早孕妇女血清及绒毛组织中表皮生长因子的含量及米非司酮对其的影响
作者：杨菁 杨晓葵 徐望明 陈辉霖 陈婉茜
单位：430060 武汉，湖北医科大学附属第一医院妇产科(杨菁，杨晓葵，徐望明)，核医学科(陈辉霖，陈婉茜)
关键词：表皮生长因子-尿抑胃素；胎儿发育；米非司酮；雌二醇；妊娠初期
中华妇产科杂志980504 【摘要】 目的 探讨表皮生长因子(EGF)对早期胚胎发育的影响和米非司酮对胚胎生长及EGF的作用。方法 采用放射免疫法测定66例不同孕龄的早孕妇女(研究组)血清及绒毛组织中EGF、血雌二醇(E2)和孕酮(P)及20例正常育龄妇女(对照组)血清EGF水平，并观察药物流产时米非司酮对绒毛组织中EGF含量的影响。结果 早孕妇女血清EGF水平明显高于非孕妇女(P<0.01)；随孕龄的增长，血清EGF、E2 、P含量明显升高(P<0.05)。用米非司酮后，孕囊的增长幅度减小，血清中EGF和P含量均有轻度下降；药物流产的绒毛中，EGF含量明显低于人工流产者(P<0.05)。结论 EGF对胚胎发育具有重要作用，米非司酮可能通过抑制EGF的作用对胚胎发育产生不利影响。
, http://www.100md.com
Effect of Mifepristone on the Concentration of Epidermal Growth Factor in Serum and Villi of Early Pregnant Women Yang Qing, Yang Xiaokui, Xu Wangming, et al. First Affiliated Hospital of Hubei Medical University, Wuhan 430060
【Abstract】 Objective To investigate the change of epidermal growth factor (EGF) concentration in serum and villi of early pregnant women and its possible effects by mifepristone. Methods Twenty normal women as control and sixty-six early pregnant women were enrolled for study. Serum EGF, estradiol (E2) and progesterone (P) concentrations were measured with radioimmunoassay. EGF concentration in villi by surgical aspriation and mifepristone induced abortion were compared. Results Serum EGF concentration in early pregnant women was significantly higher than that in non-pregnanct women (P<0.01). The serum EGF, E2 and P concentrations increased as pregnancy advanced (P<0.05). The growth rate of gestational sac declined and serum EGF and P concentrations decreased slightly after administration of mifepristone. Villi EGF content in mifepristone group was significantly lower than that in surgical group (P<0.05). Conclusion EGF may be involved in regulating embryo development. Mifepristone may interfere embryonic development via inhibiting EGF level.
, 百拇医药
【Key words】 Epidermal growth factor-urogastrone Fetal development Mifepristone Estradiol Pregnancy trimester, first
表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)是一种具有多种生物学效应的单链多肽物质，作为一种局部调节因子，广泛存在于人体的体液和组织中，并参与调节胚胎生长[1] 和生殖激素的合成分泌[2] 。米非司酮是一种广泛应用于临床的抗早孕药物，其对早期胚胎的发育可能有一定影响。因此，我们测定了66例早孕妇女血清及绒毛中EGF、雌二醇(E2 )、孕酮(P)水平，并对人工流产和药物流产时绒毛组织中EGF的变化进行比较，探讨EGF对早期胚胎发育的影响和米非司酮对胚胎生长及其调节因子的可能作用。
资料与方法
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一、研究对象
1.研究组：66例，为在我院门诊自愿流产的健康早孕妇女，根据随机原则采用不同的流产方法，其中人工流产者30例，平均年龄26.0±3.6岁，平均停经天数47.5±11.3天(35～65天)；药物流产者36例，平均年龄25.7±4.0岁，平均停经天数为47.9±12.1天(35～65天)。所有对象在妊娠前3个月未使用甾体药物，无使用米非司酮和(或)前列腺素的禁忌证。
2.对照组：20例，为非孕妇女，身体健康，平均年龄26.7±3.5岁。
二、方法
1.终止妊娠与血标本采取：所有早孕妇女在初诊时行盆腔B超检查，测量孕囊大小，并采取前臂静脉血4 ml。人工流产者在初诊72小时后B超复查孕囊大小，并再采血4 ml，然后行人工流产术。药物流产者初诊后服米非司酮(上海华联制药公司生产)，每次25 mg，每日2次，共150 mg，第4天上午(距首次服药72小时)复查B超，了解孕囊大小，并再次抽取前臂静脉血4ml后服用米索前列醇600 μg(澳大利亚Searle药厂生产)。对照组采血时间均选在黄体期。
, 百拇医药
2.绒毛标本的收集与处理：早孕妇女在孕囊排出或吸出后立即取绒毛组织500 mg，用生理盐水冲洗干净后，按20%(W/V)的比例加40mmol、pH7.20的磷酸钾缓冲液，匀浆，10000r/min低温离心20分钟，取上清液置-20℃冰箱密封保存，统一测定。
3.血标本的处理：血液静置后分离血清，置-20℃冰箱保存，统一测定。
4.EGF、E2 、P检测：血清标本行EGF、E2 、P检测，绒毛组织行EGF检测，均采用放射免疫法。
EGF试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，批内变异系数为5.3%。E2 、P试剂盒由天津DPC生物科技有限公司提供。批内变异系数<5%。全部标本同一批测定，仪器为FT-613γ计数器，标准曲线拟合方式为Log-logit法，操作按药盒说明进行，质量控制符合要求。
, 百拇医药
三、统计学方法
采用F检验、t检验。
结果
一、研究组血清EGF、E2及P含量
研究组血清EGF、E2、P水平均明显高于对照组，其中EGF含量高5倍以上，差异有极显著性(P<0.01)，见表1。
二、血清EGF含量与孕龄、孕囊大小的关系
随孕龄的增长、孕囊的增大，孕妇血清中EGF含量逐渐升高，差异有显著性(P<0.05)，见表2。
表1 两组血清EGF、E2、P水平比较(x±s) 组别
, 百拇医药
总例数
EGF(μg/L)
E2(pmol/L)
P(nmol/L)
研究组
66
1.95±0.40
1 116.1±413.7
86.6±31.3
对照组
20
0.32±0.16
, 百拇医药
557.8±236.4
31.4±14.8
表2 血清EGF含量与孕龄及孕囊大小的关系(x±s) 孕龄(天)
总例数
孕囊直径(mm)
EGF(μg/L)
35～
20
15.4±3.0
1.57±0.26
45～
26
, 百拇医药
17.9±2.3
1.89±0.32
55～65
20
21.9±3.5
2.21±0.41
三、服用米非司酮前、后孕妇血清EGF、E2、P含量及孕囊大小的变化
服用米非司酮后，虽然孕囊仍继续增大，但增长幅度小于未用药的人工流产者，血清中EGF和P含量均呈下降趋势，与人工流产者比较，差异有显著性(P<0.05)，而血E2水平差异无显著性(P>0.05)，见表3。
四、药物流产及人工流产绒毛组织中EGF含量
, 百拇医药
药物流产的绒毛组织中EGF含量为0.56±0.17 μg/L，明显低于人工流产绒毛中的含量(0.74±0.10 μg/L)(P<0.05)。讨论
一、EGF对早期妊娠胚胎发育的影响
EGF也称为促有丝分裂因子，是一种热稳定、含有53个氨基酸的多肽，具有很强的促细胞分裂作用。EGF可通过与细胞膜上的受体结合，进入细胞核内，改变转录过程并引起DNA合成，故对细胞增殖起着重要作用。生殖系统中，子宫内膜、子宫体、蜕膜、胎膜和胎盘均存在EGF。EGF有促细胞增生作用，故可产生多种生物效应，特别是对卵泡的发育、成熟及胚胎的发育，起着重要调节作用[3～6]。研究发现，非妊娠妇女尿中EGF浓度在整个月经周期均很低，从妊娠6周起，孕妇血和尿中EGF迅速上升[3]。EGF对胚胎生长发育的作用是多环节的，既可直接促进细胞生长，又可作用于卵巢，调节甾体激素合成，使P分泌增加，对胚胎的生长发育及早期妊娠的维持有重要作用。本研究结果也表明，早孕妇女血清中EGF水平明显高于非孕妇女，并随孕龄的增长及孕囊的增大，血EGF水平增高，同时伴有血E2、P含量增高，提示EGF对胚胎的发育可能具有调节作用。
, 百拇医药
表3 服用米非司酮前、后血清EGF、E2、P含量及孕囊大小的变化(x±s) 类别
时间
总例数
孕囊直径(mm)
EGF(μg/L)
E2(pmol/L)
P(nmol/L)
药物流产
服药前
36
18.7±2.1
, 百拇医药
1.97±0.54
1 111.4±385.7
86.1±28.4
服药72小时
36
19.8±3.1
1.74±0.36
1 316.7±365.8
82.4±24.6
人工流产
初诊
30
, 百拇医药
18.8±3.5
1.93±0.48
1 139.6±399.3
86.4±28.9
流产72小时后
30
21.6±2.7
2.08±0.53
1 303.6±425.3
98.8±25.8
二、口服米非司酮后血清及绒毛中EGF变化及临床意义
, 百拇医药
米非司酮终止早孕的机理是在靶细胞环节抑制孕酮活性，引起蜕膜、绒毛变性及妊娠的终止。本研究测量了口服米非司酮前、后血清及绒毛组织中EGF水平变化及E2、P的改变，口服米非司酮后血清EGF水平下降，绒毛组织中EGF水平比人工流产者明显降低，孕囊的生长速度变慢，同时血清P在服药后也有下降趋势。上述结果表明，米非司酮终止早孕的机理可能是多环节的，通过对血清及绒毛组织EGF的影响，对胚胎的发育产生不利影响，EGF的减少不仅直接影响到早孕胚胎的发育，同时EGF对P分泌作用减弱，P含量下降，子宫敏感性增高而发生流产。此结果表明，在早孕时，通过检测血清EGF水平可帮助临床医师判断妊娠结局，指导临床治疗。而米非司酮对EGF的作用是直接的抑或是有其他的中间环节，值得进一步研究。参考文献
1 Das K, Phipps WR, Hensleigh HC, et al. Epidermal growth factor in human follicular fluid stimulates mouse oocyte maturation in vitro. Fertil Steril, 1992, 57:895-901.
, http://www.100md.com
2 Hofmamm GE, Scott RT, Brzyski RG, et al. Immunoreactive epidermal growth factor concentrations in follicular fluid obtained from in vitro ferti-lization. Fertil Steril, 1990, 54:303-307.
3 Miyazawa K. Role of epidemal growth factor in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol, 1992, 79:1032-1040.
4 Qu JP, Brulet C, Thomas K. Effect of epidermal growth factor on inhibin secretion in human placental cell culture. Endocrinology, 1992, 131:2173-2179.
, 百拇医药
5 Maruo T, Mochizuki M. Immunohistochmical localization of epidermal growth factor receptor and myc oncogene product in human placenta: implication for trophoblast proliferation and differentiation. Am J Obstet Gynecol, 1987, 156:721-727.
6 Harada T, Fujikawa T, Yoshida S, et al. Expression of transforming growth factor alpha (TGF-α)-gene in mouse embryonic development. J Assisted Reprod Genet, 1997,14:262-269.
(收稿：1997-05-28 修回：1997-12-05), 百拇医药
单位：430060 武汉，湖北医科大学附属第一医院妇产科(杨菁，杨晓葵，徐望明)，核医学科(陈辉霖，陈婉茜)
关键词：表皮生长因子-尿抑胃素；胎儿发育；米非司酮；雌二醇；妊娠初期
中华妇产科杂志980504 【摘要】 目的 探讨表皮生长因子(EGF)对早期胚胎发育的影响和米非司酮对胚胎生长及EGF的作用。方法 采用放射免疫法测定66例不同孕龄的早孕妇女(研究组)血清及绒毛组织中EGF、血雌二醇(E2)和孕酮(P)及20例正常育龄妇女(对照组)血清EGF水平，并观察药物流产时米非司酮对绒毛组织中EGF含量的影响。结果 早孕妇女血清EGF水平明显高于非孕妇女(P<0.01)；随孕龄的增长，血清EGF、E2 、P含量明显升高(P<0.05)。用米非司酮后，孕囊的增长幅度减小，血清中EGF和P含量均有轻度下降；药物流产的绒毛中，EGF含量明显低于人工流产者(P<0.05)。结论 EGF对胚胎发育具有重要作用，米非司酮可能通过抑制EGF的作用对胚胎发育产生不利影响。
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Effect of Mifepristone on the Concentration of Epidermal Growth Factor in Serum and Villi of Early Pregnant Women Yang Qing, Yang Xiaokui, Xu Wangming, et al. First Affiliated Hospital of Hubei Medical University, Wuhan 430060
【Abstract】 Objective To investigate the change of epidermal growth factor (EGF) concentration in serum and villi of early pregnant women and its possible effects by mifepristone. Methods Twenty normal women as control and sixty-six early pregnant women were enrolled for study. Serum EGF, estradiol (E2) and progesterone (P) concentrations were measured with radioimmunoassay. EGF concentration in villi by surgical aspriation and mifepristone induced abortion were compared. Results Serum EGF concentration in early pregnant women was significantly higher than that in non-pregnanct women (P<0.01). The serum EGF, E2 and P concentrations increased as pregnancy advanced (P<0.05). The growth rate of gestational sac declined and serum EGF and P concentrations decreased slightly after administration of mifepristone. Villi EGF content in mifepristone group was significantly lower than that in surgical group (P<0.05). Conclusion EGF may be involved in regulating embryo development. Mifepristone may interfere embryonic development via inhibiting EGF level.
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【Key words】 Epidermal growth factor-urogastrone Fetal development Mifepristone Estradiol Pregnancy trimester, first
表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)是一种具有多种生物学效应的单链多肽物质，作为一种局部调节因子，广泛存在于人体的体液和组织中，并参与调节胚胎生长[1] 和生殖激素的合成分泌[2] 。米非司酮是一种广泛应用于临床的抗早孕药物，其对早期胚胎的发育可能有一定影响。因此，我们测定了66例早孕妇女血清及绒毛中EGF、雌二醇(E2 )、孕酮(P)水平，并对人工流产和药物流产时绒毛组织中EGF的变化进行比较，探讨EGF对早期胚胎发育的影响和米非司酮对胚胎生长及其调节因子的可能作用。
资料与方法
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一、研究对象
1.研究组：66例，为在我院门诊自愿流产的健康早孕妇女，根据随机原则采用不同的流产方法，其中人工流产者30例，平均年龄26.0±3.6岁，平均停经天数47.5±11.3天(35～65天)；药物流产者36例，平均年龄25.7±4.0岁，平均停经天数为47.9±12.1天(35～65天)。所有对象在妊娠前3个月未使用甾体药物，无使用米非司酮和(或)前列腺素的禁忌证。
2.对照组：20例，为非孕妇女，身体健康，平均年龄26.7±3.5岁。
二、方法
1.终止妊娠与血标本采取：所有早孕妇女在初诊时行盆腔B超检查，测量孕囊大小，并采取前臂静脉血4 ml。人工流产者在初诊72小时后B超复查孕囊大小，并再采血4 ml，然后行人工流产术。药物流产者初诊后服米非司酮(上海华联制药公司生产)，每次25 mg，每日2次，共150 mg，第4天上午(距首次服药72小时)复查B超，了解孕囊大小，并再次抽取前臂静脉血4ml后服用米索前列醇600 μg(澳大利亚Searle药厂生产)。对照组采血时间均选在黄体期。
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2.绒毛标本的收集与处理：早孕妇女在孕囊排出或吸出后立即取绒毛组织500 mg，用生理盐水冲洗干净后，按20%(W/V)的比例加40mmol、pH7.20的磷酸钾缓冲液，匀浆，10000r/min低温离心20分钟，取上清液置-20℃冰箱密封保存，统一测定。
3.血标本的处理：血液静置后分离血清，置-20℃冰箱保存，统一测定。
4.EGF、E2 、P检测：血清标本行EGF、E2 、P检测，绒毛组织行EGF检测，均采用放射免疫法。
EGF试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，批内变异系数为5.3%。E2 、P试剂盒由天津DPC生物科技有限公司提供。批内变异系数<5%。全部标本同一批测定，仪器为FT-613γ计数器，标准曲线拟合方式为Log-logit法，操作按药盒说明进行，质量控制符合要求。
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三、统计学方法
采用F检验、t检验。
结果
一、研究组血清EGF、E2及P含量
研究组血清EGF、E2、P水平均明显高于对照组，其中EGF含量高5倍以上，差异有极显著性(P<0.01)，见表1。
二、血清EGF含量与孕龄、孕囊大小的关系
随孕龄的增长、孕囊的增大，孕妇血清中EGF含量逐渐升高，差异有显著性(P<0.05)，见表2。
表1 两组血清EGF、E2、P水平比较(x±s) 组别
, 百拇医药
总例数
EGF(μg/L)
E2(pmol/L)
P(nmol/L)
研究组
66
1.95±0.40
1 116.1±413.7
86.6±31.3
对照组
20
0.32±0.16
, 百拇医药
557.8±236.4
31.4±14.8
表2 血清EGF含量与孕龄及孕囊大小的关系(x±s) 孕龄(天)
总例数
孕囊直径(mm)
EGF(μg/L)
35～
20
15.4±3.0
1.57±0.26
45～
26
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17.9±2.3
1.89±0.32
55～65
20
21.9±3.5
2.21±0.41
三、服用米非司酮前、后孕妇血清EGF、E2、P含量及孕囊大小的变化
服用米非司酮后，虽然孕囊仍继续增大，但增长幅度小于未用药的人工流产者，血清中EGF和P含量均呈下降趋势，与人工流产者比较，差异有显著性(P<0.05)，而血E2水平差异无显著性(P>0.05)，见表3。
四、药物流产及人工流产绒毛组织中EGF含量
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药物流产的绒毛组织中EGF含量为0.56±0.17 μg/L，明显低于人工流产绒毛中的含量(0.74±0.10 μg/L)(P<0.05)。讨论
一、EGF对早期妊娠胚胎发育的影响
EGF也称为促有丝分裂因子，是一种热稳定、含有53个氨基酸的多肽，具有很强的促细胞分裂作用。EGF可通过与细胞膜上的受体结合，进入细胞核内，改变转录过程并引起DNA合成，故对细胞增殖起着重要作用。生殖系统中，子宫内膜、子宫体、蜕膜、胎膜和胎盘均存在EGF。EGF有促细胞增生作用，故可产生多种生物效应，特别是对卵泡的发育、成熟及胚胎的发育，起着重要调节作用[3～6]。研究发现，非妊娠妇女尿中EGF浓度在整个月经周期均很低，从妊娠6周起，孕妇血和尿中EGF迅速上升[3]。EGF对胚胎生长发育的作用是多环节的，既可直接促进细胞生长，又可作用于卵巢，调节甾体激素合成，使P分泌增加，对胚胎的生长发育及早期妊娠的维持有重要作用。本研究结果也表明，早孕妇女血清中EGF水平明显高于非孕妇女，并随孕龄的增长及孕囊的增大，血EGF水平增高，同时伴有血E2、P含量增高，提示EGF对胚胎的发育可能具有调节作用。
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表3 服用米非司酮前、后血清EGF、E2、P含量及孕囊大小的变化(x±s) 类别
时间
总例数
孕囊直径(mm)
EGF(μg/L)
E2(pmol/L)
P(nmol/L)
药物流产
服药前
36
18.7±2.1
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1.97±0.54
1 111.4±385.7
86.1±28.4
服药72小时
36
19.8±3.1
1.74±0.36
1 316.7±365.8
82.4±24.6
人工流产
初诊
30
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18.8±3.5
1.93±0.48
1 139.6±399.3
86.4±28.9
流产72小时后
30
21.6±2.7
2.08±0.53
1 303.6±425.3
98.8±25.8
二、口服米非司酮后血清及绒毛中EGF变化及临床意义
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米非司酮终止早孕的机理是在靶细胞环节抑制孕酮活性，引起蜕膜、绒毛变性及妊娠的终止。本研究测量了口服米非司酮前、后血清及绒毛组织中EGF水平变化及E2、P的改变，口服米非司酮后血清EGF水平下降，绒毛组织中EGF水平比人工流产者明显降低，孕囊的生长速度变慢，同时血清P在服药后也有下降趋势。上述结果表明，米非司酮终止早孕的机理可能是多环节的，通过对血清及绒毛组织EGF的影响，对胚胎的发育产生不利影响，EGF的减少不仅直接影响到早孕胚胎的发育，同时EGF对P分泌作用减弱，P含量下降，子宫敏感性增高而发生流产。此结果表明，在早孕时，通过检测血清EGF水平可帮助临床医师判断妊娠结局，指导临床治疗。而米非司酮对EGF的作用是直接的抑或是有其他的中间环节，值得进一步研究。参考文献
1 Das K, Phipps WR, Hensleigh HC, et al. Epidermal growth factor in human follicular fluid stimulates mouse oocyte maturation in vitro. Fertil Steril, 1992, 57:895-901.
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2 Hofmamm GE, Scott RT, Brzyski RG, et al. Immunoreactive epidermal growth factor concentrations in follicular fluid obtained from in vitro ferti-lization. Fertil Steril, 1990, 54:303-307.
3 Miyazawa K. Role of epidemal growth factor in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol, 1992, 79:1032-1040.
4 Qu JP, Brulet C, Thomas K. Effect of epidermal growth factor on inhibin secretion in human placental cell culture. Endocrinology, 1992, 131:2173-2179.
, 百拇医药
5 Maruo T, Mochizuki M. Immunohistochmical localization of epidermal growth factor receptor and myc oncogene product in human placenta: implication for trophoblast proliferation and differentiation. Am J Obstet Gynecol, 1987, 156:721-727.
6 Harada T, Fujikawa T, Yoshida S, et al. Expression of transforming growth factor alpha (TGF-α)-gene in mouse embryonic development. J Assisted Reprod Genet, 1997,14:262-269.
(收稿：1997-05-28 修回：1997-12-05), 百拇医药