放射性骨损伤病理学改变的研究近况
作者：李建福 程天民
单位：(400038 重庆，第三军医大学全军复合伤研究所)
关键词：
中华放射医学与防护杂志000340 自1903年Perthes首先报道伦琴射线引起小鸡骨生长障碍以来 ，由电离辐射引起骨与软骨的损害作用已有不少报道。不少学者利用不同的方法对辐射引起 骨生长停滞，变性以及近期和远期效应作了临床和动物实验研究，并证实，骨组织在经过一 定剂量的照射之后，能引起组织形态学、生物力学及酶学的改变，同时也影响骨组织的再生 能力，但对引起放射性骨损伤的机理目前尚不清楚，国内外学者至今在许多方面仍未达成共 识。现仅将放射性骨损伤、骨的病理学改变进行综述。
一、放射性骨损伤一般情况
在平时，引起放射性骨损伤主要是在临床放疗后出现的并发症，或核事故的情况下(如核泄 露，放射源的丢失等)所造成，尤其是前者文献报道较多，主要表现为骨的不全骨折、多发 性骨折、再骨折、骨坏死等。Pierce等[1]，总结了1968～1985年间的1 620 例胸部早期肿瘤患者行放疗后，随访了79个月。肋骨骨折发生率的结果是：放射剂量在50 Gy以下为1.3%，而高于该剂量者为5.6%。Shimamurag等[2] 对118例乳癌术后正切放疗病人进行了5年以上随访，总结出肋骨骨折的发生率：放射总剂量 为32.5 Gy以下为5%，高于52.5 Gy 则为50%。Blomlin[3]等研究绝经期前后妇女盆腔放疗的病人 ，发现骨盆骨折(不全性)多出现在放疗后3～12个月，而多发骨折出现多在放疗后24个月， 该 骨折病人有21%在骨折后30个月方自然愈合。此外，放疗致肩胛骨、锁骨、骶骨等处骨折亦 有较多文献报道。Korovessis[4]报告一例58岁病人，因外伤致胫骨骨折，经治疗 愈合，但14年后因患侧小腿老疤痕处鳞癌，而行放疗，14个月后在原骨折处再骨折(自发性) 且并发骨折端坏死，感染，骨不愈合。Pernot等[5]报告1 134例口腔癌肿患 者行放疗，其总剂量大于80 Gy，剂量率为0.7 Gy/h，骨质并发症(骨折、坏死、 感染等)为20%。Bliss[6]等认为发生骨质并发症的多危因素为高龄、类固醇药物 使用及骨质疏松。骨受射线照射，还可造成人工关节置换后假体过早松动。Massin等[ 7]复习了1970～1982年盆腔肿瘤作放疗后行人工全髋关节置换的56例病人，术后69个月 ，发生人工关节松动者占52%，而未受照射之正常全髋置换的假体松动率及出现时间均较低 和时间长。国内吉林192Ir放射事故，前苏联核电站核泄露等均有患者骨质发生病变 的报道。
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二、放射性骨损伤因病理学近况
关于放射性骨损伤的病因病理学实质至今仍存在争议，传统上的理论包括有：受照射骨区域 内的小动脉发生病理性改变，从而导致局部骨组织的代谢障碍，活动降低或丧失，这种理论 的建立几乎均依赖于病理学观察。近年来，这一观点已被Marx提出的新概念，即射线导致低 氧、低细胞、低血管组织的形成致组织坏死所取代并已得到了广泛的承认[8，9] ，许多高压氧治疗放射性骨损伤、坏死的有效性临床报告也证实了这一学说的正确性[ 8-10]。
前苏联学者认为：局部照射后，骨组织的最初变化是发生在骨膜，骨膜血管扩张，胶原纤维 的 膨胀和断裂，骨膜变厚。姚小武等[11]经动物实验证明：直线加速器9 MeV照射 ， 总剂量为45 Gy，24 h后，其骨膜小血管明显扩张、充血、部分见血栓形成，血管周 围组织渗出、水肿，并可见组织内出血。电镜下：骨膜内的小血管管腔缩小，内皮细胞肿胀 ，结构模糊，细胞核有溶解现象，组织间结构松散，血管外可见红细胞。照射后2周，骨膜 内的小血管血栓形成，机化，骨膜呈纤维化，形成低氧、低血管、低细胞的所谓“三低”状 态，处于三低状态下的组织，已严重丧失或完全丧失新陈代谢过程中细胞死亡及胶原溶解的 补偿能力而导致组织崩溃，严重影响骨的修复逆转能力。孙勇刚等[12]以放射性 核素骨显像发现病变区域内多出现血运丰富、代谢旺盛的异常改变。经动物实验发现狗的颌 骨在放射性骨损伤过程中血管破坏多在骨质破坏之后，小动脉的破坏多在中动脉之后，而在 骨破坏过程中，反伴有小动脉的增生现象[13]。从组织病理学、放射性骨显像及 血管影像学3个方面提出：放射性骨损伤的基本病理改变不是放射线对小动脉的损害， 导 致血运和代谢障碍，而是放射线对骨组织的直接损害。与前述理论相反，孙氏的实验建立 在高剂量、低分割(1次/周)深部X射线照射造成的骨损伤动物模型上，其实验结果尚存在一 定的局限性，缺乏普遍的意义。
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1996年孙勇刚等以透射电镜观察了动物及人的下颌骨放射性损害的超微结构改变[14 ]：变性的骨细胞的胞质固缩，细胞器大部分消失，变性或坏死的骨细胞周围基质的改 变在陷窝内边缘较严重，细胞变性严重者基质破坏明显，而在骨髓腔表面多见成骨细胞，细 胞器丰富，在变性的骨基质和空虚的骨陷窝附近可见新骨生成，骨髓腔和佛氏管中的小血管 多无明显变化，管腔内可见红细胞。他认为：骨细胞的胞质较细胞核对放射线敏感，并从超 微病理方面证实了放射性骨损害是放射线直接杀伤骨细胞的结果。此外，有些学者认为 [15]，骨的放射性损伤是骨细胞直接受放射线损害和骨内血管的受损致骨组织的血运 障碍为前提，合并创伤和感染等诸多因素共同作用的结果。
金慰芳等[16]报道137Csγ射线照射体外培养的成骨细胞，发现放射线诱 导成骨细胞在功能及形态退行性变，光镜下见胞体肿大，呈匀质状；电镜下见胞质中较多的 髓样小体，自噬体，随照射的剂量增加而加重，为受照骨出现骨质疏松提供了参考资料。
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1994年Takahashi[17]以成年兔为实验对象，通过微血管造影，组织形态学分析 高剂量(25、50及100 Gy)X射线照射对股骨髁部负重区软骨下骨板影响的远期效果，结 果显示：照射后4周，骨内微血管扩张，第12周血管明显减少，至52周时仍无恢复。细胞数 目的减少包括内皮细胞，外膜细胞，血管周围的间充质细胞，成骨细胞，骨细胞及破骨细胞 ，照射剂量和时间决定了毛细血管密度(即每单位面积骨内毛细血管数量)和骨细胞的数目， 受照骨板的进行性损害在52周内未见恢复。他认为，放射性骨损伤的早期(4周)是射线对骨 细胞的直接杀伤，而后期则为微血管受损出现循环障碍所致。
三、放射性骨坏死(Osteoradionecrosis ORN)
照射后的骨细胞是否发生坏死与照射剂量有明显相关性。一般认为剂量大于30 Gy就可 发生ORN[18-20]，Thall的结果显示：当剂量低于48 Gy未见ORN出现；超 过48～52 Gy则发生率明显上升，但照射总剂量也并非决定ORN的唯一因素。Wong[ 9] 综合评判放射生物学效应的指标应该是由时间(T)、剂量(D)和分割(F)因素转化的TD F因子，并指出TDF>109时，易发生ORN，由辐射引起的ORN是一种晚期发展的进行性病变，临 床和动物实验均证实，发生ORN的时间为10个月至5年，照射后2年表现明显，照射后5年表现 非常显著[21]。Popowski认为放射性骨折为ORN的一种表现形式，发生率为骨的0 .3%，照射剂量阈值为30 Gy。
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创伤究竟是不是ORN的致病因素，在这个问题上依然存在着争论。多数学者均承认创伤使放 疗后难以维持自身代谢的局部组织对氧、能量和其他代谢物质的需求增加，从而发生进一步 的细胞死亡的胶原溶解而导致ORN[22]。Marx基于536例临床病例的观察分析，认 为存在着自发性(spontaneous osteoradionecrosis)和创伤诱发性(trauma induced osteor adionecrosis)两种骨放射性骨坏死，两者各自有其不同的发病时期，绝大多数自发ORN出现 于放疗后6～24个月内；而创伤诱发性ORN则有两型：I型发病高峰在放疗结束后3个月内，为 放 疗前3周内和放疗期间外科创伤所造成；II型发病始于放疗后2年，第5年时间达到高峰且延 续多年。
1983年，Marx将临床上颌骨放射性骨坏死病例切除的标本作细菌培养，(包括耐氧、有氧及 真菌培养)。结果发现并无致病微生物的存在，因此否定了ORN是原发于放疗骨感染性疾病 的观点。放射性骨坏死的典型病理改变为：骨边缘成骨细胞的缺乏，骨细胞破坏或消失，骨 髓腔或哈佛氏管中的小血管严重破坏，变性或栓塞，内皮细胞核消失，胞质内细胞器变性， 死骨区的骨陷窝数量减少或变小，大部分陷窝壁崩解，破坏的骨基质或散落于陷窝边缘，或 游离于陷窝内部。
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电离辐射能引起骨生长紊乱，处在发育中的组织，特别是骨骺区受到照射后，可引起骨生长 受阻，这是在学术界普遍承认的事实。生长骨对放射线损伤的组织学材料来自动物实验，而 放射线对人和动物的生物学效应无明显不同[23]。电离辐射引起骨生长障碍的病 理学基础主要是对骨骺增殖软骨细胞的损伤[18，19，23]。早期改变随剂量 的不同而有差别，一般于1周内出现，在增殖区最明显，有丝分裂活动减少，在照射后几 h可完全停止，但在5～7 h后开始恢复；成软骨细胞可变性，甚至坏死，大小不一，数 量减少，有时可呈片状坏死，软骨细胞柱间基质增多，细胞柱变形，排列紊乱，并开始出现 过多的类骨质积聚，代替了原始软骨性骨小梁，使骨生长推迟。成骨及破骨活动也受到影响 。孟俊非等[18]用幼兔为实验对象，以X射线1 500R(38.7×10-2 C.kg -1)一次性照射(相当于总剂量40 Gy的生物学效应)观察到：骺板的增生层，肥大细 胞层于照射后3天即改变正常规则的柱状排列，细胞大小不一，碎裂或崩解，陷窝扩大，受 照后1～2周，较多的软骨细胞异常增大，于4周细胞变性更严重，8周后受照骨骺即出现很多 片状无菌坏死区，12周后，坏死软骨已被大部分新生血管及结缔组织吸收机化。照射后的3 天至12周内所有的受照骺板软骨细胞均未见正常增殖，绝大部分细胞处于大小不一或呈巨大 软骨细胞退变坏死状态。而Takahashi等以成年兔为实验对象，观察内照射对关节软骨的 影 响时发现50 Gy一次性照射兔后肢关节，15个月后，关节软骨无明显变化，仅在3～9个 月期间出现了了关节软骨下骨的坏死。Carvenagh在研究儿童椎体造血功能受射线照后的改 变 时，发现给予照射剂量24～40 Gy，骨髓造血功能受抑，但可在受照后11～30个月自然 恢复。干骺端成骨障碍，照射后3天，骺板下先期钙化带即表现参差不齐，干骺端骨小梁成 骨细胞数量减少，萎缩或消失，残留的成骨细胞扁平，体积甚小，但却有较多的破骨细胞附 着于骨小梁的一端。照射后1～2周，原有的纵形骨小梁非常密集、细长，粗细一致，不能改 建塑形，呈“梳齿状”骨小梁。照射后4周，骺板下均见有骨板封闭，原“梳齿状”骨小梁 已被吸收。8～12周，残留的骺板软骨虽然出现成骨活动，但骨小梁仍然很少，粗疏紊乱。 电镜下观察发现，照射后3天，骺端软骨细胞核固缩，均质化，粗面内质网及高尔基氏复合 体呈囊泡 状扩张，甚至胞膜破裂崩解。4周后残存的细胞形态怪异，体积增大，基质中胶原原纤维崩 解区呈灶性分布。而50 R(129×10-4 C.kg-1)一次性照射后3天至1周，骺板 软 骨细胞核染色质有部分边集，严重者凝聚集，胞膜破裂。但由于骺板生发细胞具有较强的分 裂增殖能力，坏死软骨细胞被吸收，未造成骨发育障碍；而大剂量照射，则使得骺板软骨细 胞推迟分裂增殖能力，几乎全部细胞发生变性坏死，影响骨的生长。孟氏认为放射线对软骨 细胞的损伤机理不是细胞的死亡，而是细胞内的物质形成、运转及分泌发生障碍失去分裂增 殖能力。
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在照射后骨内神经组织也相继发生改变，如嗜银性增强，神经纤维发生静脉曲张样肿胀。特 别在放射病极期变化更重，从而导致骨组织神经营养障碍[17]，神经髓鞘变性， 横断面扭曲变形，多处内陷，主致密线和内周期线部分模糊，内周期线突然减少，轴突中微 丝微管丰富。雪旺氏细胞核呈卵圆形，核周围间隙清晰可见，常染色质分布均匀，细胞质内 线粒体变性扩张。但无髓鞘神经纤维变化不明显[14]。
四、辐射性骨损伤修复概况
一般认为，骨组织在接受即使是治疗剂量下的照射后其再生愈合机能也受到损害。这种再生 愈合能力的下降在临床常导致骨折、延迟愈合或不愈合；骨移植后，宿主骨与移植骨不能接 合或易分离，大量的文献仅仅从现象观察上报告了这一结果，但对引起骨的这种再生修复能 力下降的原因目前尚不清楚。
多年以来，成骨细胞在骨折愈合过程中起着决定性作用的概念一直未变，而现在的观点是除 了成骨细胞外，还需要更多的物质的参与，其中包括局部特殊细胞的产生和传递的特异性生 理和生物力学信号，以及多种细胞介质。骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)有 诱导成骨的生物学效应已被国内外众多学者的证实，但它不能单独来完成整个骨损伤修复过 程，需要有其他因子的参与，协同BMP来完成。这些因子主要有TGF-β1～TGF-β5， 而TGF-β1目前研究较多并肯定它对BMP的协同作用及其本身在早期亦能起到BMP的作用。 由此，加速骨折愈合的手段随之广泛开展，针对辐射骨损伤的病因病理学基础，估计辐射使 骨之愈合能力下降的原因可能为直接杀伤骨祖细胞，影响细胞复制，或损伤BMP及调节因子 等。这需要实验来进一步证实。
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基于高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)能促使成纤维细胞的增生、纤维蛋白的合成及毛细血 管的生成理论，90年代后，高压氧已作为预防或治疗放射性骨损伤的一种重要手段，广泛用 于临床，并收到了良好的效果，这已有较多的文献报道[8-10]。但高压氧亦有它 的局限性，如对于严重的ORN并死骨形成者，就必需借助于外科干预来取出死骨，另在因肿 瘤作放疗而出现骨的并发症使用高压氧时，它有加速肿瘤细胞生长，从而也存在肿瘤复发的 危险。
此外Harris用超声疗法(ultrasound therapy)预防或治疗颌骨放射性骨坏死，有效率为40% [24]。
Barak[25]报道以电磁刺激治疗下颌骨因鳞癌作放疗而出现骨坏死(伴病理性骨折 及放射性骨髓炎)获得成功，9月后痊愈。
总之，辐射性骨损伤对骨的细胞成分，血管及代谢功能的影响，引起骨再生机能和骨的重建 率明显下降。虽然临床上对放射性骨坏死感染等的某些治疗手段解决了部分问题，但这仅仅 是从细胞水平对其现象的观察，尚缺乏更深入的认识，尤其是受照骨之修复机理的认识，目 前文献尚鲜有报道，在今后的研究中期望从分子水平甚至是基因水平寻找其病因病理学实质 ，解决受照骨伴骨折的这种复合型骨损伤促愈方式，这将有助于临床上正确处理和保护病人 ，减少并发症，具有一定的现实意义。
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参考文献
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24 Harris M.The conservative management of osteoradionecrosis of the mandible w ith ultrasound theraphy.Br J Oral Maxillofac Surg,1992,30:313-318.=25 Barak S,Rosenblum I,Czemiak P,et al.Treatment of osteoradionecrosis combi ned with pathologic fracture and osteomyelitis of the mandible with electromagne tic stimulation.Int J Oral Maxillofac Surg,1988,17:253-256.=
(收稿日期:1999-01-08), 百拇医药
单位：(400038 重庆，第三军医大学全军复合伤研究所)
关键词：
中华放射医学与防护杂志000340 自1903年Perthes首先报道伦琴射线引起小鸡骨生长障碍以来 ，由电离辐射引起骨与软骨的损害作用已有不少报道。不少学者利用不同的方法对辐射引起 骨生长停滞，变性以及近期和远期效应作了临床和动物实验研究，并证实，骨组织在经过一 定剂量的照射之后，能引起组织形态学、生物力学及酶学的改变，同时也影响骨组织的再生 能力，但对引起放射性骨损伤的机理目前尚不清楚，国内外学者至今在许多方面仍未达成共 识。现仅将放射性骨损伤、骨的病理学改变进行综述。
一、放射性骨损伤一般情况
在平时，引起放射性骨损伤主要是在临床放疗后出现的并发症，或核事故的情况下(如核泄 露，放射源的丢失等)所造成，尤其是前者文献报道较多，主要表现为骨的不全骨折、多发 性骨折、再骨折、骨坏死等。Pierce等[1]，总结了1968～1985年间的1 620 例胸部早期肿瘤患者行放疗后，随访了79个月。肋骨骨折发生率的结果是：放射剂量在50 Gy以下为1.3%，而高于该剂量者为5.6%。Shimamurag等[2] 对118例乳癌术后正切放疗病人进行了5年以上随访，总结出肋骨骨折的发生率：放射总剂量 为32.5 Gy以下为5%，高于52.5 Gy 则为50%。Blomlin[3]等研究绝经期前后妇女盆腔放疗的病人 ，发现骨盆骨折(不全性)多出现在放疗后3～12个月，而多发骨折出现多在放疗后24个月， 该 骨折病人有21%在骨折后30个月方自然愈合。此外，放疗致肩胛骨、锁骨、骶骨等处骨折亦 有较多文献报道。Korovessis[4]报告一例58岁病人，因外伤致胫骨骨折，经治疗 愈合，但14年后因患侧小腿老疤痕处鳞癌，而行放疗，14个月后在原骨折处再骨折(自发性) 且并发骨折端坏死，感染，骨不愈合。Pernot等[5]报告1 134例口腔癌肿患 者行放疗，其总剂量大于80 Gy，剂量率为0.7 Gy/h，骨质并发症(骨折、坏死、 感染等)为20%。Bliss[6]等认为发生骨质并发症的多危因素为高龄、类固醇药物 使用及骨质疏松。骨受射线照射，还可造成人工关节置换后假体过早松动。Massin等[ 7]复习了1970～1982年盆腔肿瘤作放疗后行人工全髋关节置换的56例病人，术后69个月 ，发生人工关节松动者占52%，而未受照射之正常全髋置换的假体松动率及出现时间均较低 和时间长。国内吉林192Ir放射事故，前苏联核电站核泄露等均有患者骨质发生病变 的报道。
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二、放射性骨损伤因病理学近况
关于放射性骨损伤的病因病理学实质至今仍存在争议，传统上的理论包括有：受照射骨区域 内的小动脉发生病理性改变，从而导致局部骨组织的代谢障碍，活动降低或丧失，这种理论 的建立几乎均依赖于病理学观察。近年来，这一观点已被Marx提出的新概念，即射线导致低 氧、低细胞、低血管组织的形成致组织坏死所取代并已得到了广泛的承认[8，9] ，许多高压氧治疗放射性骨损伤、坏死的有效性临床报告也证实了这一学说的正确性[ 8-10]。
前苏联学者认为：局部照射后，骨组织的最初变化是发生在骨膜，骨膜血管扩张，胶原纤维 的 膨胀和断裂，骨膜变厚。姚小武等[11]经动物实验证明：直线加速器9 MeV照射 ， 总剂量为45 Gy，24 h后，其骨膜小血管明显扩张、充血、部分见血栓形成，血管周 围组织渗出、水肿，并可见组织内出血。电镜下：骨膜内的小血管管腔缩小，内皮细胞肿胀 ，结构模糊，细胞核有溶解现象，组织间结构松散，血管外可见红细胞。照射后2周，骨膜 内的小血管血栓形成，机化，骨膜呈纤维化，形成低氧、低血管、低细胞的所谓“三低”状 态，处于三低状态下的组织，已严重丧失或完全丧失新陈代谢过程中细胞死亡及胶原溶解的 补偿能力而导致组织崩溃，严重影响骨的修复逆转能力。孙勇刚等[12]以放射性 核素骨显像发现病变区域内多出现血运丰富、代谢旺盛的异常改变。经动物实验发现狗的颌 骨在放射性骨损伤过程中血管破坏多在骨质破坏之后，小动脉的破坏多在中动脉之后，而在 骨破坏过程中，反伴有小动脉的增生现象[13]。从组织病理学、放射性骨显像及 血管影像学3个方面提出：放射性骨损伤的基本病理改变不是放射线对小动脉的损害， 导 致血运和代谢障碍，而是放射线对骨组织的直接损害。与前述理论相反，孙氏的实验建立 在高剂量、低分割(1次/周)深部X射线照射造成的骨损伤动物模型上，其实验结果尚存在一 定的局限性，缺乏普遍的意义。
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1996年孙勇刚等以透射电镜观察了动物及人的下颌骨放射性损害的超微结构改变[14 ]：变性的骨细胞的胞质固缩，细胞器大部分消失，变性或坏死的骨细胞周围基质的改 变在陷窝内边缘较严重，细胞变性严重者基质破坏明显，而在骨髓腔表面多见成骨细胞，细 胞器丰富，在变性的骨基质和空虚的骨陷窝附近可见新骨生成，骨髓腔和佛氏管中的小血管 多无明显变化，管腔内可见红细胞。他认为：骨细胞的胞质较细胞核对放射线敏感，并从超 微病理方面证实了放射性骨损害是放射线直接杀伤骨细胞的结果。此外，有些学者认为 [15]，骨的放射性损伤是骨细胞直接受放射线损害和骨内血管的受损致骨组织的血运 障碍为前提，合并创伤和感染等诸多因素共同作用的结果。
金慰芳等[16]报道137Csγ射线照射体外培养的成骨细胞，发现放射线诱 导成骨细胞在功能及形态退行性变，光镜下见胞体肿大，呈匀质状；电镜下见胞质中较多的 髓样小体，自噬体，随照射的剂量增加而加重，为受照骨出现骨质疏松提供了参考资料。
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1994年Takahashi[17]以成年兔为实验对象，通过微血管造影，组织形态学分析 高剂量(25、50及100 Gy)X射线照射对股骨髁部负重区软骨下骨板影响的远期效果，结 果显示：照射后4周，骨内微血管扩张，第12周血管明显减少，至52周时仍无恢复。细胞数 目的减少包括内皮细胞，外膜细胞，血管周围的间充质细胞，成骨细胞，骨细胞及破骨细胞 ，照射剂量和时间决定了毛细血管密度(即每单位面积骨内毛细血管数量)和骨细胞的数目， 受照骨板的进行性损害在52周内未见恢复。他认为，放射性骨损伤的早期(4周)是射线对骨 细胞的直接杀伤，而后期则为微血管受损出现循环障碍所致。
三、放射性骨坏死(Osteoradionecrosis ORN)
照射后的骨细胞是否发生坏死与照射剂量有明显相关性。一般认为剂量大于30 Gy就可 发生ORN[18-20]，Thall的结果显示：当剂量低于48 Gy未见ORN出现；超 过48～52 Gy则发生率明显上升，但照射总剂量也并非决定ORN的唯一因素。Wong[ 9] 综合评判放射生物学效应的指标应该是由时间(T)、剂量(D)和分割(F)因素转化的TD F因子，并指出TDF>109时，易发生ORN，由辐射引起的ORN是一种晚期发展的进行性病变，临 床和动物实验均证实，发生ORN的时间为10个月至5年，照射后2年表现明显，照射后5年表现 非常显著[21]。Popowski认为放射性骨折为ORN的一种表现形式，发生率为骨的0 .3%，照射剂量阈值为30 Gy。
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创伤究竟是不是ORN的致病因素，在这个问题上依然存在着争论。多数学者均承认创伤使放 疗后难以维持自身代谢的局部组织对氧、能量和其他代谢物质的需求增加，从而发生进一步 的细胞死亡的胶原溶解而导致ORN[22]。Marx基于536例临床病例的观察分析，认 为存在着自发性(spontaneous osteoradionecrosis)和创伤诱发性(trauma induced osteor adionecrosis)两种骨放射性骨坏死，两者各自有其不同的发病时期，绝大多数自发ORN出现 于放疗后6～24个月内；而创伤诱发性ORN则有两型：I型发病高峰在放疗结束后3个月内，为 放 疗前3周内和放疗期间外科创伤所造成；II型发病始于放疗后2年，第5年时间达到高峰且延 续多年。
1983年，Marx将临床上颌骨放射性骨坏死病例切除的标本作细菌培养，(包括耐氧、有氧及 真菌培养)。结果发现并无致病微生物的存在，因此否定了ORN是原发于放疗骨感染性疾病 的观点。放射性骨坏死的典型病理改变为：骨边缘成骨细胞的缺乏，骨细胞破坏或消失，骨 髓腔或哈佛氏管中的小血管严重破坏，变性或栓塞，内皮细胞核消失，胞质内细胞器变性， 死骨区的骨陷窝数量减少或变小，大部分陷窝壁崩解，破坏的骨基质或散落于陷窝边缘，或 游离于陷窝内部。
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电离辐射能引起骨生长紊乱，处在发育中的组织，特别是骨骺区受到照射后，可引起骨生长 受阻，这是在学术界普遍承认的事实。生长骨对放射线损伤的组织学材料来自动物实验，而 放射线对人和动物的生物学效应无明显不同[23]。电离辐射引起骨生长障碍的病 理学基础主要是对骨骺增殖软骨细胞的损伤[18，19，23]。早期改变随剂量 的不同而有差别，一般于1周内出现，在增殖区最明显，有丝分裂活动减少，在照射后几 h可完全停止，但在5～7 h后开始恢复；成软骨细胞可变性，甚至坏死，大小不一，数 量减少，有时可呈片状坏死，软骨细胞柱间基质增多，细胞柱变形，排列紊乱，并开始出现 过多的类骨质积聚，代替了原始软骨性骨小梁，使骨生长推迟。成骨及破骨活动也受到影响 。孟俊非等[18]用幼兔为实验对象，以X射线1 500R(38.7×10-2 C.kg -1)一次性照射(相当于总剂量40 Gy的生物学效应)观察到：骺板的增生层，肥大细 胞层于照射后3天即改变正常规则的柱状排列，细胞大小不一，碎裂或崩解，陷窝扩大，受 照后1～2周，较多的软骨细胞异常增大，于4周细胞变性更严重，8周后受照骨骺即出现很多 片状无菌坏死区，12周后，坏死软骨已被大部分新生血管及结缔组织吸收机化。照射后的3 天至12周内所有的受照骺板软骨细胞均未见正常增殖，绝大部分细胞处于大小不一或呈巨大 软骨细胞退变坏死状态。而Takahashi等以成年兔为实验对象，观察内照射对关节软骨的 影 响时发现50 Gy一次性照射兔后肢关节，15个月后，关节软骨无明显变化，仅在3～9个 月期间出现了了关节软骨下骨的坏死。Carvenagh在研究儿童椎体造血功能受射线照后的改 变 时，发现给予照射剂量24～40 Gy，骨髓造血功能受抑，但可在受照后11～30个月自然 恢复。干骺端成骨障碍，照射后3天，骺板下先期钙化带即表现参差不齐，干骺端骨小梁成 骨细胞数量减少，萎缩或消失，残留的成骨细胞扁平，体积甚小，但却有较多的破骨细胞附 着于骨小梁的一端。照射后1～2周，原有的纵形骨小梁非常密集、细长，粗细一致，不能改 建塑形，呈“梳齿状”骨小梁。照射后4周，骺板下均见有骨板封闭，原“梳齿状”骨小梁 已被吸收。8～12周，残留的骺板软骨虽然出现成骨活动，但骨小梁仍然很少，粗疏紊乱。 电镜下观察发现，照射后3天，骺端软骨细胞核固缩，均质化，粗面内质网及高尔基氏复合 体呈囊泡 状扩张，甚至胞膜破裂崩解。4周后残存的细胞形态怪异，体积增大，基质中胶原原纤维崩 解区呈灶性分布。而50 R(129×10-4 C.kg-1)一次性照射后3天至1周，骺板 软 骨细胞核染色质有部分边集，严重者凝聚集，胞膜破裂。但由于骺板生发细胞具有较强的分 裂增殖能力，坏死软骨细胞被吸收，未造成骨发育障碍；而大剂量照射，则使得骺板软骨细 胞推迟分裂增殖能力，几乎全部细胞发生变性坏死，影响骨的生长。孟氏认为放射线对软骨 细胞的损伤机理不是细胞的死亡，而是细胞内的物质形成、运转及分泌发生障碍失去分裂增 殖能力。
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在照射后骨内神经组织也相继发生改变，如嗜银性增强，神经纤维发生静脉曲张样肿胀。特 别在放射病极期变化更重，从而导致骨组织神经营养障碍[17]，神经髓鞘变性， 横断面扭曲变形，多处内陷，主致密线和内周期线部分模糊，内周期线突然减少，轴突中微 丝微管丰富。雪旺氏细胞核呈卵圆形，核周围间隙清晰可见，常染色质分布均匀，细胞质内 线粒体变性扩张。但无髓鞘神经纤维变化不明显[14]。
四、辐射性骨损伤修复概况
一般认为，骨组织在接受即使是治疗剂量下的照射后其再生愈合机能也受到损害。这种再生 愈合能力的下降在临床常导致骨折、延迟愈合或不愈合；骨移植后，宿主骨与移植骨不能接 合或易分离，大量的文献仅仅从现象观察上报告了这一结果，但对引起骨的这种再生修复能 力下降的原因目前尚不清楚。
多年以来，成骨细胞在骨折愈合过程中起着决定性作用的概念一直未变，而现在的观点是除 了成骨细胞外，还需要更多的物质的参与，其中包括局部特殊细胞的产生和传递的特异性生 理和生物力学信号，以及多种细胞介质。骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)有 诱导成骨的生物学效应已被国内外众多学者的证实，但它不能单独来完成整个骨损伤修复过 程，需要有其他因子的参与，协同BMP来完成。这些因子主要有TGF-β1～TGF-β5， 而TGF-β1目前研究较多并肯定它对BMP的协同作用及其本身在早期亦能起到BMP的作用。 由此，加速骨折愈合的手段随之广泛开展，针对辐射骨损伤的病因病理学基础，估计辐射使 骨之愈合能力下降的原因可能为直接杀伤骨祖细胞，影响细胞复制，或损伤BMP及调节因子 等。这需要实验来进一步证实。
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基于高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)能促使成纤维细胞的增生、纤维蛋白的合成及毛细血 管的生成理论，90年代后，高压氧已作为预防或治疗放射性骨损伤的一种重要手段，广泛用 于临床，并收到了良好的效果，这已有较多的文献报道[8-10]。但高压氧亦有它 的局限性，如对于严重的ORN并死骨形成者，就必需借助于外科干预来取出死骨，另在因肿 瘤作放疗而出现骨的并发症使用高压氧时，它有加速肿瘤细胞生长，从而也存在肿瘤复发的 危险。
此外Harris用超声疗法(ultrasound therapy)预防或治疗颌骨放射性骨坏死，有效率为40% [24]。
Barak[25]报道以电磁刺激治疗下颌骨因鳞癌作放疗而出现骨坏死(伴病理性骨折 及放射性骨髓炎)获得成功，9月后痊愈。
总之，辐射性骨损伤对骨的细胞成分，血管及代谢功能的影响，引起骨再生机能和骨的重建 率明显下降。虽然临床上对放射性骨坏死感染等的某些治疗手段解决了部分问题，但这仅仅 是从细胞水平对其现象的观察，尚缺乏更深入的认识，尤其是受照骨之修复机理的认识，目 前文献尚鲜有报道，在今后的研究中期望从分子水平甚至是基因水平寻找其病因病理学实质 ，解决受照骨伴骨折的这种复合型骨损伤促愈方式，这将有助于临床上正确处理和保护病人 ，减少并发症，具有一定的现实意义。
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(收稿日期:1999-01-08), 百拇医药