GM-CSF与其受体介导的信号转导及其机制
作者：郭德煌 张浩 毛秉智
单位：(100850 北京放射医学研究所)
关键词：
中华放射医学与防护杂志000339 细胞因子有各种不同的生物学功能，包括促进增殖、分化和调节生长发育的 作用。在其靶细胞上有相应的受体表达，大多数细胞因子受体可与多条信号转导途径相关联 ，某一具体细胞因子的功能特异性，由所激活的多条信号转导途径的综合效应所决定[ 1 ]。粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种酸性糖蛋白类的细胞因子，在体内可由 巨 噬细胞、T细胞、内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞等产生。GM-CSF是一个多效的细胞因子 ，它刺激髓性祖细胞的增殖和成熟并维持髓性细胞的功能特性，促进巨噬细胞的增殖和分化 ，在半固体琼脂培养中还促进粒细胞和粒细胞-巨噬细胞混合集落的形成。它在调节粒细胞 和单核祖细胞生长和分化中亦起着关键作用，能增强成熟的中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性 粒细胞的多种功能[2，3]，如在中性粒细胞中GM-CSF的直接作用包括诱导白介素( I L)-1和其受体(IL-1R)的合成，促进细胞表面表达β2整合素家族的粘附分子，增加细胞浆 碱化，激活磷脂酰肌醇3-激酶，增加许多蛋白包括酪氨酸激酶的磷酸化水平[4]。 GM- CSF与其相应的受体(GMR)结合后，触发了一系列信号蛋白和转录因子的酪氨酸磷酸化[ 5]，并通过细胞表面的受体网络、细胞内的信号分子和转录因子而发挥其多种生物学功 能。
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一、GM-CSF及GMR的特性
在研究GM-CSF功能时常用鼠和人的样本。鼠类的GM-CSF的相对分子质量为23×103，有2 个糖 基化位点，由于糖基化的方式不同而产生异质性的成熟GM-CSF。人类的GM-CSF亦有2个糖 基 化位点，相对分子质量为(18～22)×103。人类的GM-CSF和IL-3的基因都定位于5号染色 体 ，该处是众多生长因子及其受体基因的集中处。这两种造血生长因子都广泛存在于各种造血 细胞，但GM-CSF与IL-3在造血细胞的增殖、分化的不同阶段的作用强度有所不同：GM-CS F作 用迅速，但持续时间短；IL-3作用缓慢，但持续时间长。人类造血系统有更为独特的GM-C S F和IL-3的共表达现象，即出现了GMR/IL-3R复合受体。不仅在正常单、粒系细胞，而且在 大 多数白血病细胞系和GM-CSF依赖系都存在复合受体。GM-CSF有种属的特异性可能与其受体 有 关：小鼠的粒、单细胞上有高亲和力和低亲和力二类受体，而人类细胞的GMR则只有高亲和 力的一类受体。以具有高亲和力的人类GMR为例，它是由一个细胞因子特异性的α亚单位(GM Rα)和一个共同的β亚单位(βc)组成。βc亦是IL-3和L-5受体结构中所共有的亚单位。G M Rα和βc亚单位皆属于细胞因子受体大家族中的第一类成员，即红细胞生成素家族成员。 它们有3个共同的特点：第一是不具有内源性的酪氨酸激酶激活性；第二是包含着许多保守 序列，包括2个三型纤维结合素区，4个空间构象保守的半胱氨酸残基和一个胞外区近膜侧的 WSXWS序列。第三个特征是这一类受体都有一个跨膜区和一个长度不等的胞内区。第一类细 胞因子受体家族中某些成员如βc，还具有保守的box1和box2区域，这些区域在受体介导的 增殖应答中起着关键的作用，如box1和box2区是JAK2的作用部位[6]。这一类受体 的另一些成员包括GMRα在胞内区还有一个富含脯氨酸的区域。
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二、GMR与信号转导
1.概述：GM-CSF通过它的受体GMR来完成它的诸多功能。GMRα以两种方式与GM-CSF结合 ， 一种是以低亲和力的GMRα单体方式和GM-CSF结合，另一种是以高亲和力的GMRα和βc联结 后的方式与GM-CSF结合。人类的βc亚单位不能直接与GM-CSF结合，但它却是形成高亲合 力 的GMRα复合体时所必需的，在介导GM-CSF的信号转导中βc发挥着重要作用[7]。 α亚单位是对GM-CSF特导性的受体部位，主要起着GM-CSF结合位点的作用。由于它的胞内 段 较短，在信号转导中的作用受到了限制。而βc亚单位在胞内段的尾巴很长，在介导GM-CSF 的信号转导中起关键作用[8]。GM-CSF与受体结合后，通过偶联即能激活有丝分裂 原活 化蛋白激酶(MAPK)，这一激酶又叫细胞外信号相关激酶(ERK)，又能激活JAK(Janus kinases )蛋白激酶家族。在JAK的直接底物中，有一类较新的转录因子家族叫信号转导子和转录激活 子(STATs)，它可将细胞因子的信号从胞膜受体直接传递到核内，调节基因表达。外源性GM - CSF刺激几分钟就能激活MAPK和STATs蛋白[9]。GM-CSF刺激的βc和其他信号分子的 磷酸化依赖于JAK2[10]，有文献报道受刺激后JAK2通过box1与GMR的βc亚单位连接 [6]。切去βc的box1或者采用JAK2显性负突变体就不能刺激c-fos和egr-1的转录 ，并抑制GM-CSF的增殖作用。JAK2是JAK酪氨酸激酶家族的一个成员，这个家族还包括JAK1 、JAK3和Tyk2。JAK家族在STATs的转录因子的上游发挥作用。到目前为止，已确定STATS家 族有8个成员，即STAT1α、β，STAT2～4，STAT5A、B和STAT6。STAT蛋白以非活性形式存在 于胞浆中，受刺激后其酪氨酸磷酸化后形成同源或异源二聚并移位于细胞核，结合于特异的 DNA序列上[11]。
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尽管GMR本身缺乏内源性酪氨酸激酶的活性，但在受到GM-CSF刺激后，可与胞内一个或多个 非受体酪氨酸激酶相关联，这样在受到配体激活后多种蛋白质包括受体就能被快速磷酸化和 去磷酸化。用酪氨酸激酶的抑制剂阻断酪氨酸激酶的活性就能充分证实酪氨酸的磷酸化在信 号转导中的重要性。GM-CSF与其受体结合后促进了α、βc亚单位复合体的形成，随后激活 包括JAK2在内的多种酪氨酸激酶，促使GMR在βc胞内区被磷酸化并与含SH2的特殊蛋白结合 。βc亚单位的远侧C末端与ras依赖的信号转导途径相连，最终导致AP-1的激活[12] 。GMR近膜侧参与锚定和激活转录因子STAT家族成员，包括STAT1、3和STAT5及其异构体 [13]。JAK2显性负突变实验揭示了JAK2的激活是GM-CSF表达其所有功能的前题 [ 10]。在GM-CSF刺激3 min后JAK2即被激活，通常认为JAK2激活是GM-CSF信号转导的早 期事件，随后转录活化c-myc、c-fos和c-jun等一系列早期应答基因。
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2.βc与信号转导：在激活MAPK信号途径中βc是不可缺少的。在受体活化后，接合蛋白shc 通过βc的酪氨酸结合区结合到βc的酪氨酸577上。接着shc与GRB2和Sos等接头蛋白作用， 导致更多的下游信号分子的活化[14]。通过逐段的缺失分析，GM-CSF激活βc胞内 区多处的信号位点，如近膜侧区介导c-myc的激活，这对细胞通过细胞周期S期非常重要。 βc胞内段的膜远侧区是激活ras-raf途径所不可缺少的，激活ras途径对GM-CSF在造血系 统 的增殖和抗凋亡作用是极为重要的[15]。βc的8个酪氨酸中的β577、β612和β69 5 3个酪氨酸每个皆能介导酪氨酸磷酸酶SHP-2的磷酸化，它们与接头蛋白GRB2相联，激活 下 游的Ras-Raf-ERK信号途径，最终反式激活c-fos等的启动子。βc亚单位截短型在β577 点突变就显著降低c-fos的激活[16]。以点突变的实验揭示了βc上所有8个酪氨酸 在GM-CSF的信号转导中都是不可缺少的，每一个酪氨酸有不同的重叠功能[1]。总 之，GMR的βc亚单位对GM-CSF所介导的信号传导是至关重要的[17]。
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3.GMRα与信号转导：GMRα在GM-CSF激活的信号传导中的作用尚未完全明了。GMRα的胞 内区54个氨基酸是维护GMRα完整功能所不可缺少的。而对于GM-CSF所刺激的有丝分裂应答 ，只需胞内区靠近膜的29个氨基酸残基[7]。但α亚基胞内区的截短或点突变α363 和α371皆不能传递有丝分裂的信号。膜近端的29个氨基酸不仅维持蛋白质的稳定，也 是信 号转导所必需的。GMRα胞内段不但影响与DNA结合的STAT5的类型，还影响它在复合物内的 含量。很有可能STAT5通过GMRα脯氨酸富含区与GMR发生作用。此外GMRα亦能间接地影响 STAT5与βc胞内段的酪氨酸残基发生作用。用切断GMRα胞内段或进行点突变实验皆表明这 一区域在激活JAK2中亦起关键作用。分子模型研究证明GMR以α2β2异源四聚体形式存在，E MSA分析显示STAT5和DNA复合物的形成是由GMRα和βc的胞内段所决定的[7]。由此 可见，GMRα胞内段对激活GM-CSF信号转导途径亦不可缺少。
三、GMR介导激活的JAK/STAT信号途径
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STATs蛋白通常位于胞浆中，在GM-CSF刺激活化GMR后它们与受体相应部位结合，被与受体 相 联的JAK激酶磷酸化。免疫沉淀法的实验结果证实在用GM-CSF处理后仅JAK2的酪氨酸被磷酸 化，而JAK1、JAK3和TYK2并没有被磷酸化。值得一提的是在GM-CSF依赖某些JAK非依赖的 STAT家族成员的激活中，Abl酪氨酸激酶可能起着重要作用。被磷酸化后STATs与受体分离并 与已经活化的其他STATs蛋白形成同源或异源二聚体，二聚体转移到细胞核与相应的DNA结合 并激活转录。GM-CSF不能激活STAT2、4和6，仅能激活SATA3和STAT5，尽管有文献报道在 成 熟的中性粒细胞中GM-CSF能使少许的STAT1磷酸化[11]。然而激活STAT3和STAT5的 酶动力学是不同的。STAT3的磷酸化相对较慢，在刺激15 min后到达其峰值并维持很短的时 间，30 min后就检测不到了。而STAT5被GM-CSF激活后用STAT5抗体可检测到2个条带，上 方 一条是与GM-CSF刺激无关的组成性酪氨酸磷酸化，它不随刺激的时间迁移，下面的一条在1 min内被磷酸化，并随蛋白质的磷酸化的不同而迁移。用对STAT5B的特异抗体和免疫沉淀法 确定下方一条被激活的是STAT5B[11]。STAT5B在GM-CSF刺激后至少存在30 min。免 疫沉淀法表明STAT5A比STAT5B更易于激活，激活和表达不同类型的STAT5还存在着细胞类型 的特异性，而GMR本身决定了在受到GM-CSF刺激后那一型的STAT5与DNA结合形成复合物。实 际上STAT5有4个存在形式：除了上述提到的STAT5A(p94)和STAT5B(p92)这2个由具有96%同 源 性的不同基因编码外，另外2个分别是从STAT5A和STAT5B切去碳末端后较短的77×103和8 0×103的STAT5的同源异形体。这些被切去部分末端的异形体缺乏转录活化域，其作用类 似于STAT5基因的显性负突变体，它降低了cis、pim-1、osm及c-fos等基因的表达，表明 了STAT5在GM-CSF信号中的重要作用[18]。GM-CSF介导的JAK/STAT的整个过程顺 序 如下：GM-CSF与GMR结合、受体及JAK2的磷酸化及活化、STAT3与STAT5的激活、STAT蛋白移 位到细胞核内并与相应的DNA结合、反式激活转录因子、靶基因的表达、相应的细胞效应出 现。
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总之，细胞因子的信号传递在不同的细胞系中的途径不同，GM-CSF的转导途径亦相当复杂 ， 这有2层意思，其一，GM-CSF可通过不同的信号转导途径转导信号；其二，在同一信号转导 途径中，GM-CSF可激活不同的信号转导分子。如在人类中性粒细胞中，GM-CSF介导STAT1 和S TAT3酪氨酸磷酸化，但在OTT1细胞中却是介导STAT5(A和B)酪氨酸磷酸化。在人单核细胞中G M-CSF亦是激活STAT5，但却不能激活STAT1，不同细胞系GM-CSF激活JAK家族的不同成员可 能 与特异的应答有关，类似情况在IL-3刺激时也得到了转导证实[11]，这正反映了 GM-CSF的多效性及其所介导的信号转导的复杂性。
军事医学科学院博士后基金资助项目(20101)
参考文献
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(收稿日期:1999-11-12), 百拇医药
单位：(100850 北京放射医学研究所)
关键词：
中华放射医学与防护杂志000339 细胞因子有各种不同的生物学功能，包括促进增殖、分化和调节生长发育的 作用。在其靶细胞上有相应的受体表达，大多数细胞因子受体可与多条信号转导途径相关联 ，某一具体细胞因子的功能特异性，由所激活的多条信号转导途径的综合效应所决定[ 1 ]。粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种酸性糖蛋白类的细胞因子，在体内可由 巨 噬细胞、T细胞、内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞等产生。GM-CSF是一个多效的细胞因子 ，它刺激髓性祖细胞的增殖和成熟并维持髓性细胞的功能特性，促进巨噬细胞的增殖和分化 ，在半固体琼脂培养中还促进粒细胞和粒细胞-巨噬细胞混合集落的形成。它在调节粒细胞 和单核祖细胞生长和分化中亦起着关键作用，能增强成熟的中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性 粒细胞的多种功能[2，3]，如在中性粒细胞中GM-CSF的直接作用包括诱导白介素( I L)-1和其受体(IL-1R)的合成，促进细胞表面表达β2整合素家族的粘附分子，增加细胞浆 碱化，激活磷脂酰肌醇3-激酶，增加许多蛋白包括酪氨酸激酶的磷酸化水平[4]。 GM- CSF与其相应的受体(GMR)结合后，触发了一系列信号蛋白和转录因子的酪氨酸磷酸化[ 5]，并通过细胞表面的受体网络、细胞内的信号分子和转录因子而发挥其多种生物学功 能。
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一、GM-CSF及GMR的特性
在研究GM-CSF功能时常用鼠和人的样本。鼠类的GM-CSF的相对分子质量为23×103，有2 个糖 基化位点，由于糖基化的方式不同而产生异质性的成熟GM-CSF。人类的GM-CSF亦有2个糖 基 化位点，相对分子质量为(18～22)×103。人类的GM-CSF和IL-3的基因都定位于5号染色 体 ，该处是众多生长因子及其受体基因的集中处。这两种造血生长因子都广泛存在于各种造血 细胞，但GM-CSF与IL-3在造血细胞的增殖、分化的不同阶段的作用强度有所不同：GM-CS F作 用迅速，但持续时间短；IL-3作用缓慢，但持续时间长。人类造血系统有更为独特的GM-C S F和IL-3的共表达现象，即出现了GMR/IL-3R复合受体。不仅在正常单、粒系细胞，而且在 大 多数白血病细胞系和GM-CSF依赖系都存在复合受体。GM-CSF有种属的特异性可能与其受体 有 关：小鼠的粒、单细胞上有高亲和力和低亲和力二类受体，而人类细胞的GMR则只有高亲和 力的一类受体。以具有高亲和力的人类GMR为例，它是由一个细胞因子特异性的α亚单位(GM Rα)和一个共同的β亚单位(βc)组成。βc亦是IL-3和L-5受体结构中所共有的亚单位。G M Rα和βc亚单位皆属于细胞因子受体大家族中的第一类成员，即红细胞生成素家族成员。 它们有3个共同的特点：第一是不具有内源性的酪氨酸激酶激活性；第二是包含着许多保守 序列，包括2个三型纤维结合素区，4个空间构象保守的半胱氨酸残基和一个胞外区近膜侧的 WSXWS序列。第三个特征是这一类受体都有一个跨膜区和一个长度不等的胞内区。第一类细 胞因子受体家族中某些成员如βc，还具有保守的box1和box2区域，这些区域在受体介导的 增殖应答中起着关键的作用，如box1和box2区是JAK2的作用部位[6]。这一类受体 的另一些成员包括GMRα在胞内区还有一个富含脯氨酸的区域。
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二、GMR与信号转导
1.概述：GM-CSF通过它的受体GMR来完成它的诸多功能。GMRα以两种方式与GM-CSF结合 ， 一种是以低亲和力的GMRα单体方式和GM-CSF结合，另一种是以高亲和力的GMRα和βc联结 后的方式与GM-CSF结合。人类的βc亚单位不能直接与GM-CSF结合，但它却是形成高亲合 力 的GMRα复合体时所必需的，在介导GM-CSF的信号转导中βc发挥着重要作用[7]。 α亚单位是对GM-CSF特导性的受体部位，主要起着GM-CSF结合位点的作用。由于它的胞内 段 较短，在信号转导中的作用受到了限制。而βc亚单位在胞内段的尾巴很长，在介导GM-CSF 的信号转导中起关键作用[8]。GM-CSF与受体结合后，通过偶联即能激活有丝分裂 原活 化蛋白激酶(MAPK)，这一激酶又叫细胞外信号相关激酶(ERK)，又能激活JAK(Janus kinases )蛋白激酶家族。在JAK的直接底物中，有一类较新的转录因子家族叫信号转导子和转录激活 子(STATs)，它可将细胞因子的信号从胞膜受体直接传递到核内，调节基因表达。外源性GM - CSF刺激几分钟就能激活MAPK和STATs蛋白[9]。GM-CSF刺激的βc和其他信号分子的 磷酸化依赖于JAK2[10]，有文献报道受刺激后JAK2通过box1与GMR的βc亚单位连接 [6]。切去βc的box1或者采用JAK2显性负突变体就不能刺激c-fos和egr-1的转录 ，并抑制GM-CSF的增殖作用。JAK2是JAK酪氨酸激酶家族的一个成员，这个家族还包括JAK1 、JAK3和Tyk2。JAK家族在STATs的转录因子的上游发挥作用。到目前为止，已确定STATS家 族有8个成员，即STAT1α、β，STAT2～4，STAT5A、B和STAT6。STAT蛋白以非活性形式存在 于胞浆中，受刺激后其酪氨酸磷酸化后形成同源或异源二聚并移位于细胞核，结合于特异的 DNA序列上[11]。
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尽管GMR本身缺乏内源性酪氨酸激酶的活性，但在受到GM-CSF刺激后，可与胞内一个或多个 非受体酪氨酸激酶相关联，这样在受到配体激活后多种蛋白质包括受体就能被快速磷酸化和 去磷酸化。用酪氨酸激酶的抑制剂阻断酪氨酸激酶的活性就能充分证实酪氨酸的磷酸化在信 号转导中的重要性。GM-CSF与其受体结合后促进了α、βc亚单位复合体的形成，随后激活 包括JAK2在内的多种酪氨酸激酶，促使GMR在βc胞内区被磷酸化并与含SH2的特殊蛋白结合 。βc亚单位的远侧C末端与ras依赖的信号转导途径相连，最终导致AP-1的激活[12] 。GMR近膜侧参与锚定和激活转录因子STAT家族成员，包括STAT1、3和STAT5及其异构体 [13]。JAK2显性负突变实验揭示了JAK2的激活是GM-CSF表达其所有功能的前题 [ 10]。在GM-CSF刺激3 min后JAK2即被激活，通常认为JAK2激活是GM-CSF信号转导的早 期事件，随后转录活化c-myc、c-fos和c-jun等一系列早期应答基因。
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2.βc与信号转导：在激活MAPK信号途径中βc是不可缺少的。在受体活化后，接合蛋白shc 通过βc的酪氨酸结合区结合到βc的酪氨酸577上。接着shc与GRB2和Sos等接头蛋白作用， 导致更多的下游信号分子的活化[14]。通过逐段的缺失分析，GM-CSF激活βc胞内 区多处的信号位点，如近膜侧区介导c-myc的激活，这对细胞通过细胞周期S期非常重要。 βc胞内段的膜远侧区是激活ras-raf途径所不可缺少的，激活ras途径对GM-CSF在造血系 统 的增殖和抗凋亡作用是极为重要的[15]。βc的8个酪氨酸中的β577、β612和β69 5 3个酪氨酸每个皆能介导酪氨酸磷酸酶SHP-2的磷酸化，它们与接头蛋白GRB2相联，激活 下 游的Ras-Raf-ERK信号途径，最终反式激活c-fos等的启动子。βc亚单位截短型在β577 点突变就显著降低c-fos的激活[16]。以点突变的实验揭示了βc上所有8个酪氨酸 在GM-CSF的信号转导中都是不可缺少的，每一个酪氨酸有不同的重叠功能[1]。总 之，GMR的βc亚单位对GM-CSF所介导的信号传导是至关重要的[17]。
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3.GMRα与信号转导：GMRα在GM-CSF激活的信号传导中的作用尚未完全明了。GMRα的胞 内区54个氨基酸是维护GMRα完整功能所不可缺少的。而对于GM-CSF所刺激的有丝分裂应答 ，只需胞内区靠近膜的29个氨基酸残基[7]。但α亚基胞内区的截短或点突变α363 和α371皆不能传递有丝分裂的信号。膜近端的29个氨基酸不仅维持蛋白质的稳定，也 是信 号转导所必需的。GMRα胞内段不但影响与DNA结合的STAT5的类型，还影响它在复合物内的 含量。很有可能STAT5通过GMRα脯氨酸富含区与GMR发生作用。此外GMRα亦能间接地影响 STAT5与βc胞内段的酪氨酸残基发生作用。用切断GMRα胞内段或进行点突变实验皆表明这 一区域在激活JAK2中亦起关键作用。分子模型研究证明GMR以α2β2异源四聚体形式存在，E MSA分析显示STAT5和DNA复合物的形成是由GMRα和βc的胞内段所决定的[7]。由此 可见，GMRα胞内段对激活GM-CSF信号转导途径亦不可缺少。
三、GMR介导激活的JAK/STAT信号途径
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STATs蛋白通常位于胞浆中，在GM-CSF刺激活化GMR后它们与受体相应部位结合，被与受体 相 联的JAK激酶磷酸化。免疫沉淀法的实验结果证实在用GM-CSF处理后仅JAK2的酪氨酸被磷酸 化，而JAK1、JAK3和TYK2并没有被磷酸化。值得一提的是在GM-CSF依赖某些JAK非依赖的 STAT家族成员的激活中，Abl酪氨酸激酶可能起着重要作用。被磷酸化后STATs与受体分离并 与已经活化的其他STATs蛋白形成同源或异源二聚体，二聚体转移到细胞核与相应的DNA结合 并激活转录。GM-CSF不能激活STAT2、4和6，仅能激活SATA3和STAT5，尽管有文献报道在 成 熟的中性粒细胞中GM-CSF能使少许的STAT1磷酸化[11]。然而激活STAT3和STAT5的 酶动力学是不同的。STAT3的磷酸化相对较慢，在刺激15 min后到达其峰值并维持很短的时 间，30 min后就检测不到了。而STAT5被GM-CSF激活后用STAT5抗体可检测到2个条带，上 方 一条是与GM-CSF刺激无关的组成性酪氨酸磷酸化，它不随刺激的时间迁移，下面的一条在1 min内被磷酸化，并随蛋白质的磷酸化的不同而迁移。用对STAT5B的特异抗体和免疫沉淀法 确定下方一条被激活的是STAT5B[11]。STAT5B在GM-CSF刺激后至少存在30 min。免 疫沉淀法表明STAT5A比STAT5B更易于激活，激活和表达不同类型的STAT5还存在着细胞类型 的特异性，而GMR本身决定了在受到GM-CSF刺激后那一型的STAT5与DNA结合形成复合物。实 际上STAT5有4个存在形式：除了上述提到的STAT5A(p94)和STAT5B(p92)这2个由具有96%同 源 性的不同基因编码外，另外2个分别是从STAT5A和STAT5B切去碳末端后较短的77×103和8 0×103的STAT5的同源异形体。这些被切去部分末端的异形体缺乏转录活化域，其作用类 似于STAT5基因的显性负突变体，它降低了cis、pim-1、osm及c-fos等基因的表达，表明 了STAT5在GM-CSF信号中的重要作用[18]。GM-CSF介导的JAK/STAT的整个过程顺 序 如下：GM-CSF与GMR结合、受体及JAK2的磷酸化及活化、STAT3与STAT5的激活、STAT蛋白移 位到细胞核内并与相应的DNA结合、反式激活转录因子、靶基因的表达、相应的细胞效应出 现。
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总之，细胞因子的信号传递在不同的细胞系中的途径不同，GM-CSF的转导途径亦相当复杂 ， 这有2层意思，其一，GM-CSF可通过不同的信号转导途径转导信号；其二，在同一信号转导 途径中，GM-CSF可激活不同的信号转导分子。如在人类中性粒细胞中，GM-CSF介导STAT1 和S TAT3酪氨酸磷酸化，但在OTT1细胞中却是介导STAT5(A和B)酪氨酸磷酸化。在人单核细胞中G M-CSF亦是激活STAT5，但却不能激活STAT1，不同细胞系GM-CSF激活JAK家族的不同成员可 能 与特异的应答有关，类似情况在IL-3刺激时也得到了转导证实[11]，这正反映了 GM-CSF的多效性及其所介导的信号转导的复杂性。
军事医学科学院博士后基金资助项目(20101)
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(收稿日期:1999-11-12), 百拇医药