癌、卵巢癌手术后残留的或转移的小病灶；恶性腹水癌、蛛网膜转移瘤等腔内病灶；对放射线敏感性高的恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤等，在小动物整体实验已获得一定的疗效，特别是对一些放射敏感的肿瘤，α粒子介导放射治疗产生了意想不到的结果，其原因可能是α粒子增强了诱导凋亡和微剂量学效应。
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在放射毒理学中，通常认为放射性的核素的危害与射线的种类有关，在同一类型的辐射又与其射线或粒子的能量有关，一般认为能量愈大危害愈大，然而随着分子生物学和微剂量学的发展，人们的认识有所改变，对一些释放低能量β射线或以电子俘获(electron capture;EC)衰变类型的放射性核素，进入人体后如果沉积在细胞遗传物质上，就形成“高度局限能量沉积”(HILED)，属于这种类型的核素有氚、14C和125I。近年来125I俄歇电子(Auger electron)在医学上的应用特别引起重视。125I-IUDR掺入培养细胞DNA后，细胞存活曲线为无肩曲线，与高LET辐射相似，与59 keV X射线相比，相对生物效能系数(RBE)达7.3。若125I的衰变发生在胞浆，则产生低LET辐射细胞存活曲线。有人通过实验和理论估算后指出，125I掺入DNA后，由衰变产生的Auger电子和CK(Coster-Kronig)电子，围绕其衰变位点10埃(DNA链上10 bp以内)的范围内形成高度局限能量沉积(335 keV)引起DNA双链断裂，平均每次衰变可产生一个DSB，造成DNA难以修复的损伤。基于这种特有的效应，有人把125I比作“分子手术刀”[9]。根据基因治疗显像研究取得的成果，有人提出将基因治疗与放射性核素治疗相结合的基因靶向放射治疗(gene-targeted radiotherapy)新方法[10]。该方法是将HSV-tk(单纯疱疹病毒胸苷激酶)基因导入肿瘤细胞，继而使用治疗量的125I FIAU(或其他核苷酸类似物)。磷酸化后掺入DNA中的FAID，一方面也直接阻断DNA的合成，同时125I的“分子手术刀”样作用又可造成DNA损伤，使抗肿瘤效应得到加强。
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有关放射性核素肿瘤治疗的研究，在此不再做更多的介绍，只是想说明放射毒理学工作者在辐射生物效应、微剂量分布研究等方面有一定的优势，可开展一些基础研究，也可和核医学工作者合作研究，将有利于寻求肿瘤新的有效治疗方法。
第二方面，参与药代动力学的研究。放射性核素的生物动力学，是放射毒理学重要组成部分，它是以数学模式阐述核素在机体内吸收、分布和排除等生物运转过程中，数量、部位和时间三者间关系及量变动态的规律，为放射性核素剂量效应关系和时间响应关系提供科学的依据。它和药物代谢动力学有许多相似或共同之处。近年来以生物高科技生产的蛋白多肽类药物层出不穷。其中有细胞因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等，这些高科技药物开发生产，均需提供临床前和临床药物代谢动力学资料，社会需求较多。其研究方法，除生物检定法、免疫学方法外，放射性核素标记示踪法仍是常用的研究方法。放射毒理学工作完全有能力参与这项工作，提供血药浓度-时间曲线，数学表达式，并确定半排期〔T1/2(α)，T1/2(β)〕，生物利用度，AUC等。
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第一方面的工作，需要有一定数量的经费，在启动时不易获得经费的资助。第二方面的工作，因药业公司开发的需要，较易获得较多的经费，可用来支持第一方面的经费，弥补经费不足之困难，笔者提出上述看法不是要放射毒理学工作者转行，而是有利于放射医学、放射毒理学走出困境，找到新的生长点有利于发展放射毒理学。■
参考文献
[1]Robert WA,Arnold MF,John JH. An improved generator for the production of 212Pb and 212Bi from 224Ra. Appl Radiat Isot,1988,39:283-286.
[2]Michael RZ,Roger EM,Pradeep KG, et al. Radioimmunotherapy of neoplastic meningitis in rats using an α particle-emitting immunoconjugate. Cancer Res,1994,54:4719-4725.
, 百拇医药
[3]龚诒芬.α粒子照射体外细胞生物效应研究概况.氡水平、效应及危害评价专题讨论会论文汇编，1995.103-105.
[4]Kastan MB,Onyinye O,Sidransky D,et al. Participation of p53 protein is the cellular response to DNA damage. Cancer Res,1991,51:6304-6311.
[5]Ritke M,Rusnak JM,Williamp JL,et al. Induction of etoposide-mediate apoptosis in human leukemic HL-60 K562 cells. Mol Pharmacol,1994,46:605-611.
[6]Macklis RM,Lin JY,Actcher RW, et al. Cellular kinetics,dosimetry and radiobiology of α-particle radioimmunotherapy:induction of apoptosis. Radiat Res,1992,130:220-226.
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[7]Devey WC,Ling CC,Meyn RE,et al. Radiation-induced apoptosis:ralevance to radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,33:781-796.
[8]Wyllie AH. Gucocorticoid-induced thymocyte apoptosis endonuclease activation. Nature,1980,84:555-556.
[9]O'Donghue JA. Strategies for selective targeting of Auger electron emitters to tumor cells. J Nucl Med,1996,37(4):35.
[10]Larson SM,Tjvajev J,Biasberg R. Triumph over mischance: a role for nuclear medicine in gene therapy. J Nucl Med,1997,38:1230-1233.
收稿日期:1999-06-10, http://www.100md.com
单位：北京医科大学放射医学基础教研室 100083
关键词：
中华放射医学与防护杂志000106 放射毒理学，是随着天然放射性物质的发现和人工放射性核素生产和应用实践中逐渐发展的一门科学。经过几十年，依赖于其他学科的发展和放射毒理学工作者的努力，在放射性核素动力学、内照射监测和剂量的估算、内照射损伤的机理和特点、以及内污染的医学处理各个方面都取得了丰硕的研究成果，为内照射防护、放射卫生标准的制定、受内照射污染人员的治疗、临床核医学提供了科学的依据。
近年来国内一些研究单位用永生化细胞从分子水平研究α粒子的致癌机理取得可喜的成果，在氚、147Pm和氡及子体危害的研究方面亦取得新的成果。
然而在放射毒理学研究方面也碰到一些难题和困惑。一是经费不足，随着研究工作的深入，如从分子水平入手进行研究，所需经费较多，由于这些研究一时难获得成果，获得经费的机会也较少；二是随着大剂量的危害研究已经比较清楚而转向小剂量；从放射性核素的种类而言，从军事、工业、医学应用的核素，逐步转向生活、环境中的放射性核素，除此之外往往需要借助于流行病学方法的大群体调查，不仅需要经费而且需要人力，中青年人才的匮乏，也是困扰我们的难题之一；三是体制问题，我国核电的发展，理应为放射医学与辐射防护，其中包括放射毒理学的发展带来新的机遇，然而条块分割，使原有队伍派不上用场，新的单位重新组建队伍。
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上述3个方面的问题在高等院校尤为突出。市场经济的发展，为适应这一改变，事业单位面临改革。这是市场经济发展的过程中必须正确面对的现实。
笔者自1994年以来，抓住一些药业公司开发生产造血刺激因子的机遇。这些公司有资金但缺乏有关知识和技术，作者单位有一定的知识和技术而缺乏经费，造血刺激因子恰好是治疗骨髓型放射损伤的新途径，找到这个结合点，5年来和多个生物工程或药业公司协作，参与研究7个造血刺激因子，其中有几个已通过新药评审中心临床前药效实验。参与将生物工程的高科技产品转化为商品，促进了民族工业的发展，并且获得较多的经济回报，使实验设备做了部分更新，也在一定程度上稳定了队伍，提高了研究水平。由此而得到启发，放射毒理学今后的发展，除掉部分军事机构和国家级的研究机构进行理论或基础研究外，能否根据不同情况向实际应用靠拢，融入知识经济。
放射毒理学一般可分为4个范畴，即放射性核素代谢动力学及其相关的内剂量估算；放射性核素的辐射效应特别是致癌效应；内照射辐射流行病调查，将实验室的动物研究和对人类的危害进行验证；放射性核素的内污染医学处理，其中包括放射性核素吸收阻断剂和加速排除药物的研制。
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作为在高等医学院校从事放射毒理的研究可否在下述2个方面开展工作。
第一方面，开展放射性核素在医学上应用的基础研究。在放射性核素内照射的放射生物效应研究中早已发现α粒子作为高LET粒子，由于它的质量大于β粒子和γ射线，在物质中的射程短，电离密度大，多数α粒子的物理半衰期长而导致在体内滞留时间长，从而损伤效应严重，列为高毒性或极毒性的核素。在临床核医学中是禁忌的。然而，近年来一些学者利用α粒子的特性，探索利用发射α粒子的短半衰期放射性核素进行肿瘤治疗的实验研究。现报道可以应用的发射α粒子的核素有212Bi，α粒子的能量为8.142 MeV，T1/2为60.6 min，可以从228Th衰变系中淋洗分离产生[1]；211At，α粒子的能量为11.67 MeV，T1/2 为7 h，可以由医用回旋加速器生产和制备[2]。选用这样短半衰期核素目的是按所需吸收剂量计算注射放射性活度，当被治疗瘤体达到治疗剂量时，α辐射体在体内基本消失。这些适宜于肿瘤放射治疗的核素α粒子的射程仅40～80 μm，有效半径相当于5～7 个细胞的直径，LET在80～100 MeV/μm，细胞DNA损伤修复能力极低。当剂量在100～200 cGy范围时，α粒子的细胞毒性是γ射线和β粒子细胞毒性的5～100倍。在肿瘤放射治疗中由于肿瘤乏氧细胞存在影响治疗效果，α粒子杀伤细胞对氧的依赖性低，随着LET的增加，OER(氧增强比)逐渐下降，LET大于60 MeV/μm时下降迅速，接近200 MeV/μm时OER约为1。α粒子致体外培养细胞的存活曲线模式为单击单靶型，以存活曲线为终点指标，用X或γ射线参比，α粒子的RBE值为3～11，而且低剂量区RBE值高于高剂量区[3]，这些α粒子的基本生物特性，都值得探索α粒子对肿瘤治疗的效果。
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α粒子辐照离体正常细胞或肿瘤细胞株，证实可以引起细胞周期的改变，有的产生G1期阻滞[4]，有的可引起G2M期阻滞[5]，如果细胞同步化于G2期，对放射治疗将更敏感。细胞凋亡作为一个有丝分裂反向的调节动力学概念，在肿瘤治疗中具有重要意义。辐射杀伤肿瘤细胞包括凋亡和有丝分裂相关死亡。凋亡带来额外杀伤率可从无凋亡的杀伤率20%增加到存在凋亡时的杀伤率达50%～60%。已有报道[6]指出淋巴瘤和恶性肿瘤对放射治疗效果反应不一，可能是由于某些细胞可在低剂量持续治疗时诱导了凋亡信号。如果用α粒子核素在低剂量时就能够诱发肿瘤细胞凋亡，就可以抑制正常组织的凋亡，降低肿瘤治疗的合并症[7]。因此，对α粒子诱导凋亡的效应可以作进一步的探讨。
α粒子肿瘤治疗的整体研究，需要解决用某种生物组织将α粒子介导到肿瘤组织上，减少对放射敏感的正常组织的毒副作用。现有报道 ① 可以通过螯合剂，如DTPA与单克隆抗体连接形成免疫复合物(RIC)进行治疗。通过抗原抗体反应把发射α粒子的核素与肿瘤细胞结合，使α粒子产生杀伤肿瘤细胞的作用。Macklis等[6]用212Bi标记DTPA-Thy 1.2 mAb结合的RIC，5.55×106 Bq(150 μCi)注入腹腔内植入EL-4肿瘤细胞的小鼠，可使转移肿瘤小鼠得到治疗。② 可采用非抗体亲肿瘤携带物将放射性核素导向肿瘤进行治疗，如用磺胺嘧啶的磺酰氨基端引入分子量约2 000的聚二乙醇(PEG)为连接臂，不仅可保留磺胺亲肿瘤分布的特性，并能将放射性核素携带到肿瘤部位浓集[8]；还可以探讨其他结合方式的α粒子介导放射治疗的方法。这种治疗方法对一些特殊肿瘤，如胃肠道癌、卵巢癌手术后残留的或转移的小病灶；恶性腹水癌、蛛网膜转移瘤等腔内病灶；对放射线敏感性高的恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤等，在小动物整体实验已获得一定的疗效，特别是对一些放射敏感的肿瘤，α粒子介导放射治疗产生了意想不到的结果，其原因可能是α粒子增强了诱导凋亡和微剂量学效应。
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在放射毒理学中，通常认为放射性的核素的危害与射线的种类有关，在同一类型的辐射又与其射线或粒子的能量有关，一般认为能量愈大危害愈大，然而随着分子生物学和微剂量学的发展，人们的认识有所改变，对一些释放低能量β射线或以电子俘获(electron capture;EC)衰变类型的放射性核素，进入人体后如果沉积在细胞遗传物质上，就形成“高度局限能量沉积”(HILED)，属于这种类型的核素有氚、14C和125I。近年来125I俄歇电子(Auger electron)在医学上的应用特别引起重视。125I-IUDR掺入培养细胞DNA后，细胞存活曲线为无肩曲线，与高LET辐射相似，与59 keV X射线相比，相对生物效能系数(RBE)达7.3。若125I的衰变发生在胞浆，则产生低LET辐射细胞存活曲线。有人通过实验和理论估算后指出，125I掺入DNA后，由衰变产生的Auger电子和CK(Coster-Kronig)电子，围绕其衰变位点10埃(DNA链上10 bp以内)的范围内形成高度局限能量沉积(335 keV)引起DNA双链断裂，平均每次衰变可产生一个DSB，造成DNA难以修复的损伤。基于这种特有的效应，有人把125I比作“分子手术刀”[9]。根据基因治疗显像研究取得的成果，有人提出将基因治疗与放射性核素治疗相结合的基因靶向放射治疗(gene-targeted radiotherapy)新方法[10]。该方法是将HSV-tk(单纯疱疹病毒胸苷激酶)基因导入肿瘤细胞，继而使用治疗量的125I FIAU(或其他核苷酸类似物)。磷酸化后掺入DNA中的FAID，一方面也直接阻断DNA的合成，同时125I的“分子手术刀”样作用又可造成DNA损伤，使抗肿瘤效应得到加强。
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有关放射性核素肿瘤治疗的研究，在此不再做更多的介绍，只是想说明放射毒理学工作者在辐射生物效应、微剂量分布研究等方面有一定的优势，可开展一些基础研究，也可和核医学工作者合作研究，将有利于寻求肿瘤新的有效治疗方法。
第二方面，参与药代动力学的研究。放射性核素的生物动力学，是放射毒理学重要组成部分，它是以数学模式阐述核素在机体内吸收、分布和排除等生物运转过程中，数量、部位和时间三者间关系及量变动态的规律，为放射性核素剂量效应关系和时间响应关系提供科学的依据。它和药物代谢动力学有许多相似或共同之处。近年来以生物高科技生产的蛋白多肽类药物层出不穷。其中有细胞因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等，这些高科技药物开发生产，均需提供临床前和临床药物代谢动力学资料，社会需求较多。其研究方法，除生物检定法、免疫学方法外，放射性核素标记示踪法仍是常用的研究方法。放射毒理学工作完全有能力参与这项工作，提供血药浓度-时间曲线，数学表达式，并确定半排期〔T1/2(α)，T1/2(β)〕，生物利用度，AUC等。
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第一方面的工作，需要有一定数量的经费，在启动时不易获得经费的资助。第二方面的工作，因药业公司开发的需要，较易获得较多的经费，可用来支持第一方面的经费，弥补经费不足之困难，笔者提出上述看法不是要放射毒理学工作者转行，而是有利于放射医学、放射毒理学走出困境，找到新的生长点有利于发展放射毒理学。■
参考文献
[1]Robert WA,Arnold MF,John JH. An improved generator for the production of 212Pb and 212Bi from 224Ra. Appl Radiat Isot,1988,39:283-286.
[2]Michael RZ,Roger EM,Pradeep KG, et al. Radioimmunotherapy of neoplastic meningitis in rats using an α particle-emitting immunoconjugate. Cancer Res,1994,54:4719-4725.
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[3]龚诒芬.α粒子照射体外细胞生物效应研究概况.氡水平、效应及危害评价专题讨论会论文汇编，1995.103-105.
[4]Kastan MB,Onyinye O,Sidransky D,et al. Participation of p53 protein is the cellular response to DNA damage. Cancer Res,1991,51:6304-6311.
[5]Ritke M,Rusnak JM,Williamp JL,et al. Induction of etoposide-mediate apoptosis in human leukemic HL-60 K562 cells. Mol Pharmacol,1994,46:605-611.
[6]Macklis RM,Lin JY,Actcher RW, et al. Cellular kinetics,dosimetry and radiobiology of α-particle radioimmunotherapy:induction of apoptosis. Radiat Res,1992,130:220-226.
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[7]Devey WC,Ling CC,Meyn RE,et al. Radiation-induced apoptosis:ralevance to radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,33:781-796.
[8]Wyllie AH. Gucocorticoid-induced thymocyte apoptosis endonuclease activation. Nature,1980,84:555-556.
[9]O'Donghue JA. Strategies for selective targeting of Auger electron emitters to tumor cells. J Nucl Med,1996,37(4):35.
[10]Larson SM,Tjvajev J,Biasberg R. Triumph over mischance: a role for nuclear medicine in gene therapy. J Nucl Med,1997,38:1230-1233.
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