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编号:10267485
球囊扩张式管腔内支架的研制及动物实验研究
http://www.100md.com 《中华放射医学与防护杂志》 1998年第5期
     作者:梁惠民 冯敢生 杨建勇 周汝明 郑传胜 吴汉平

    单位:430022 武汉,同济医科大学附属协和医院放射科

    关键词:放射学,介入性;支架; 动物,实验

    中华放射学杂志980517.htm 本课题为国家自然科学基金资助课题(批准号:39570232)

    【摘要】 目的 研制球囊扩张式管腔内支架,并进行实验研究,与国外同类支架进行比较,评价其使用效果及性能。方法 用国产材料研制球囊扩张式内支架,采用物理、化学及动物实验方法,从材料性能、表面处理、整体结构性能、生物相容性等多方面进行了研究,对其使用效果与国外产品进行了比较。结果 研制的内支架在表面性能、压缩/扩张口径比、支撑力均匀性、稳定性、 顺应性及综合性能上接近国外同类产品,组织血液相容性好,内膜增生有自限性。结论 研制的内支架综合性能符合使用要求。
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    A renovated balloon expendable stent:experimental study Liang Huimin, Feng Gansheng, Yang Jianyong, et al. Department of Radiology, Union Hospital,Tongji Medical University,Wuhan 430022

    【Abstract】 Purpose To develope a renovated stent and evaluate its properties compared with imported products by experimental studies. Methods The errosion resistance, the surface properties and biocompatibility of stainless steel, and the stability and longitudinal flexibility of home made stent were compared with three kinds of imported stents through physical chemical and animal experiments. Results There was no significant difference in the surface properties, expention ratio, and flexibility, but some improvement of the stability and homogenity of new stent compared with the imported ones.It also showed good bio- and blood- compatibility and self-limited intima proliferations in animal experiments. Conclusion The self-made stent according to the demands could be used to replace the expensive imported ones.
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    【Key words】 Radiology,interventional Stents Animals,labratory

    内支架技术是介入治疗的重要内容,目前进口内支架价格昂贵,影响了推广应用及实验研究。本研究目的在于:应用国产材料研制能满足临床使用要求的球囊扩张式内支架,并进行动物实验研究。

    材料与方法

    一、内支架的研制

    1.采用316L超低碳不锈钢(00Cr18Ni12Mo2.5),经系列加工成为0.16mm细丝。

    2.电化学表面抛光及钝化处理提高光洁度和抗腐蚀性。采用阳极回转极化曲线方法测量耐点腐蚀参数。

    3.内支架由连续的金属丝编织成圆管网状结构,无焊接点及其他连接(图1)。
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    4.内支架扩张后口径7~11mm,安装于Angiomed 5F 80mm×10mm球囊导管上,压缩时长7cm,口径为2.5mm,可通过9F血管鞘;扩张11mm后长6cm,口径扩张/压缩比率为4.8,最大缩短率为14%。球囊耐压值大于709kPa(1kPa=7.5mmHg)。膨胀后撤除球囊约有0.5~1mm的口径回缩。

    5.本支架的耐压性、径向弹性和纵向顺应性,同多种进口产品进行比较。

    二、动物试验

    健康猪14头,体重15~25kg。3%戊巴比妥钠(30mg/kg体重)静脉麻醉。分离一侧股动脉及颈静脉,导入导丝及血管鞘。造影并测量血管口径,送入带内支架的球囊导管至预定部位,缓慢扩张球囊两次,释放内支架后再次造影并测量口径。主动脉及肝静脉内置入内支架各10个。术后未用抗凝药物。

    术后3天、2周、1个月、3个月、6个月、9个月分批处死动物,取支架段血管行组织学检查,包括:(1)大体形态。(2)光镜检查:10%福尔马林固定4~10天,抽出金属丝。HE染色,观察血管壁结构变化,测微器测内膜厚度。(3)电镜检查:支架段血管两端及中央部取材约4mm×4mm,2%戊二醛固定,行扫描电镜观察。置入6及9个月标本中抽出的金属丝用扫描电镜观察金属表面结构。(4)取1及6个月带支架主动脉各1段,去除管壁外组织,测量其25%口径压缩时的承受压力值,与裸支架进行比较。
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    三、统计学处理

    计量资料采用t检验。P<0.05为差异有显著性意义。

    图1 内支架柔顺性好,弯曲时无回弹,易于通过弯曲管道 图2 9个月时的肝静脉内支架,内膜增生轻,管壁小血管通畅 图3 3个月时见主动脉内支架金属丝交叉部位,最大内膜厚度520μm 图4 6个月标本显示中膜压陷,组织反应轻,内膜厚度300μm 图5 6个月肝静脉内支架,内膜增生轻,厚度230μm 图6 扫描电镜显示植入6个月时,内支架表面的成熟内皮细胞结果

    一、内支架的研制

    1.金属表面经抛光后的粗糙度(Ra)为0.15±0.05μm,接近进口内支架(Palmaz)0.13±0.03μm。钝化后耐点腐蚀参数相近。
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    表1 各种内支架口径压缩25%时的压力及弯曲性能

    内支架类型

    中央部压

    力(kPa)

    端部压力

    (kPa)

    扩张后

    缩短率

    (%)

    可弯曲度

    (度)

    弯曲时

    回弹性
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    解压后遗

    留口径变

    形(%)

    Strecker支架

    31.4

    25.3

    8

    0~90

    无

    15

    Wallstent

    35.5

    21.3
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    36

    0~130

    有

    0

    Palmaz支架

    354.6

    233.0

    10

    0…

    25

    研制内支架

    86.1

    60.8
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    14

    0~90

    无

    10

    带组织支架

    131.7

    111.5………

    6

    注:1 kPa=7.5 mmHg表2 猪血管内支架覆盖膜于不同时间的组织学改变

    时间

    大体标本

    光镜检查
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    扫描电镜检查

    3天

    内支架薄层不连续薄

    内支架处内膜、中膜轻度压

    内支架表面未见内皮覆盖,膜, 局部有血栓形成

    陷, 表面有血栓覆盖

    间隙处有少量片状内皮

    2周

    内支架表面有连续的

    内膜有平滑肌细胞、吞噬

    大部分内支架表面可见内

, http://www.100md.com     内膜覆盖, 内膜

    细胞及少量炎性细胞,皮形成, 内皮细胞凸起

    下有色素沉着

    间质丰富, 中膜受压变薄

    似铺路石状

    1个月

    内支架通畅, 表面有

    内膜内有平滑肌细胞及

    可见广泛内皮形成, 内

    较厚的光滑内皮覆盖

    较多的胶原间质, 炎

    皮细胞仍不成熟, 排
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    性细胞减少,中膜压陷

    列欠规则

    3个月

    内支架表面有较白的

    内膜细胞成分减少, 含

    内皮细胞呈梭形与血流

    内膜覆盖,管腔通畅

    较多的胶原间质

    方向一致

    6,9个月

    内膜变薄,较前透明,内膜变薄,主要由胶原间

    内皮化完全, 可见规则
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    可见下方内支架

    质组成,细胞成分少

    排列的梭形内皮细胞,小血管保持通畅

    表3 猪肝静脉内支架不同部位和时间的内膜厚度

    部位

    内膜厚度(μm)(±s)

    2周

    1个月

    3个月

    6个月

    9个月
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    内支架中部

    250±21.7

    370±21.7

    430±31.1

    290±30.5

    270±31.5

    内支架近端

    275±30.1

    380±40.5

    450±20.2

    320±40.3

    280±42.1
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    内支架远端

    260±29.3

    385±20.1

    450±21.7

    330±45.2

    290±35.4

    注:内支架近端与中部、近端与远端、远端与中部厚度无显著性差异(统计学数值分别为t=1.36, P=0.19;t=1.94, P=0.068;

    t=0.41, P=0.69)表4 猪主动脉内支架不同部位和时间的内膜厚度

    部位

    内膜厚度(μm)(±s)
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    2周

    1个月

    3个月

    6个月

    内支架中部

    430±26.7

    490±43.8

    570±30.4

    510±33.1

    内支架近端

    450±33.1

    530±50.3

, http://www.100md.com     600±61.5

    540±35.4

    内支架远端

    440±29.3

    540±41.2

    580±40.4

    530±21.3

    注:内支架近端与中部、近端与远端、远端与中部厚度无显著性差异(统计学数值分别为t=1.69,P=0.11;t=1.51,P=0.15;t=

    0.42,P=0.68)

    2.内支架的耐压性能及柔顺性比较见表1。
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    二、动物实验

    1.安放内支架20个,球囊及内支架均顺利通过9F血管鞘,未发生脱离。

    2.内支架段血管均保持通畅,管腔保持圆形,未见明显狭窄变形,管壁小血管仍保持通畅(图2)。

    3.置入6~9个月的金属丝在扫描电镜下光亮如新,未见明显点腐蚀及晶间腐蚀发生。

    4.内支架的组织学改变见表2及图3~6。

    5.内支架内膜厚度测量结果见表3、4。3个月时测量值最高,以后则逐渐减薄,二组血管的变化趋势一致。内支架被组织包埋后,其结构稳定性增加,耐压性能提高。讨论

    一、内支架材料

    不锈钢和钽有很好的塑型性,较适合于制作球囊扩张型内支架。不锈钢的生物惰性虽不如钽,但机械性能好,经处理后生物惰性可接近钽。316L国产不锈钢有较成熟的使用经验,加工方便,实验中检测的机械和理化性能基本与国外产品相近[1,2]
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    二、内支架金属材料的抗腐蚀性与表面处理

    腐蚀是一种电化学过程,由异种金属的电联系所致,电解抛光及钝化能去除金属表面的大部分杂质而只留下高密度的铬,形成一层数纳米厚的致密氧化铬表面。含铬12%以上的不锈钢的钝化薄膜很稳定,具有优良的耐腐蚀性能[3]。316L不锈钢经表面处理后,其耐点蚀能力测量结果与进口内支架相近。同一置入假体如含有互相连接的异种金属,会引起其中的一种加速腐蚀,无钎焊接点的支架设计较为合理。

    三、内支架生物相容性和血液相容性

    为了检验国产内支架的内在抗凝血特性,实验中未使用抗凝剂,结果均未发生血栓阻塞。不锈钢的表面电荷在电解质溶液中呈正电荷,有天然的凝血特性[4],但不锈钢的正电表面可在数秒钟内吸附形成一层负电荷的纤维蛋白表面,有助于减少血小板和红细胞的聚集。钽金属的负电性表面在空气中只能保持数小时,对内支架并无实际意义[5]
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    置入的内支架均位于大的血管内,局部血流量大,可能对血栓的形成有抑制作用。放置内支架时,注意使支架口径大于血管10%~15%,避免反复扩张损伤网间内皮;另外电抛光的金属表面高度光洁,都有助于减少血栓形成。据研究,最初内支架表面的血栓厚度可能影响以后形成的内膜厚度,因而实际应用中,抗凝仍有必要[6]

    据美国材料试验学会(ASTM)制订的标准:材料置入兔或狗体内6个月,若形成的纤维包膜厚度小于0.03mm,则符合人体置入要求。国产316L不锈钢的最大膜厚小于0.029mm,另外鸡胚股骨培养和细胞毒性实验、溶血试验、急性毒性试验及热源试验均证明其符合要求[7]。在本组9个月的动物试验中,发现内支架周围在3个月时已无明显的炎性细胞成分,而主要以胶原间质为主,支架内覆盖的内膜厚度呈先上升后下降的趋势,在6个月时已趋于稳定,说明金属对组织无持续性的刺激作用。

    四、机械性能和结构特点
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    本支架抗压性较钽Strecker支架明显改善,并保留其均匀的特点。由于不锈钢丝的机械性能及编织结构,支架尚有一定的弹性,压缩口径小于20%时,仍能完全恢复。带组织的内支架由于纤维组织嵌于钢丝之间,起了类似“钢筋水泥”的加固作用,明显提高了强度。但另一方面也提示支架内狭窄时,进行扩张需要较大的压力和较长的时间。

    本支架纵向柔顺性适中,90°弯曲时既无口径的变化,也无回弹性,优于Wallstent,压缩状态下容易通过大于90°弯曲的血管鞘,能满足特殊使用要求。

    通过改变钢丝口径、编织密度,可非常方便地控制支架性能,一般丝越粗、编织越密,则支架的耐压性增大、纵向柔顺性变小。冷热加工处理的差异可以影响材料的机械性能,从而改变支架的性能。

    在球囊膨胀过程中,两端呈伞状首先张开,有利于支架的固定。整个支架由一根金属丝连续编成,整体性较好。
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    五、内支架与内膜增生

    自胀式内支架置入后残留弹性张力的“弹性嵌入”可能导致周围组织持续慢性刺激,产生内膜过度增生[6,8] 。而可塑性内支架,置入后无弹性张力,并有可能经再扩张,对内支架口径作适当调整;支架内狭窄可用过度扩张恢复口径,优于弹性内支架。

    参考文献

    1 Palmaz JC. Intravascular stenting: from basic research to clinical application. Cardiovasc Intervent Radiol, 1992,15:279-284.

    2 奚廷斐.生物材料血液相容性评价方法的研究. 生物医学工程杂志,1987,4 : 42-48.

    3 Zitter H,Plenk H Jr.The electrochemical behavior of metallic implant materials as an indicator of their biocompatibility.J Biomed Mater Res ,1987,21:881-896.
, 百拇医药
    4 DePalma VA,Baier RE,Ford JW,et al. Investigation of three-surface properties of several metals and their relation to blood compatibility.J Biomed Mater Res ,1972, 6: 37-75.

    5 Von Holst H, Collins P, Steiner L. Titanium, silver, and tantalum clips in brain tissue.Acta Neurochir(Wien),1981,56:239-242.

    6 Palmaz JC.Balloon-expandable intravascular stent. AJR,1988,150:1263-1269.

    7 彭德清,唐农轩,刘庆祯,等. 对国产植入钢材的评价. 中国生物医学工程学报, 1984,3:119-123.

    8 Abbott WM,Megerman J,Hasson JE,et al.Effect of compliance mismatch on vascular graft patency.J Vasc Surg,1987,5:376-382.

    (收稿:1997-09-10 修回:1997-12-28), 百拇医药