化学药物对卵巢组织及功能的影响
作者：陈建利 江森 李家福
单位：250012 济南，山东医科大学附属医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志/981026
自40年代Gilman和Philips首次应用氮芥治疗恶性肿瘤以来，恶性肿瘤的化学治疗(化疗)取得了很大进展，成为治疗恶性肿瘤的重要手段之一。但对于需保留卵巢的患者，常由于化疗发生卵巢功能早衰，过早出现闭经及更年期症状。本文拟对目前最常见的几种非妇科恶性肿瘤患者，在实行化疗后引起卵巢功能的变化、变化的机理及防治等方面的进展作一综述，旨在共同探讨如何在化疗过程中保护卵巢功能，以提高患者的生存质量。
一、化疗引起的卵巢组织学、内分泌及临床改变
(一)卵巢组织学改变
, 百拇医药
在恶性肿瘤的化疗过程中，化疗药物，尤其是细胞毒性药物，主要影响卵泡的生长、发育和成熟，导致卵泡的破坏和卵巢组织纤维化。Marcello等[1]观察了10例5～14岁患急性淋巴母细胞性白血病儿童行化疗后的卵巢组织学变化。10例中，未来月经者7例，已来月经者3例，均经诱导、巩固和维持3个阶段治疗。诱导和巩固治疗的药物为强的松(P)、长春新碱(V)、柔红霉素(D)、门冬酰胺酶(A)等。根据病情，分别按照VDP、VAP或VADP方案进行化疗。维持治疗药物主要包括氨甲喋呤(MTX)、6-巯基嘌呤(6-MP)、强的松等。化疗3年后所有病例均取得完全缓解，行腹腔镜探查及卵巢组织活检(活检部位深度≤5 cm)。结果发现，所有患者卵巢大体所见均正常；而组织学检查显示，在7例青春前期患者中，5例卵巢皮质呈中度纤维化，仅可见始基卵泡和散在窦状卵泡；2例卵巢皮质呈重度纤维化，并有透明样变性、钙化及卵泡缺失。在停止化疗1周后所取得的卵巢标本中，还可见到坏死的卵泡和出血灶。3例青春期患者的卵巢皮质层纤维化也非常明显，卵泡数目明显减少，残留卵泡处于发育的早期阶段，卵巢皮质基质细胞降解、变性、纤维化。Familiari等[2]用透射电镜观察了霍奇金病患者经联合化疗后的卵泡数目及形态变化，也发现化疗后始基卵泡和初级卵泡数目明显减少，并呈现不同程度的闭锁。
, 百拇医药
(二)卵巢内分泌改变
化疗引起的卵巢内分泌改变为激素水平的变化。Dowsett等[3]的研究发现，绝经前乳腺癌患者以环磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(CMF方案)化疗6个疗程后，血清卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)水平升高。高FSH、LH水平可引起卵泡活性突发，使血清雌二醇(E2)达卵泡正常发育水平，但不排卵。化疗期间卵巢功能受抑制，但血清17羟皮质类固醇、17酮类固醇水平正常，提示肾上腺功能不受化疗的影响。Bhatavdekar等[4]也发现，绝经前乳腺癌患者经CMF方案化疗后，可出现化疗诱导性闭经，LH、FSH明显增高，E2显著下降，但垂体及肾上腺功能未受到影响。CMF方案对绝经后患者的激素水平，也未产生影响。
1996年，Mackie等[5]对101例儿童霍奇金病患者进行了研究，所有患者均接受了同剂量同时间的苯丁酸氮芥、长春花碱、甲基苄肼和强的松(CHLVPP方案)联合化疗，测定其中32例女性患者的血清促性腺激素水平，发现17例(占53%)血清FSH、LH水平升高，E2水平变化范围较大，可高于或低于正常水平；10例患者最终出现卵巢功能早衰，其中6例需接受激素替代治疗(HRT)。
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(三)卵巢损伤的临床表现
化疗使卵巢功能受到抑制，在临床上表现为月经改变，未来月经者可表现为原发性闭经；已来月经者从月经量减少至月经稀发，甚至出现闭经，体现了卵巢功能抑制程度的不断加重[6]，闭经患者可有更年期症状，表现为面部潮红、阴道干涩、子宫内膜反应不良及精神性性交困难等。目前，关于乳腺癌患者化疗后发生月经改变的报道较多[7，8]。Bines等[9]复习近30年的有关文献发现，乳腺癌患者以CMF方案化疗6个疗程后，化疗相关性闭经(chemotherapy-related amenorrhea)的平均发生率为68%(95%的可信区为66%～70%)。约有30%的患者在化疗前后，月经无或有变化但未出现闭经，可能与患者年龄(即当时的卵巢功能状态)及化疗持续时间、药物总剂量等因素有关。
二、不同化疗药物对卵巢的影响
(一)烷化剂
, 百拇医药
在各种化疗药物中，烷化剂最易引起卵巢损伤。资料表明，服用马利蓝患者常出现闭经，每天服用马利蓝0.5～14 mg约3个月，即可出现闭经症状。每天应用环磷酰胺40～120 mg持续18个月，50%以上的患者可出现闭经[10]。
(二)抗代谢类及其它药物
与烷化剂相比，抗代谢类药物对卵巢的抑制作用尚缺乏足够的资料。Choo等对22例肿瘤患者应用足叶乙甙的研究表明，当足叶乙甙平均累积量达5 g时，约40%患者出现月经减少或闭经[10]。Matsui等[11]的研究表明，在常用剂量、相同作用时间条件下，足叶乙甙对卵巢功能的影响与患者的年龄有密切关系，对40岁以下患者，足叶乙甙可暂时性抑制卵巢功能。
(三)他莫昔芬
近年来，他莫昔芬(tamoxifen, TMX)已广泛应用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者的辅助治疗。结果发现，TMX对卵巢有一定影响。Jordan等[12]报道，TMX作用于绝经前妇女的卵巢，可直接诱导类固醇生成，使血清E2水平升高至9 175 pmol/L。 Daniel等[13]研究发现，TMX尚与卵巢纤维瘤、卵巢囊肿，甚至卵巢恶性肿瘤的发生有关。Shushan等[14]对95例经TMX治疗的绝经前后妇女进行了前瞻性研究，TMX每日20 mg，平均治疗24个月(1～84个月)，结果发现，卵巢囊肿11例，占11.5%。Cohen等[15]报道，绝经后乳腺癌患者每日服用TMX 20～30 mg，5年后卵巢肿瘤的发生率为5.7%，比未服用者高4～5倍。因此认为，临床医师在选择TMX治疗乳腺癌时，应考虑到TMX对卵巢的影响。
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三、卵巢损伤的机理研究
1990年，Avertte等根据动物实验的结果提出，化疗药物的毒性作用，使动物体内自由基产生增多，自由基引起的脂质过氧化，是化疗导致性腺损伤的主要原因之一。近年来，有关自由基导致卵巢损伤的研究较为活跃[16]。自由基是带有不配对电子的分子或原子，可与体内其它物质，如核酸、蛋白质和脂质等发生反应。所有自由基中最重要的是氧自由基，是机体内氧分子的不全代谢产物，主要包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基和单线态氧等。其中以羟自由基活性最强，主要攻击不饱和脂肪酸，与其结合后生成脂质氧化物和过氧化物，破坏细胞膜的稳定性，细胞溶解，最终导致脏器功能损伤[17]。
正常情况下，生物体内存在着抗氧化酶系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等。这些酶分布广泛，SOD(包括胞液型和分泌型)能够减少细胞内超氧化物离子水平；CAT和GSH-PX可直接猝灭自由基，使过氧化氢等转化为水，从而防止自由基在体内的生成和蓄积，使自由基的产生及清除处于平衡状态。一旦机体内这种平衡失调，则自由基对组织将产生不可逆的损伤[18]。研究发现，恶性肿瘤患者体内的抗氧化酶系统功能薄弱，化疗不仅使体内的自由基产生增多，而且还可进一步降低患者体内的抗氧化酶水平，使细胞更易受到损伤[19]。现已证实，动物体内氧自由基含量增多，可导致黄体萎缩及卵泡闭锁[16]。目前，对自由基的研究多为体外，尚缺乏足够的临床资料证实。化疗引起卵巢损伤的机理，仍需进一步探讨及更多的临床资料加以证实。
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四、保护卵巢功能与治疗卵巢损伤的药物
目前，关于如何在化疗期间保护卵巢功能，使其免受化疗药物的不良影响，仍在研究之中。
(一)抗氧化酶
Okatani等[19]的研究表明，氧自由基含量增多引起黄体酮生成减少，与过氧化氢抑制卵巢内的芳香化酶活性有关，这种抑制可被SOD、GSH-PX所纠正，故认为SOD和GSH-PX等抗氧化酶可保护芳香化酶的活性，免受自由基的影响。
(二)雌、孕激素
尼尔雌醇是雌三醇的衍生物，又名戊炔雌醇，口服吸收后储存于体内的脂肪组织发挥长效雌激素作用。有学者发现，尼尔雌醇酚环上的羟基可捕捉羟自由基，并能增强SOD活性，降低体内脂质过氧化物终末代谢产物丙二醛(MDA)水平[20]。羟自由基水平下降及SOD活性增强，有利于保护卵巢免受化疗药物的毒性影响。
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Familiari等[2]比较了单纯化疗、化疗加安宫黄体酮及对照组的卵巢活检组织学检查。结果发现，单纯化疗患者的卵泡数目较对照组明显减少，化疗加安宫黄体酮患者的卵泡数目仅轻微减少，但有较多卵泡闭锁。说明安宫黄体酮在一定程度上可保护卵泡不受损害。
(三)促性腺激素释放激素类似物
动物实验发现，促性腺激素释放激素激动剂(LHRH-a)，如Leuprorelin，以3 mg/kg于化疗前3～4周皮内注射，可保护卵巢免受化疗药物的毒性影响[21，22]，但作用机理不清，临床研究较少，且尚无一致结论。
(四)抗脂质过氧化剂
抗脂质过氧化剂主要包括一些天然抗氧化剂及其类似物，如谷胱甘肽、VitC、 VitE、辅酶Q10等，它们大多为体内氧化还原反应的辅酶，可通过不同途径阻断脂质过氧化，但其疗效尚无定论。
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(五)去铁胺
有关研究认为，Fe++可促进毒性较低的超氧阴离子或过氧化氢变为毒性最高的羟自由基。去铁胺(desferrioxamine)是一种含Fe++的络合物，它可与Fe++发生高亲和性整合，使Fe++丧失催化功能[23]。已有研究表明，去铁胺可有效地防止阿霉素引起的心脏、肝脏毒性和骨髓抑制反应[24]。去铁胺可能对防止化疗引起的卵巢损伤，也有一定的积极作用。
(六)卡托普利
1990年，Wilson通过动物实验发现，静脉滴注血管紧张素Ⅱ(AⅡ)可使动物体内氧化产物明显增多。卡托普利(captopril)是第一代含巯基类的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，其特有的巯基可直接捕捉自由基，并提供氢原子，使氧自由基变为不活泼的分子而失去毒性作用[17]，但卡托普利在化疗过程中对卵巢的保护作用，尚未见报道。
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目前，关于化疗引起的卵巢损伤的防护，尚缺乏成熟的经验。对化疗引起的永久性闭经，行HRT对预防心血管疾病及骨质疏松，提高生存质量无疑大有裨益。但大约有25%的乳腺癌发生于绝经前妇女，HRT对化疗引起的卵巢功能早衰患者固然有许多好处，但HRT中雌激素对乳腺癌的影响，也应引起重视并予以深入研究[25]。
综上所述，非妇科恶性肿瘤长期大剂量化疗可引起卵巢损伤，的确是临床存在且有待深入研究的课题。化疗引起的卵巢损伤，影响患者的生育能力和生存质量，有关其防护与治疗，将是今后研究的重要问题之一。
参考文献
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(收稿：1997-10-28 修回：1998-07-06), 百拇医药
单位：250012 济南，山东医科大学附属医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志/981026
自40年代Gilman和Philips首次应用氮芥治疗恶性肿瘤以来，恶性肿瘤的化学治疗(化疗)取得了很大进展，成为治疗恶性肿瘤的重要手段之一。但对于需保留卵巢的患者，常由于化疗发生卵巢功能早衰，过早出现闭经及更年期症状。本文拟对目前最常见的几种非妇科恶性肿瘤患者，在实行化疗后引起卵巢功能的变化、变化的机理及防治等方面的进展作一综述，旨在共同探讨如何在化疗过程中保护卵巢功能，以提高患者的生存质量。
一、化疗引起的卵巢组织学、内分泌及临床改变
(一)卵巢组织学改变
, 百拇医药
在恶性肿瘤的化疗过程中，化疗药物，尤其是细胞毒性药物，主要影响卵泡的生长、发育和成熟，导致卵泡的破坏和卵巢组织纤维化。Marcello等[1]观察了10例5～14岁患急性淋巴母细胞性白血病儿童行化疗后的卵巢组织学变化。10例中，未来月经者7例，已来月经者3例，均经诱导、巩固和维持3个阶段治疗。诱导和巩固治疗的药物为强的松(P)、长春新碱(V)、柔红霉素(D)、门冬酰胺酶(A)等。根据病情，分别按照VDP、VAP或VADP方案进行化疗。维持治疗药物主要包括氨甲喋呤(MTX)、6-巯基嘌呤(6-MP)、强的松等。化疗3年后所有病例均取得完全缓解，行腹腔镜探查及卵巢组织活检(活检部位深度≤5 cm)。结果发现，所有患者卵巢大体所见均正常；而组织学检查显示，在7例青春前期患者中，5例卵巢皮质呈中度纤维化，仅可见始基卵泡和散在窦状卵泡；2例卵巢皮质呈重度纤维化，并有透明样变性、钙化及卵泡缺失。在停止化疗1周后所取得的卵巢标本中，还可见到坏死的卵泡和出血灶。3例青春期患者的卵巢皮质层纤维化也非常明显，卵泡数目明显减少，残留卵泡处于发育的早期阶段，卵巢皮质基质细胞降解、变性、纤维化。Familiari等[2]用透射电镜观察了霍奇金病患者经联合化疗后的卵泡数目及形态变化，也发现化疗后始基卵泡和初级卵泡数目明显减少，并呈现不同程度的闭锁。
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(二)卵巢内分泌改变
化疗引起的卵巢内分泌改变为激素水平的变化。Dowsett等[3]的研究发现，绝经前乳腺癌患者以环磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(CMF方案)化疗6个疗程后，血清卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)水平升高。高FSH、LH水平可引起卵泡活性突发，使血清雌二醇(E2)达卵泡正常发育水平，但不排卵。化疗期间卵巢功能受抑制，但血清17羟皮质类固醇、17酮类固醇水平正常，提示肾上腺功能不受化疗的影响。Bhatavdekar等[4]也发现，绝经前乳腺癌患者经CMF方案化疗后，可出现化疗诱导性闭经，LH、FSH明显增高，E2显著下降，但垂体及肾上腺功能未受到影响。CMF方案对绝经后患者的激素水平，也未产生影响。
1996年，Mackie等[5]对101例儿童霍奇金病患者进行了研究，所有患者均接受了同剂量同时间的苯丁酸氮芥、长春花碱、甲基苄肼和强的松(CHLVPP方案)联合化疗，测定其中32例女性患者的血清促性腺激素水平，发现17例(占53%)血清FSH、LH水平升高，E2水平变化范围较大，可高于或低于正常水平；10例患者最终出现卵巢功能早衰，其中6例需接受激素替代治疗(HRT)。
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(三)卵巢损伤的临床表现
化疗使卵巢功能受到抑制，在临床上表现为月经改变，未来月经者可表现为原发性闭经；已来月经者从月经量减少至月经稀发，甚至出现闭经，体现了卵巢功能抑制程度的不断加重[6]，闭经患者可有更年期症状，表现为面部潮红、阴道干涩、子宫内膜反应不良及精神性性交困难等。目前，关于乳腺癌患者化疗后发生月经改变的报道较多[7，8]。Bines等[9]复习近30年的有关文献发现，乳腺癌患者以CMF方案化疗6个疗程后，化疗相关性闭经(chemotherapy-related amenorrhea)的平均发生率为68%(95%的可信区为66%～70%)。约有30%的患者在化疗前后，月经无或有变化但未出现闭经，可能与患者年龄(即当时的卵巢功能状态)及化疗持续时间、药物总剂量等因素有关。
二、不同化疗药物对卵巢的影响
(一)烷化剂
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在各种化疗药物中，烷化剂最易引起卵巢损伤。资料表明，服用马利蓝患者常出现闭经，每天服用马利蓝0.5～14 mg约3个月，即可出现闭经症状。每天应用环磷酰胺40～120 mg持续18个月，50%以上的患者可出现闭经[10]。
(二)抗代谢类及其它药物
与烷化剂相比，抗代谢类药物对卵巢的抑制作用尚缺乏足够的资料。Choo等对22例肿瘤患者应用足叶乙甙的研究表明，当足叶乙甙平均累积量达5 g时，约40%患者出现月经减少或闭经[10]。Matsui等[11]的研究表明，在常用剂量、相同作用时间条件下，足叶乙甙对卵巢功能的影响与患者的年龄有密切关系，对40岁以下患者，足叶乙甙可暂时性抑制卵巢功能。
(三)他莫昔芬
近年来，他莫昔芬(tamoxifen, TMX)已广泛应用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者的辅助治疗。结果发现，TMX对卵巢有一定影响。Jordan等[12]报道，TMX作用于绝经前妇女的卵巢，可直接诱导类固醇生成，使血清E2水平升高至9 175 pmol/L。 Daniel等[13]研究发现，TMX尚与卵巢纤维瘤、卵巢囊肿，甚至卵巢恶性肿瘤的发生有关。Shushan等[14]对95例经TMX治疗的绝经前后妇女进行了前瞻性研究，TMX每日20 mg，平均治疗24个月(1～84个月)，结果发现，卵巢囊肿11例，占11.5%。Cohen等[15]报道，绝经后乳腺癌患者每日服用TMX 20～30 mg，5年后卵巢肿瘤的发生率为5.7%，比未服用者高4～5倍。因此认为，临床医师在选择TMX治疗乳腺癌时，应考虑到TMX对卵巢的影响。
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三、卵巢损伤的机理研究
1990年，Avertte等根据动物实验的结果提出，化疗药物的毒性作用，使动物体内自由基产生增多，自由基引起的脂质过氧化，是化疗导致性腺损伤的主要原因之一。近年来，有关自由基导致卵巢损伤的研究较为活跃[16]。自由基是带有不配对电子的分子或原子，可与体内其它物质，如核酸、蛋白质和脂质等发生反应。所有自由基中最重要的是氧自由基，是机体内氧分子的不全代谢产物，主要包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基和单线态氧等。其中以羟自由基活性最强，主要攻击不饱和脂肪酸，与其结合后生成脂质氧化物和过氧化物，破坏细胞膜的稳定性，细胞溶解，最终导致脏器功能损伤[17]。
正常情况下，生物体内存在着抗氧化酶系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等。这些酶分布广泛，SOD(包括胞液型和分泌型)能够减少细胞内超氧化物离子水平；CAT和GSH-PX可直接猝灭自由基，使过氧化氢等转化为水，从而防止自由基在体内的生成和蓄积，使自由基的产生及清除处于平衡状态。一旦机体内这种平衡失调，则自由基对组织将产生不可逆的损伤[18]。研究发现，恶性肿瘤患者体内的抗氧化酶系统功能薄弱，化疗不仅使体内的自由基产生增多，而且还可进一步降低患者体内的抗氧化酶水平，使细胞更易受到损伤[19]。现已证实，动物体内氧自由基含量增多，可导致黄体萎缩及卵泡闭锁[16]。目前，对自由基的研究多为体外，尚缺乏足够的临床资料证实。化疗引起卵巢损伤的机理，仍需进一步探讨及更多的临床资料加以证实。
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四、保护卵巢功能与治疗卵巢损伤的药物
目前，关于如何在化疗期间保护卵巢功能，使其免受化疗药物的不良影响，仍在研究之中。
(一)抗氧化酶
Okatani等[19]的研究表明，氧自由基含量增多引起黄体酮生成减少，与过氧化氢抑制卵巢内的芳香化酶活性有关，这种抑制可被SOD、GSH-PX所纠正，故认为SOD和GSH-PX等抗氧化酶可保护芳香化酶的活性，免受自由基的影响。
(二)雌、孕激素
尼尔雌醇是雌三醇的衍生物，又名戊炔雌醇，口服吸收后储存于体内的脂肪组织发挥长效雌激素作用。有学者发现，尼尔雌醇酚环上的羟基可捕捉羟自由基，并能增强SOD活性，降低体内脂质过氧化物终末代谢产物丙二醛(MDA)水平[20]。羟自由基水平下降及SOD活性增强，有利于保护卵巢免受化疗药物的毒性影响。
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Familiari等[2]比较了单纯化疗、化疗加安宫黄体酮及对照组的卵巢活检组织学检查。结果发现，单纯化疗患者的卵泡数目较对照组明显减少，化疗加安宫黄体酮患者的卵泡数目仅轻微减少，但有较多卵泡闭锁。说明安宫黄体酮在一定程度上可保护卵泡不受损害。
(三)促性腺激素释放激素类似物
动物实验发现，促性腺激素释放激素激动剂(LHRH-a)，如Leuprorelin，以3 mg/kg于化疗前3～4周皮内注射，可保护卵巢免受化疗药物的毒性影响[21，22]，但作用机理不清，临床研究较少，且尚无一致结论。
(四)抗脂质过氧化剂
抗脂质过氧化剂主要包括一些天然抗氧化剂及其类似物，如谷胱甘肽、VitC、 VitE、辅酶Q10等，它们大多为体内氧化还原反应的辅酶，可通过不同途径阻断脂质过氧化，但其疗效尚无定论。
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(五)去铁胺
有关研究认为，Fe++可促进毒性较低的超氧阴离子或过氧化氢变为毒性最高的羟自由基。去铁胺(desferrioxamine)是一种含Fe++的络合物，它可与Fe++发生高亲和性整合，使Fe++丧失催化功能[23]。已有研究表明，去铁胺可有效地防止阿霉素引起的心脏、肝脏毒性和骨髓抑制反应[24]。去铁胺可能对防止化疗引起的卵巢损伤，也有一定的积极作用。
(六)卡托普利
1990年，Wilson通过动物实验发现，静脉滴注血管紧张素Ⅱ(AⅡ)可使动物体内氧化产物明显增多。卡托普利(captopril)是第一代含巯基类的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，其特有的巯基可直接捕捉自由基，并提供氢原子，使氧自由基变为不活泼的分子而失去毒性作用[17]，但卡托普利在化疗过程中对卵巢的保护作用，尚未见报道。
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目前，关于化疗引起的卵巢损伤的防护，尚缺乏成熟的经验。对化疗引起的永久性闭经，行HRT对预防心血管疾病及骨质疏松，提高生存质量无疑大有裨益。但大约有25%的乳腺癌发生于绝经前妇女，HRT对化疗引起的卵巢功能早衰患者固然有许多好处，但HRT中雌激素对乳腺癌的影响，也应引起重视并予以深入研究[25]。
综上所述，非妇科恶性肿瘤长期大剂量化疗可引起卵巢损伤，的确是临床存在且有待深入研究的课题。化疗引起的卵巢损伤，影响患者的生育能力和生存质量，有关其防护与治疗，将是今后研究的重要问题之一。
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(收稿：1997-10-28 修回：1998-07-06), 百拇医药