增强MRI评价可逆性血脑屏障开放的可靠性及价值
作者：刘含秋 丁乙 陈学仁
单位：241001 芜湖，皖南医学院弋矶山医院CT室(刘含秋)；苏州医学院附属第一医院影像中心(丁乙、陈学仁)
关键词：血脑屏障；磁共振成像；评价研究
中华放射学杂志980518.htm 【摘要】 目的 评价增强MRI在监测可逆性血脑屏障(BBB)开放的可靠性及价值。方法 36只家兔被随机分为3组：A、B两组分别经颈内动脉灌注20%甘露醇和生理盐水，C组经耳缘静脉灌注20%甘露醇。灌注后，立即用0.5T超导型MR机进行兔脑冠状位扫描，随后经耳缘静脉注入Gd-DTPA，迅速行同层间隙扫描(增强后5、10、15、20分钟，之后每隔10分钟)，持续2小时。以该层双侧对称的脑实质为兴趣区，测得不同时间兴趣区信号强度(SI)，求其增强率(%)。各组10只兔于扫描前经耳缘静脉注入2% Evens蓝(2 ml/kg)，2小时后处死；另有6只分别于灌注后2.5、3小时注入Evens蓝，10分钟后处死，取脑观察有无脑实质蓝染，以此来推测BBB开放持续时间。所有脑标本送病理检查，并与对应层的MRI进行比较。结果 A组10只皆出现灌注侧脑实质增强及蓝染，B、C组无一只出现明显强化及蓝染。BBB开放持续时间小于3小时。未发现死亡及脑实质病理改变。结论 增强MRI是监测BBB开放过程、指导临床个体化用药的一种理想方法。
, 百拇医药
Evaluation of the reversible blood-brain barrier opening by contrast enhanced MRI Liu Hanqiu*, Ding Yi, Chen Xueren. *Department of CT, the First Affiliated Hospital , Wannan Medical College, Wuhu 241001
【Abstract】 Purpose To identify the reliability and value of contrast enhanced MRI in monitoring the reversible blood brain barrier(BBB) opening. Methods Thirty-six cases of rabbits are arranged randomly into 3 groups :Group A, B are infused respectively with 20% mannitol， normal saline into the internal carotid artery, and group C with 20% mannitol into vein. Following infusion, contrast enhanced MRI is performed intervally, and the percent enhancement of SI is calculated. Ten cases of each group are injected with 2% Evens blue intravenously prior to imaging. After 2 hours of infusion, all the animals are killed.Their brains are examined for the determination of evens blue distribution. In order to measure the lasting time of the BBB opening, the others of group A are also done respectively at 2.5, 3 hour after infusion. All brain specimens are sent for pathologic examination. Results Enhancement and staining are evident in ipsilateral hemisphere of group A. No significant enhancement and staining with Eevens blue are noted in group B, C. The lasting time of BBB opening is less 3 hours. Neither mortality nor pathologic change is found. Conclusion Enchanced MRI is a reliable tool to detect the BBB opening and to inspect clinician in treatment.
, 百拇医药
【Key words】 Blood-brain barrier Magnetic resonance imaging Evaluation study
由于血脑屏障(BBB)的存在， 明显地限制了许多药物在血管与脑实质之间进行交换。笔者应用20% 甘露醇经家兔颈内动脉灌注来建立可逆性BBB开放的动物模型， 并用增强MRI监测，以评价增强MRI监测可逆性BBB 开放的可靠性及价值。
材料与方法
一、动物分组及动物模型建立
家兔36只，体重1.6～2.4 kg，随机分A，B，C三组，每组10只，另有6只用来监测BBB开放持续时间。A 组经颈内动脉灌注20%甘露醇，B组作为对照组，灌注生理盐水；C 组经耳缘静脉灌注20%甘露醇。各组给药量为8ml/kg，灌注速度为0.5ml/s。A组的每只兔用戊巴比妥钠30 mg/kg静脉麻醉满意后，经颈外动脉主干以4F导管逆行置入颈内动脉，用肝素化生理盐水维持通道，将灌注液经导管注入。
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二、MR 监测与数据分析
家兔仰卧于自制固定架内。用GE 0.5T Vectra超导型MR机于灌注后立即行兔脑冠状扫描。视野(FOV)10cm，矩阵256×256，层厚。T1WI：TR、TE分别为500、40毫秒。随后经耳缘静脉注入Gd-DTPA(0.3mmol/kg)，迅速行同层间隙扫描(增强后5、10、15、20分钟，之后每隔10分钟)，持续2小时。取包括双侧脑室的层面为检测层面。以该层双侧对称的脑实质为兴趣区，测得不同时间兴趣区信号强度(SI)，由(SIt-SIc)/SIc求得其增强率(%)，SIt、SIc分别为t时间信号强度、增强前信号强度。A组灌注侧和对侧之间增强率行t检验，A、C组之间增强率行秩和检验(χ2γ)。
附表 A、C与B组兴趣区增强扫描后增强率的动态变化值及相互关系
增强后
, 百拇医药
时间(分)
增强率(%，
±s)
A灌与A对比较
A灌与C组比较
A灌
A对
C组
B组
P值
t值
P值
χ2γ值
, 百拇医药
5
19.10±7.05
10.35±3.21
1.90±1.45
1.87±1.52
<0.01
3.5720
<0.01
20
10
37.72±3.46
8.52±1.84
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2.32±1.95
2.37±1.84
<0.01
23.5636
<0.01
20
15
53.03±9.33
9.41±2.52
2.82±2.09
2.93±2.06
<0.01
, http://www.100md.com
14.2731
<0.01
20
20
56.54±11.14
7.14±1.60
2.08±2.09
2.01±2.11
<0.01
13.8807
<0.01
20
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30
57.59±3.97
10.41±2.86
1.77±1.05
1.89±0.82
<0.01
30.4879
<0.01
20
40
56.10±3.95
13.61±1.94
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1.59±1.41
1.62±0.94
<0.01
30.5156
<0.01
20
50
48.20±2.05
11.43±4.25
1.16±1.13
1.27±1.31
<0.01
, 百拇医药
24.6430
<0.01
20
60
45.02±6.81
11.03±2.91
1.08±1.23
1.11±1.09
<0.01
14.5139
<0.01
20
, 百拇医药
70
44.75±9.99
10.93±1.72
1.14±1.47
1.08±1.02
<0.01
10.6202
<0.01
20
80
42.12±13.66
10.58±1.51
, 百拇医药
1.06±0.67
1.01±0.83
<0.01
7.2572
<0.01
20
90
38.97±12.66
6.12±2.49
0.49±0.41
0.63±0.54
<0.01
, 百拇医药
8.0513
<0.01
20
100
36.72±13.17
7.51±2.24
0.92±0.87
0.84±0.92
<0.01
6.9144
<0.01
20
, 百拇医药 120
35.77±12.19
7.42±1.88
0.33±0.26
0.34±0.20
<0.01
7.2685
<0.01
20
注：A、B、C组均为10只兔；A灌为A组灌注侧；A对为A组对照侧 三、Evens蓝染色与病理
各组于灌注前5分钟用2% Evens蓝(2ml/kg) 经耳缘静脉注入，2小时后处死。另有6只兔分别于颈内动脉灌注20%甘露醇后2.5、3小时(各3只)注入Evens蓝(2 ml/kg)，10分钟后处死，取脑观察有无脑实质蓝染，以此来推测BBB开放持续时间。各组脑标本皆于10%甲醛溶液中固定，1周后，按3mm层厚行兔脑冠状切片，将标本染色情况与对应层的MRI进行比较，并将标本送病理检查。
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结果
一、 各组兴趣区不同时间MRI分析
1.A组10只灌注侧脑实质皆出现明显强化，其中4只对侧大脑皮层区亦出现散在点状强化灶， 其强化开始主要沿大脑皮质区分布，随后逐渐向深层脑实质蔓延，通过增强MRI可直观地显示其动态变化过程(图1～3)；B、C 组无一只出现明显强化。
2.各组大脑实质兴趣区信号强度的动态变化情况，可以通过计算各自不同时间的增强率来进行量化评价，具体如附表。
二、Evens蓝染色与病理所见
A组10只兔皆出现灌注侧脑实质蓝染，皮层区染色较深，深部较浅，其中4只对侧皮质区亦出现斑点、结节状蓝染区。各标本染色部位、范围及程度与MRI的增强情况极其吻合(图1)；B、C组无一只出现脑实质蓝染。其余6只兔中，2.5小时后仅1只有脑实质轻度染色，3小时未见一只出现染色。各组未见因灌注死亡及脑组织有明显病理损害病者。
, 百拇医药
图1 示A组1只兔脑增强MRI强化部位、范围、信号强度与同层面的标本染色部位、范围、染色深度极其一致(箭头)
图2 A组1只兔脑不同层面增强MRI，示除了右侧(灌注侧)皮质区发现明显强化，左侧皮层亦可见散在斑片、点状强化区(箭头)
图3 1只兔经颈内动脉灌注20%甘露醇，MRI增强前、后5分钟至1小时动态扫描，右侧大脑出现明显强化区讨论
一、渗透性BBB开放的MRI表现
80年代中期，Runge等[1]首先用增强MRI 监测狗模型的渗透性BBB开放情况。笔者则用其监测更小的家兔模型。从本组动态增强MRI中我们发现：A组的每只兔皆在灌注侧兴趣区首先出现表层实质轻度均匀强化，随后该区信号迅速增高，且向深层延伸，30～40分钟后，强化区信号开始缓慢降低。除了灌注侧兴趣区有强化，有时对侧亦出现散在强化灶(图2)。这可能与本实验推注甘露醇速度较快有关。因为，家兔脑血管侧支循环较发达，用甘露醇经家兔颈内动脉快速灌注，这必然能使部分甘露醇由侧支到达对侧大脑血管床，引起渗透性BBB开放。因而，通过增强MRI，我们能直观地观察BBB 开放的精确部位、范围、程度及时间过程。至于表中A组不同时间增强率值各个体间存在一定差异(即标准差)，这主要由个体间BBB开放情况的差异所致，后者可能与各自个体的BBB结构完整性及各自的供血血管的差异有关[2，3]。因而，通过对家兔大脑兴趣区动态增强MRI信号强度的监测， 还可对BBB完整性及BBB开放情况进行个体化评价。
, 百拇医药
二、增强MRI对于可逆性BBB开放监测的可靠性及价值
早在70年代末，Neuwelt等[4]应用测定CT值来监测BBB损害区内化疗药分布情况。与增强CT相比，增强MRI则更具有优越性[5]。尽管增强率与进入BBB钆离子量的确切关系尚待研究，然而，Runge等[6]的实验证实，高剂量Gd-DTPA(0.3 mmol/kg)较低剂量(0.1mmol/kg)更能清晰显示猫急性脑梗死引起的BBB损害区。再者，笔者在比较同一动物、同一层面MRI与Evens蓝染色标本时发现，两者不仅显示BBB开放区的范围极其吻合，而且MRI增强区信号越高则其染色越深。这表明增强率与进入BBB开放区的钆离子量呈正相关。笔者认为，应用增强MRI 能帮助临床了解个体BBB开放区药物的分布情况，从而指导临床个体化用药。
笔者结合Evens蓝染色，还对BBB开放持续时间进行了测定。6只兔经颈内动脉灌注20%甘露醇后，灌注侧脑实质皆出现明显强化区(图3)，表明该区BBB已开放；3小时后，经耳缘静脉注入2% Evens蓝，无一只脑实质出现蓝染，这意味原BBB开放区已恢复其紧密连接状态，阻止了Evens蓝复合物进入脑实质。借此，我们结合该实验病理结果推测：本实验模型BBB开放是可逆的，其开放持续时间不超过3小时，该结果与国内报道相近[7]。然而， 此方法避免了国内、外学者靠处死大量动物来证实BBB的开放情况[8]。
, 百拇医药
总之，正是由于增强MRI具有高敏感性、重复性及非创伤性等特点，将成为监测BBB开放过程、指导临床个体化用药的一种理想方法。
参考文献
1 Runge VM, Price AC, Wehr CJ, et al. Contrast enhanced MRI evaluation of a canine model of osmotic blood-brain barrier disruption. Invest Radiol,1985,20:830-844.
2 Rapoport SI, Ohno K, Fredericks WR, et al. Regional cerebrovascular permeability to [14C] sucrose after osmotic opening of the blood-brain barrier. Brain Res,1978,150:653-657.
, 百拇医药
3 Neuwelt EA, Frenkel EP, Diehl J, et al. Reversible osmotic blood-brain barrier disruption in humans: implications for the chemotherapy of malignant brain tumors. Neurosurgery,1980,7:44-52.
4 Neuwelt EA, Maravilla KR, Frenkel EP, et al. Osmotic blood-brain barrier disruption computerized tomographic monitoring of chemotherapeutic agent delivery. J Clin Invest,1979,64:684-688.
5 陈星荣,沈天真,段承祥，等主编.全身CT和MRI. 上海：上海医科大学出版社,1993.74-78.
, 百拇医药
6 Runge VM, Kirsch JE, Wells JW, et al. Visualization of blood-brain barrier disruption on MR images of cats with acute cerebral infarction: value of administering a high dose of contrast material. AJR, 1994,162:431-435.
7 薛洪利,孔令权，董宝印.罂粟碱可逆性开放血脑屏障的实验及临床运用. 中华医学杂志,1995,75:42-44.
8 Rhine WD, Benaron DA,Enzmann DR, et al. Gd-DTPA MR detection of blood-brain barrier opening in rats after hyperosmotic shock. J Comput Assist Tomogr,1993,17:563-567.
(收稿：1997-05-04 修回：1997-12-20), 百拇医药
单位：241001 芜湖，皖南医学院弋矶山医院CT室(刘含秋)；苏州医学院附属第一医院影像中心(丁乙、陈学仁)
关键词：血脑屏障；磁共振成像；评价研究
中华放射学杂志980518.htm 【摘要】 目的 评价增强MRI在监测可逆性血脑屏障(BBB)开放的可靠性及价值。方法 36只家兔被随机分为3组：A、B两组分别经颈内动脉灌注20%甘露醇和生理盐水，C组经耳缘静脉灌注20%甘露醇。灌注后，立即用0.5T超导型MR机进行兔脑冠状位扫描，随后经耳缘静脉注入Gd-DTPA，迅速行同层间隙扫描(增强后5、10、15、20分钟，之后每隔10分钟)，持续2小时。以该层双侧对称的脑实质为兴趣区，测得不同时间兴趣区信号强度(SI)，求其增强率(%)。各组10只兔于扫描前经耳缘静脉注入2% Evens蓝(2 ml/kg)，2小时后处死；另有6只分别于灌注后2.5、3小时注入Evens蓝，10分钟后处死，取脑观察有无脑实质蓝染，以此来推测BBB开放持续时间。所有脑标本送病理检查，并与对应层的MRI进行比较。结果 A组10只皆出现灌注侧脑实质增强及蓝染，B、C组无一只出现明显强化及蓝染。BBB开放持续时间小于3小时。未发现死亡及脑实质病理改变。结论 增强MRI是监测BBB开放过程、指导临床个体化用药的一种理想方法。
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Evaluation of the reversible blood-brain barrier opening by contrast enhanced MRI Liu Hanqiu*, Ding Yi, Chen Xueren. *Department of CT, the First Affiliated Hospital , Wannan Medical College, Wuhu 241001
【Abstract】 Purpose To identify the reliability and value of contrast enhanced MRI in monitoring the reversible blood brain barrier(BBB) opening. Methods Thirty-six cases of rabbits are arranged randomly into 3 groups :Group A, B are infused respectively with 20% mannitol， normal saline into the internal carotid artery, and group C with 20% mannitol into vein. Following infusion, contrast enhanced MRI is performed intervally, and the percent enhancement of SI is calculated. Ten cases of each group are injected with 2% Evens blue intravenously prior to imaging. After 2 hours of infusion, all the animals are killed.Their brains are examined for the determination of evens blue distribution. In order to measure the lasting time of the BBB opening, the others of group A are also done respectively at 2.5, 3 hour after infusion. All brain specimens are sent for pathologic examination. Results Enhancement and staining are evident in ipsilateral hemisphere of group A. No significant enhancement and staining with Eevens blue are noted in group B, C. The lasting time of BBB opening is less 3 hours. Neither mortality nor pathologic change is found. Conclusion Enchanced MRI is a reliable tool to detect the BBB opening and to inspect clinician in treatment.
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【Key words】 Blood-brain barrier Magnetic resonance imaging Evaluation study
由于血脑屏障(BBB)的存在， 明显地限制了许多药物在血管与脑实质之间进行交换。笔者应用20% 甘露醇经家兔颈内动脉灌注来建立可逆性BBB开放的动物模型， 并用增强MRI监测，以评价增强MRI监测可逆性BBB 开放的可靠性及价值。
材料与方法
一、动物分组及动物模型建立
家兔36只，体重1.6～2.4 kg，随机分A，B，C三组，每组10只，另有6只用来监测BBB开放持续时间。A 组经颈内动脉灌注20%甘露醇，B组作为对照组，灌注生理盐水；C 组经耳缘静脉灌注20%甘露醇。各组给药量为8ml/kg，灌注速度为0.5ml/s。A组的每只兔用戊巴比妥钠30 mg/kg静脉麻醉满意后，经颈外动脉主干以4F导管逆行置入颈内动脉，用肝素化生理盐水维持通道，将灌注液经导管注入。
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二、MR 监测与数据分析
家兔仰卧于自制固定架内。用GE 0.5T Vectra超导型MR机于灌注后立即行兔脑冠状扫描。视野(FOV)10cm，矩阵256×256，层厚。T1WI：TR、TE分别为500、40毫秒。随后经耳缘静脉注入Gd-DTPA(0.3mmol/kg)，迅速行同层间隙扫描(增强后5、10、15、20分钟，之后每隔10分钟)，持续2小时。取包括双侧脑室的层面为检测层面。以该层双侧对称的脑实质为兴趣区，测得不同时间兴趣区信号强度(SI)，由(SIt-SIc)/SIc求得其增强率(%)，SIt、SIc分别为t时间信号强度、增强前信号强度。A组灌注侧和对侧之间增强率行t检验，A、C组之间增强率行秩和检验(χ2γ)。
附表 A、C与B组兴趣区增强扫描后增强率的动态变化值及相互关系
增强后
, 百拇医药
时间(分)
增强率(%，
±s)A灌与A对比较
A灌与C组比较
A灌
A对
C组
B组
P值
t值
P值
χ2γ值
, 百拇医药
5
19.10±7.05
10.35±3.21
1.90±1.45
1.87±1.52
<0.01
3.5720
<0.01
20
10
37.72±3.46
8.52±1.84
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2.32±1.95
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15
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2.93±2.06
<0.01
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14.2731
<0.01
20
20
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7.14±1.60
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<0.01
20
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1.59±1.41
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<0.01
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20
50
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24.6430
<0.01
20
60
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20
注：A、B、C组均为10只兔；A灌为A组灌注侧；A对为A组对照侧 三、Evens蓝染色与病理
各组于灌注前5分钟用2% Evens蓝(2ml/kg) 经耳缘静脉注入，2小时后处死。另有6只兔分别于颈内动脉灌注20%甘露醇后2.5、3小时(各3只)注入Evens蓝(2 ml/kg)，10分钟后处死，取脑观察有无脑实质蓝染，以此来推测BBB开放持续时间。各组脑标本皆于10%甲醛溶液中固定，1周后，按3mm层厚行兔脑冠状切片，将标本染色情况与对应层的MRI进行比较，并将标本送病理检查。
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结果
一、 各组兴趣区不同时间MRI分析
1.A组10只灌注侧脑实质皆出现明显强化，其中4只对侧大脑皮层区亦出现散在点状强化灶， 其强化开始主要沿大脑皮质区分布，随后逐渐向深层脑实质蔓延，通过增强MRI可直观地显示其动态变化过程(图1～3)；B、C 组无一只出现明显强化。
2.各组大脑实质兴趣区信号强度的动态变化情况，可以通过计算各自不同时间的增强率来进行量化评价，具体如附表。
二、Evens蓝染色与病理所见
A组10只兔皆出现灌注侧脑实质蓝染，皮层区染色较深，深部较浅，其中4只对侧皮质区亦出现斑点、结节状蓝染区。各标本染色部位、范围及程度与MRI的增强情况极其吻合(图1)；B、C组无一只出现脑实质蓝染。其余6只兔中，2.5小时后仅1只有脑实质轻度染色，3小时未见一只出现染色。各组未见因灌注死亡及脑组织有明显病理损害病者。
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图1 示A组1只兔脑增强MRI强化部位、范围、信号强度与同层面的标本染色部位、范围、染色深度极其一致(箭头)
图2 A组1只兔脑不同层面增强MRI，示除了右侧(灌注侧)皮质区发现明显强化，左侧皮层亦可见散在斑片、点状强化区(箭头)
图3 1只兔经颈内动脉灌注20%甘露醇，MRI增强前、后5分钟至1小时动态扫描，右侧大脑出现明显强化区讨论
一、渗透性BBB开放的MRI表现
80年代中期，Runge等[1]首先用增强MRI 监测狗模型的渗透性BBB开放情况。笔者则用其监测更小的家兔模型。从本组动态增强MRI中我们发现：A组的每只兔皆在灌注侧兴趣区首先出现表层实质轻度均匀强化，随后该区信号迅速增高，且向深层延伸，30～40分钟后，强化区信号开始缓慢降低。除了灌注侧兴趣区有强化，有时对侧亦出现散在强化灶(图2)。这可能与本实验推注甘露醇速度较快有关。因为，家兔脑血管侧支循环较发达，用甘露醇经家兔颈内动脉快速灌注，这必然能使部分甘露醇由侧支到达对侧大脑血管床，引起渗透性BBB开放。因而，通过增强MRI，我们能直观地观察BBB 开放的精确部位、范围、程度及时间过程。至于表中A组不同时间增强率值各个体间存在一定差异(即标准差)，这主要由个体间BBB开放情况的差异所致，后者可能与各自个体的BBB结构完整性及各自的供血血管的差异有关[2，3]。因而，通过对家兔大脑兴趣区动态增强MRI信号强度的监测， 还可对BBB完整性及BBB开放情况进行个体化评价。
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二、增强MRI对于可逆性BBB开放监测的可靠性及价值
早在70年代末，Neuwelt等[4]应用测定CT值来监测BBB损害区内化疗药分布情况。与增强CT相比，增强MRI则更具有优越性[5]。尽管增强率与进入BBB钆离子量的确切关系尚待研究，然而，Runge等[6]的实验证实，高剂量Gd-DTPA(0.3 mmol/kg)较低剂量(0.1mmol/kg)更能清晰显示猫急性脑梗死引起的BBB损害区。再者，笔者在比较同一动物、同一层面MRI与Evens蓝染色标本时发现，两者不仅显示BBB开放区的范围极其吻合，而且MRI增强区信号越高则其染色越深。这表明增强率与进入BBB开放区的钆离子量呈正相关。笔者认为，应用增强MRI 能帮助临床了解个体BBB开放区药物的分布情况，从而指导临床个体化用药。
笔者结合Evens蓝染色，还对BBB开放持续时间进行了测定。6只兔经颈内动脉灌注20%甘露醇后，灌注侧脑实质皆出现明显强化区(图3)，表明该区BBB已开放；3小时后，经耳缘静脉注入2% Evens蓝，无一只脑实质出现蓝染，这意味原BBB开放区已恢复其紧密连接状态，阻止了Evens蓝复合物进入脑实质。借此，我们结合该实验病理结果推测：本实验模型BBB开放是可逆的，其开放持续时间不超过3小时，该结果与国内报道相近[7]。然而， 此方法避免了国内、外学者靠处死大量动物来证实BBB的开放情况[8]。
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总之，正是由于增强MRI具有高敏感性、重复性及非创伤性等特点，将成为监测BBB开放过程、指导临床个体化用药的一种理想方法。
参考文献
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3 Neuwelt EA, Frenkel EP, Diehl J, et al. Reversible osmotic blood-brain barrier disruption in humans: implications for the chemotherapy of malignant brain tumors. Neurosurgery,1980,7:44-52.
4 Neuwelt EA, Maravilla KR, Frenkel EP, et al. Osmotic blood-brain barrier disruption computerized tomographic monitoring of chemotherapeutic agent delivery. J Clin Invest,1979,64:684-688.
5 陈星荣,沈天真,段承祥，等主编.全身CT和MRI. 上海：上海医科大学出版社,1993.74-78.
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6 Runge VM, Kirsch JE, Wells JW, et al. Visualization of blood-brain barrier disruption on MR images of cats with acute cerebral infarction: value of administering a high dose of contrast material. AJR, 1994,162:431-435.
7 薛洪利,孔令权，董宝印.罂粟碱可逆性开放血脑屏障的实验及临床运用. 中华医学杂志,1995,75:42-44.
8 Rhine WD, Benaron DA,Enzmann DR, et al. Gd-DTPA MR detection of blood-brain barrier opening in rats after hyperosmotic shock. J Comput Assist Tomogr,1993,17:563-567.
(收稿：1997-05-04 修回：1997-12-20), 百拇医药