骨形成蛋白对造血的影响
作者：田琼 张绍章 张发科
单位：(710032 西安，第四军医大学)
关键词：
中华放射医学与防护杂志000240 骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)对造血损伤的治疗作用，是近年来放射损伤研究新的视点之一。本文仅就这一研究的动向及有关的问题作一阐述。
一、BMP的发现和应用
1965年由Urist首次报道：牛的脱钙骨基质植入肌肉，可诱导新的软骨和骨组织的形成。1967年他根据以往所做的研究提出了骨诱导物质的概念(bone induction principle,即BIP)[1]。经过多年的研究，这种基质被命名为骨形成蛋白BMP[2]。BMP是TGF-β家族的一员，是一种分化生长因子。它与其他细胞因子仅刺激相应的细胞增殖的特性不同，它具有诱导间质细胞分化为骨、软骨细胞和新生的造血灶。BMP自发现以来，一直着眼于骨和牙本质的外科修复[3]，80年代以来对BMP进行了广泛的研究，并于80年代末开始应用于临床骨缺损的研究。刘玮、胡蕴玉等在重组合异种骨的研究中发现脱蛋白牛骨松质结合牛骨形成蛋白组成重组合异种骨，这种复合型植骨不仅避免了异种骨移植强烈的免疫排斥反应，而且浓缩了植骨的成骨活性物质[4]。至今已获得人BMP-1-16的cDNA克隆，并在BMP的蛋白结构，生物学活性，作用机理和临床应用等研究领域中取得较大进展[5]。国内少数单位也开展了BMP免疫原性、BMP与生长因子复合应用等研究，但仅限于BMP对骨和牙本质的修复。
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Lind认为在骨细胞的分化中BMP-2具有一种重要的功能，在骨重建和骨愈合中，尤其对未分化的骨基质细胞可能扮演趋化性反射增进的角色[6]。
二、BMP对造血的诱导作用
BMP是一种转化生长因子，与动物胚胎期造血的发生关系密切，能诱导胚胎腹侧中胚层的发生，并诱导中胚层间质细胞分化形成含有血细胞的“间质球”，引起造血发生[6，7]。爪蟾胚胎发育过程中有生血转录因子TAGA-1和TAGA-2的表达。GATA-1的表达位于腹侧区，先于胚胎珠蛋白的出现；GAA-2则在腹侧区原肠形成后期出现，其后在血岛区和中央神经系统表达，GATA的出现与BMP的诱导有关，表明BMP在造血发生上的重要作用[8,9]。BMP植入成年动物的肌肉或皮下，在诱骨的同时又诱导骨髓的生成：软骨形成后，血管侵入软骨，小淋巴样细胞聚集，围绕血管出现大量造血干细胞，这些干细胞增殖分化就形成造血性骨髓[10，11]。 Jing以不完全肽I型胶原为载体，在大鼠肌袋中分别植入50 μg纯化BMP和rhBMP-2,3周后在局部诱骨的同时均诱生了骨髓[12]。
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作者的研究在国内外首次证实BMP对辐射所致的成年动物造血损伤具有修复治疗作用。我们建立的急性造血型放射病动物模型，用pbBMP进行局部植入治疗，在植入局部诱导间质细胞形成骨和新造血灶，并使动物骨髓细胞CFU-GM集落产率显著增高[13]。当用基因工程生产的骨形成蛋白-2成熟肽(rhBMP-2m)治疗小鼠受6.5～7.5 Gy γ射线全身照射引起的放射损伤时，治疗组动物的30天存活率，平均存活时间，CFU-GM集落形成数，骨髓细胞DNA含量，骨髓细胞有核细胞数，脾结节形成数，脾重/体重比及外周血白细胞均较照射对照组增加，差异有非常显著性(P<0.01)[14]。证明rhBMP-2m 对小鼠的放射损伤有治疗作用，其机理可能同诱导造血因子释放，改善造血微环境，促进造血功能恢复有关[15]。用hBMP-2转染NIH3T3细胞对6.5和7.0 Gy γ射线全身照射引起的放射损伤小鼠腹腔注射进行基因治疗，观察治疗组动物的30天存活率，平均存活时间，CFU-GM集落形成数，骨髓细胞DNA含量，骨髓有核细胞数，脾结节形成数，脾重/体重及外周血白细胞数，均较阴性对照组增加，差异有非常显著性(P<0.01)[16]。在同一照射剂量条件下对比rhBMP-2m和GM-CSF治疗作用，发现rhBMP-2m的作用优于GM-CSF(P<0.05)[17]。在rhBMP-2m和hBMP-2转染NIH3T3细胞基因治疗作用的对比中，也可以见到基因治疗的作用显著优于rhBMP-2m的作用(P<0.05)[18]。同时我们最近观察到在可溶性BMP注入部位未见形成新骨及骨髓组织，也未见到其他组织有骨化现象。总之，无论用纯化的牛BMP、rhBMP-2m和Pbk-hBMP-2/NIH3T3转基因细胞分别对动物急性造血型放射病进行治疗和基因治疗，均得到有效的结果。提示BMP对成年动物的造血损伤具有诱生新的造血灶和修复损伤的功能，且优于GM-CSF诱导造血的作用。
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三、与BMP诱导造血有关的因素
已得到确切的证实：在胚胎期造血调控过程中，BMP通过激活转录因子SCL(干细胞白血病基因)的高表达，引起造血发生这一过程[19]。SCL属于核蛋白家族的一员，位于1号染色体1p32上，16kb的DNA中分成8个外显子(Ia,Ib,IIa,IIb,III,IV,V和VI)。完整的cDNA为5.4 kb，OFR从第4个外显子起始，编码331个氨基酸，分子量为34 270[20]。SCL基因编码一个碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子，属bHLH家族，该家族成员有myc、myo D、tal 2、Ly11和bHLH-Ec2等。bHLH家族的成员对多种细胞系或组织的发生和发育有调控作用。SCL对造血细胞增殖和分化的调控有赖于细胞在分化途径所处的阶段。SCL基因产物是造血干细胞分化的一个关键调节蛋白，为所有造血细胞发育所必需[21]。
SCL由BMP-4诱导表达，并有显性的阴性BMP-4受体抑制其在胚胎腹侧区的表达。SCL的表达或在bFGF处理动物的极区，或在背侧边缘区导致球蛋白的表达。然而，SCL的过度表达并未改变胚胎的正常腹背型。在诱导型发生后，SCL作用于特定的中胚层决定造血的命运。Mead认为SCL对特定的造血中胚层是必要的和充分的[22]。SCL基因为造血干细胞分化的一个关键调节基因，为所有造血细胞系发育所必须。用基因敲除术去除SCL后，其结果是特有的，它完全取消了所有细胞系及其祖细胞的产生，干细胞不能分化为任何系的造血细胞[23]。
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造血是一多因素调控的复杂过程，骨髓中有造血干细胞(HSC)和骨髓间质干细胞(MSCs)。对HSC的研究较多，MSCs的研究则很少。HSC与MSCs的关系非常密切。HSC与造血微环境的结合大致通过以下两个步骤：①HSC与造血微环境基质细胞通过Lectin的特异作用，相互识别并结合；②HSC通过粘附分子进一步加强其与基质细胞和基质外物质的结合[24]。大鼠、小鼠、兔和人的MSCs在有地塞米松、1，25-(OH)2-VitD3或细胞因子如BMP-2的培养中，易分化为成骨细胞、软骨细胞或脂肪细胞。培养中的MSCs可以合成I型和IV型胶原、纤维粘联蛋白、层粘联蛋白及VIII因子相关抗原。细胞因子如IL-8、IL-11和干细胞因子等也是由这些细胞合成[25，26]。
造血细胞在胚胎发育过程中，基质细胞生成并分泌趋化因子SDF-1，吸引其他部位的造血祖细胞CD34+迁移至骨髓并形成集落[27，28]。实验证明：一些原癌基因与造血调控有关。C-N-ras基因主要参与早期造血祖细胞的调控，c-kit和c-myb基因共同调控较晚期的造血。目前对造血的基因调控还知之不多，尤其对辐射后造血的基因调控变化的研究几乎尚未开始[29]。
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四、BMP应用于临床的可能性
鉴于BMP的特点，无种属特异性，能刺激、诱导间质细胞分化形成为异位新造血灶；对已损伤的造血功能具有修复和治疗作用；其治疗造血损伤的作用较GM-CSF更显著，同时未见到其他组织有骨化倾向。我们认为它对临床血液病、肿瘤放疗、化疗和放射病的治疗具有极大的潜力，有广泛的应用前景，同时尚有许多的工作亟需去探索。总之，应用BMP的造血特点，避开临床造血移植中难以避免的GVHD，不能不说是一种新的治疗途径的尝试。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39970231)
参考文献
1，刘新平，张英起.人骨形成蛋白基因及蛋白质结构的研究.国外医学分子生物学分册，1992，14：133-135.
2，Urist MR,Leitze A,Mizutani H,et al.A bovine low molecular weight bone morphogenetic protein (BMP) fraction.Clin Orthop,1982,162:219-232.
, 百拇医药
3，金岩，杨连甲.BMP在颌骨骨折愈合中的作用.实用口腔医学杂志，1989，4：248-249.
4，刘玮，胡蕴玉，陆裕朴，等.重组合异种骨的研制及其生物活性分析.中华医学杂志，1991，71：378-380.
5，陈苏民.骨形成蛋白研究进展.第三届全国医学生物化学及分子生物学学术会议论文集，北京：1995.16-21.
6，Lind M,Eriksen EF,Bunger C,et al.Bone morphogenetic protein-2 but not bone morphogenetic protein-4 and -6 stimulates chemotactic migration of human osteoblasts,human marrow osteoblasts,and U2-OS cells.Bone,1996,18:53-57.
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7，Maeno M,Mead PE,Kelly C,et al.The role of BMP-4 and GATA-2 in the induction and differentiation of hematopoietic mesoderm in Xenopus laevis.Blood,1996,88:1965-1972.
8，Huber TL,Zon LI.Transcriptional regulation of blood formation during Xenopus development.Semin Immunol,1998,10:103-109.
9，Mizuno M,Kuboki Y.TGF-beta accelerated the osteogenic differentiation of bone marrow cells induced by collagen matrix.Biochem Biophys Res Commun,1995,211:1091-1098.
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10，Kawai M,Hattori H,Yasue K,et al.Development of hemopoietic bone marrow within the ectopic bone induced by bone morphogenetic protein.Blood Cells,1994,20:191-199.
11，Kusumoto K,Bessho K,Fujimura K,et al.Intramuscular osteoinduction and bone marrow formation by the implantation of rhBMP-2 with atelopeptide type 1 collagen.Br J Oral Maxillofac Surg,1997,35:433-437.
12，Jing An,Vicki,KR， Kain C,et al.Recombinant human bone morphogenetic protein-2 induces a hematopoietic microenvironment in the rat that supports the growth of stem cells.Exp Hematol,1996,24:768-775.
, http://www.100md.com
13，田琼，张绍章，任东青，等.牛骨形态发生蛋白对小鼠辐射损伤后粒-巨噬细胞集落形成影响.第四军医大学学报，1997，18(增刊)：60-63.
14，Tian Qiong,Zhang Shaozhang,Pu Qin,et al.Effect of recombinant human morphogenetic protein-2m on the acute hematopoietic radiation sickness in mice.J FMMU,1998,19:102-104.
15，田琼，张绍章，蒲勤，等.重组人骨形成蛋白-2成熟肽对小鼠辐射损伤的治疗作用及其机理的探讨.中华放射医学与防护杂志，1998，18：253-255.
16，田琼，张绍章，张发科.hBMP-2转染NIH3T3细胞对小鼠急性放射损伤的基因治疗作用与机理.第四军医大学学报，1998，19：452-454.
, 百拇医药
17，田琼，张绍章，张发科.rhBMP-2m和GM-CSF对小鼠放射损伤的治疗作用.第四军医大学学报，1999，20：596-599.
18，田琼，张绍章，张发科.rhBMP-2m和rhBMP-2 cDNA转染的NIH3T3细胞对小鼠急性放射损伤治疗的作用.第四军医大学学报，2000，21：57.
19，Green T.Hematopoiesis:master regulator unmasked.Nature,1996,383:575-577.
20，Aplan PD,Begley CG,Bertness V.SCL gene is formed from the transcriptionally complex locus.Mol Cell Biol,1990,10:6426-6435.
21，邹仲敏，孔佩艳，郭朝华，等.SCL原癌基因表达产物对造血调控作用的研究进展.中国实验血液学杂志，1998，6：6-9.
, http://www.100md.com
22，Mead PE,Kelley CM,Hahn PS,et al.SCL specifies hematopoietic mesoderm in Xenopus embryos.Development,1998,125:2611-2620.
23，Porcher C,Swat W,Rockwell K,et al.The T cell leukemia oncoprotein SCL/tal-1 is essential for development of all hematopoietic lineages.Cell,1996,86:47-57.
24，胡炯，仇倩瑶.造血干细胞出髓及回髓机制研究.国外医学输血及血液学分册，1997，20：362-365.
25，顾健.造血干细胞的发生、发育和分化调控.国外医学输血及血液学分册，1998，21：146-149.
, 百拇医药
26，郭秀英.骨髓间质干细胞.国外医学输血与血液学分册，1998，21：312-314.
27，Aiutia A,Webb IJ,Bleul CC,et al.The chemokine SDF-1 is a chemoattractant for human CD34+ hematopoietic progenitor cells and provides a new mechanism to explain the mobilization of CD34+ progenitors to peripheral blood.J Exp Med,1997,185:111-120.
28，Moretti P,Simmons P,Thomas P,et al.Identification of homeobox genes expressed in human haemopoietic progenitor cells.Gene,1994,144:213-219.
29，夏寿萱，陈家佩，金璀珍，等.放射生物学.北京：军事医学科学出版社，1998.431-435.
(收稿日期:1999-06-07), 百拇医药
单位：(710032 西安，第四军医大学)
关键词：
中华放射医学与防护杂志000240 骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)对造血损伤的治疗作用，是近年来放射损伤研究新的视点之一。本文仅就这一研究的动向及有关的问题作一阐述。
一、BMP的发现和应用
1965年由Urist首次报道：牛的脱钙骨基质植入肌肉，可诱导新的软骨和骨组织的形成。1967年他根据以往所做的研究提出了骨诱导物质的概念(bone induction principle,即BIP)[1]。经过多年的研究，这种基质被命名为骨形成蛋白BMP[2]。BMP是TGF-β家族的一员，是一种分化生长因子。它与其他细胞因子仅刺激相应的细胞增殖的特性不同，它具有诱导间质细胞分化为骨、软骨细胞和新生的造血灶。BMP自发现以来，一直着眼于骨和牙本质的外科修复[3]，80年代以来对BMP进行了广泛的研究，并于80年代末开始应用于临床骨缺损的研究。刘玮、胡蕴玉等在重组合异种骨的研究中发现脱蛋白牛骨松质结合牛骨形成蛋白组成重组合异种骨，这种复合型植骨不仅避免了异种骨移植强烈的免疫排斥反应，而且浓缩了植骨的成骨活性物质[4]。至今已获得人BMP-1-16的cDNA克隆，并在BMP的蛋白结构，生物学活性，作用机理和临床应用等研究领域中取得较大进展[5]。国内少数单位也开展了BMP免疫原性、BMP与生长因子复合应用等研究，但仅限于BMP对骨和牙本质的修复。
, 百拇医药
Lind认为在骨细胞的分化中BMP-2具有一种重要的功能，在骨重建和骨愈合中，尤其对未分化的骨基质细胞可能扮演趋化性反射增进的角色[6]。
二、BMP对造血的诱导作用
BMP是一种转化生长因子，与动物胚胎期造血的发生关系密切，能诱导胚胎腹侧中胚层的发生，并诱导中胚层间质细胞分化形成含有血细胞的“间质球”，引起造血发生[6，7]。爪蟾胚胎发育过程中有生血转录因子TAGA-1和TAGA-2的表达。GATA-1的表达位于腹侧区，先于胚胎珠蛋白的出现；GAA-2则在腹侧区原肠形成后期出现，其后在血岛区和中央神经系统表达，GATA的出现与BMP的诱导有关，表明BMP在造血发生上的重要作用[8,9]。BMP植入成年动物的肌肉或皮下，在诱骨的同时又诱导骨髓的生成：软骨形成后，血管侵入软骨，小淋巴样细胞聚集，围绕血管出现大量造血干细胞，这些干细胞增殖分化就形成造血性骨髓[10，11]。 Jing以不完全肽I型胶原为载体，在大鼠肌袋中分别植入50 μg纯化BMP和rhBMP-2,3周后在局部诱骨的同时均诱生了骨髓[12]。
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作者的研究在国内外首次证实BMP对辐射所致的成年动物造血损伤具有修复治疗作用。我们建立的急性造血型放射病动物模型，用pbBMP进行局部植入治疗，在植入局部诱导间质细胞形成骨和新造血灶，并使动物骨髓细胞CFU-GM集落产率显著增高[13]。当用基因工程生产的骨形成蛋白-2成熟肽(rhBMP-2m)治疗小鼠受6.5～7.5 Gy γ射线全身照射引起的放射损伤时，治疗组动物的30天存活率，平均存活时间，CFU-GM集落形成数，骨髓细胞DNA含量，骨髓细胞有核细胞数，脾结节形成数，脾重/体重比及外周血白细胞均较照射对照组增加，差异有非常显著性(P<0.01)[14]。证明rhBMP-2m 对小鼠的放射损伤有治疗作用，其机理可能同诱导造血因子释放，改善造血微环境，促进造血功能恢复有关[15]。用hBMP-2转染NIH3T3细胞对6.5和7.0 Gy γ射线全身照射引起的放射损伤小鼠腹腔注射进行基因治疗，观察治疗组动物的30天存活率，平均存活时间，CFU-GM集落形成数，骨髓细胞DNA含量，骨髓有核细胞数，脾结节形成数，脾重/体重及外周血白细胞数，均较阴性对照组增加，差异有非常显著性(P<0.01)[16]。在同一照射剂量条件下对比rhBMP-2m和GM-CSF治疗作用，发现rhBMP-2m的作用优于GM-CSF(P<0.05)[17]。在rhBMP-2m和hBMP-2转染NIH3T3细胞基因治疗作用的对比中，也可以见到基因治疗的作用显著优于rhBMP-2m的作用(P<0.05)[18]。同时我们最近观察到在可溶性BMP注入部位未见形成新骨及骨髓组织，也未见到其他组织有骨化现象。总之，无论用纯化的牛BMP、rhBMP-2m和Pbk-hBMP-2/NIH3T3转基因细胞分别对动物急性造血型放射病进行治疗和基因治疗，均得到有效的结果。提示BMP对成年动物的造血损伤具有诱生新的造血灶和修复损伤的功能，且优于GM-CSF诱导造血的作用。
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三、与BMP诱导造血有关的因素
已得到确切的证实：在胚胎期造血调控过程中，BMP通过激活转录因子SCL(干细胞白血病基因)的高表达，引起造血发生这一过程[19]。SCL属于核蛋白家族的一员，位于1号染色体1p32上，16kb的DNA中分成8个外显子(Ia,Ib,IIa,IIb,III,IV,V和VI)。完整的cDNA为5.4 kb，OFR从第4个外显子起始，编码331个氨基酸，分子量为34 270[20]。SCL基因编码一个碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子，属bHLH家族，该家族成员有myc、myo D、tal 2、Ly11和bHLH-Ec2等。bHLH家族的成员对多种细胞系或组织的发生和发育有调控作用。SCL对造血细胞增殖和分化的调控有赖于细胞在分化途径所处的阶段。SCL基因产物是造血干细胞分化的一个关键调节蛋白，为所有造血细胞发育所必需[21]。
SCL由BMP-4诱导表达，并有显性的阴性BMP-4受体抑制其在胚胎腹侧区的表达。SCL的表达或在bFGF处理动物的极区，或在背侧边缘区导致球蛋白的表达。然而，SCL的过度表达并未改变胚胎的正常腹背型。在诱导型发生后，SCL作用于特定的中胚层决定造血的命运。Mead认为SCL对特定的造血中胚层是必要的和充分的[22]。SCL基因为造血干细胞分化的一个关键调节基因，为所有造血细胞系发育所必须。用基因敲除术去除SCL后，其结果是特有的，它完全取消了所有细胞系及其祖细胞的产生，干细胞不能分化为任何系的造血细胞[23]。
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造血是一多因素调控的复杂过程，骨髓中有造血干细胞(HSC)和骨髓间质干细胞(MSCs)。对HSC的研究较多，MSCs的研究则很少。HSC与MSCs的关系非常密切。HSC与造血微环境的结合大致通过以下两个步骤：①HSC与造血微环境基质细胞通过Lectin的特异作用，相互识别并结合；②HSC通过粘附分子进一步加强其与基质细胞和基质外物质的结合[24]。大鼠、小鼠、兔和人的MSCs在有地塞米松、1，25-(OH)2-VitD3或细胞因子如BMP-2的培养中，易分化为成骨细胞、软骨细胞或脂肪细胞。培养中的MSCs可以合成I型和IV型胶原、纤维粘联蛋白、层粘联蛋白及VIII因子相关抗原。细胞因子如IL-8、IL-11和干细胞因子等也是由这些细胞合成[25，26]。
造血细胞在胚胎发育过程中，基质细胞生成并分泌趋化因子SDF-1，吸引其他部位的造血祖细胞CD34+迁移至骨髓并形成集落[27，28]。实验证明：一些原癌基因与造血调控有关。C-N-ras基因主要参与早期造血祖细胞的调控，c-kit和c-myb基因共同调控较晚期的造血。目前对造血的基因调控还知之不多，尤其对辐射后造血的基因调控变化的研究几乎尚未开始[29]。
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四、BMP应用于临床的可能性
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18，田琼，张绍章，张发科.rhBMP-2m和rhBMP-2 cDNA转染的NIH3T3细胞对小鼠急性放射损伤治疗的作用.第四军医大学学报，2000，21：57.
19，Green T.Hematopoiesis:master regulator unmasked.Nature,1996,383:575-577.
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23，Porcher C,Swat W,Rockwell K,et al.The T cell leukemia oncoprotein SCL/tal-1 is essential for development of all hematopoietic lineages.Cell,1996,86:47-57.
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25，顾健.造血干细胞的发生、发育和分化调控.国外医学输血及血液学分册，1998，21：146-149.
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(收稿日期:1999-06-07), 百拇医药