妊高征的遗传学研究
作者：汪希鹏 林其德
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志/981025 妊高征是妊娠晚期出现的特发性高血压综合征，是导致胎儿及母亲病率和死亡率升高的主要原因之一。目前，虽然有许多学说试图解释妊高征的发病原因和发病机理，但至今尚无一种学说能完整、系统地阐明妊高征的发生及发展过程。近年来，某些学者认为妊高征的一系列病理生理发展过程，可能是由机体内在的遗传因素所决定的。现从妊高征家系研究、妊高征与染色体因素、易感基因以及与免疫遗传等方面，进行探讨。
一、妊高征的家系研究
流行病学资料提示，妊高征有家族遗传倾向，有妊高征家族史的孕妇要比无家族史者发病率高8倍，表明孕妇对妊高征的易感性具有遗传特性。但目前该病确切的遗传基础还不十分清楚，另外妊高征与其它非妊娠疾病相比，具有的特殊情况是，患者体内有自身及胎儿两套基因组，因此致病基因可能来自母亲，也可能来自胎儿，或者由双方基因相互作用而致病。因此，通过家系调查分析该病的遗传模式，对于从遗传学角度揭示其病因和发病机理将有重要意义。目前关于妊高征的遗传模式主要有以下3种观点。
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(一)单基因遗传模式
1.常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance, AR)：Cooper等[1]最早研究妊高征的遗传模式，通过确定先证者，找到与其血缘关系的各级亲属，这样便构成了研究所用的样本，然后采用遗传学上的数理统计方法分析。研究结果认为，妊高征符合AR规律，但Cooper未明确说明致病基因的来源。后来，Sutherland等[2，3]采用不同的资料，运用同样的方法，也发现该病符合AR规律，他认为该病致病基因来自于母亲。Copper等[4]对自已所作的研究进行了补充，认为妊高征在AR规律基础上，胎儿基因也有致病作用。此时对于该病遗传模式是AR，许多学者已取得了共识，但对于致病基因是来自于孕妇还是胎儿，仍有较大的争议。Liston等[5]综合分析了上述资料，提出了6种Model遗传模式：(1)母亲隐性基因致病；(2)胎儿隐性基因致病；(3)胎母共同隐性基因致病；(4)母亲显性基因致病；(5)胎儿显性基因致病；(6)胎母共同显性基因致病。运用数理统计方法，对该病6种可能的遗传模式分别进行检测，认为只有胎母共同表达隐性致病基因才发生妊高征。
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2.常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance, AD)：Cooper 1979年提出妊高征遗传模式符合AR规律的同时，排除了该病有AD的可能性。因为如果该病是AD，患者只要从亲代遗传得到一个致病基因即可致病，那么这个致病基因来自先证者的母亲将有1/2机率，即她们中将有一半是患者，这与先证者的母亲实际病率差异显著。
然而Arngrimsson等[6]认为，某些符合AD模式疾病存在基因表型外显率(penetrance)的特点，Copper实际上认为妊高征AD模式的外显率是100%，而AD中有一种不完全外显的情况，即携带致病基因的个体中只有部分是患者，这种情况下的遗传模式与AR相比较，从家系统计分析来看，难以区别。他运用数理统计方法分析来自冰岛人群的资料，发现该人群仍符合AR，但也同时符合不完全外显的AD，证实了他的设想，说明该病不能排除是AD的可能。
(二)多基因遗传模式
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妊高征的多基因遗传，指该病受到遗传因素和环境因素两方面的影响。其中由遗传物质所起作用的程度大小，叫遗传度。可通过家系分析计算遗传度，当其值>70%～80%时，即为单基因遗传，而不是多基因遗传。Chesley等[3]用Falconer方法，计算先证者的姊妹、女儿、(外)孙女的遗传度，分别为120%、80%、105%，故排除多基因遗传的可能。但Thornton等[7]从临床资料分析，发现许多由单卵双胎的姊妹往往并不是都患该病(其中一个妇女患病，另一个妊娠经过正常)。所以，如果该病是单基因隐性遗传模式，则对此无法解释，他认为该病可能存在多基因遗传模式，另外也有可能是致病基因与X染色体连锁或胚胎发育中的基因突变而导致该病。
(三)线粒体遗传模式
Folgero等[8]调查了两个高发病率家系，家系A三代19人，7人患妊高征；另一家系B女性3人，均为妊高征患者。这两个家系发病情况用Model遗传规律——AR或不完全外显的AD均不能解释；另外有人研究了患者体细胞的超微病理，提示可能是一种与线粒体有关的代谢紊乱。线粒体是胞浆内唯一含有遗传物质的细胞器，线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)包含编码22种tRNA、2种rRNA及氧化呼吸链有关酶的基因，由于卵细胞胞浆容量大，其内线粒体数量多，而精子内的线粒体数量很少，所以线粒体具有母系遗传特性。
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Folgero抽取患者血小板中mtDNA，用聚合酶链反应(PCR)扩增22种tRNA基因，对其测序。家系A中rRNALeu 3243位核苷酸有杂质性A-G突变(突变型与正常型同时存在)。家系B中tRNALeu 12 308位核苷酸有纯质性A-G突变。这些突变都发生在mtDNA保守区，影响了tRNA功能，结果使ATP量产生减少。有mtDNA突变的妇女在非孕状态时，ATP量是足够的，但在孕期由于代谢加快，使ATP量相对不足，则会出现妊高征一系列病理生理改变：血管内皮细胞功能低下；滋养细胞浸润子宫螺旋动脉内皮、肌层不足，该动脉仍保持对血管活性质物的收缩性，可致胎盘缺血、脑缺氧并出现子痫的神经症状；ATP代偿性过量分解，使ATP量增加，其结果导致血管收缩增强，血小板聚集度增大。Furui等[9]对妊高征患者体细胞线粒体进行研究时发现，线粒体内细胞色素氧化酶及其亚单位I的mRNA含量下降，引起细胞内ATP合成与产生不足，导致妊高征的发生。所以，线粒体功能低下可导致妊高征的可能性不能排除，这方面的工作值得深入研究。
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二、妊高征与染色体因素
临床研究发现，染色体的数目(倍数、个数)畸变与妊高征有关。胎儿染色体呈三倍体时，孕妇发生妊高征病率增加[10]，可能是由于父亲抗原量的增加，使母亲对胚胎排斥反应增强而致该病。胎儿13号染色体三体时，妊高征病率也增加，并可以发现患者胎盘组织发育不全[11]。这可能由于滋养叶的发育不良，不能充分侵入子宫螺旋动脉的内皮、肌层，结果使该动脉未能充分扩张，并且仍保持对血管活性物质的收缩性，造成子宫-胎盘缺血，引起妊高征；另外13号染色体有编码产生凝血因子Ⅶ、Ⅹ、胶原Ⅳ型的基因，当13号染色体三体时，造成凝血因子过高，也可能是导致妊高征的原因之一。
三、妊高征易感基因的研究
近几年，运用分子生物学方法寻找妊高征的易感基因是研究该病病因的热点，可以归结为以下3方面。
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1.细胞核内基因突变：细胞核内基因突变也可导致线粒体产生ATP功能低下，从而引起妊高征，如脂肪酸氧化缺陷、丙酮酸羧化酶缺乏、三羧酸循环缺陷等疾病，当参与这些生理过程的基因突变后，可间接引起线粒体ATP产生不足而致病。
2.凝血因子增高及血管内皮损伤：有报道凝血因子VR 506Q基因突变易患该病，可能与产生抗激活蛋白C导致血栓形成有关[12]。Chen等[13]研究发现，肿瘤坏死因子α(TNF-α)基因在妊高征患者表达频率增加，患者血清中TNF-α浓度较正常妊娠及未孕妇女显著增高。现已知妊高征是血管内皮功能紊乱的疾病，TNF-α可通过影响氧化剂与抗氧化剂平衡，引起前列腺素异常产生以及影响细胞表面的某些成分等途径，使内皮细胞受到损伤，这可能与妊高征发病有关。Arngrimsson等[14]研究发现，内皮细胞一氧化氮合成酶基因(endothelial NO synthase, eNOS)可能是妊高征的易感基因，eNOS基因功能促进血管内皮细胞产生NO，在正常生理及妊娠状态下，NO是调节血管舒张的重要的生理因子，而妊高征患者小血管痉挛、内皮细胞NO产生显著下降，可能与eNOS基因突变有关。Sohda等[15]研究发现，亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)基因与妊高征发病密切相关，如果MTHFR基因中667位核苷酸存在胞嘧啶被胸腺嘧啶替代(C→T)突变，会造成高半胱氨酸血症，过高浓度半胱氨酸则致血管损伤，从而引起妊高征。
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3.血管活性物质调节失常：有关血管紧张素原与妊高征关系的研究较多，Arngrimmson等[16]研究发现，靠近血管紧张素原基因具有高度多态的二核苷酸重复区域有等位基因突变。Ward等[17]研究则发现，患者血管紧张素原基因外显子2的3’端T-C突变，使基因产物第235位的苏氨酸被蛋氨酸代替，同时可测到患者血浆内血管紧张素原浓度升高。Kobashi[18]对日本患者进行该基因研究，发现结果与Ward观察相同。Inoue等[19]研究认为，血管紧张素原分子第10氨基酸的亮氨酸被苯丙氨酸替代与妊高征发生密切相关。但Morgan等[20]通过研究并未发现该基因突变与妊高征有关，他认为血管紧张素原基因是与原发性高血压发病有关的致病基因，仅为有高血压倾向的人或高血压患者患“该病”的原因，而非针对妊高征。还有人分析肾素基因与妊高征的相关性。认为肾素基因与该病无关[21]。另外，Mcmahon等[22]发现，患者体内内皮素I基因突变，而且在胎盘绒毛内可测到其mRNA含量显著升高，可能与该病有关。
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四、妊高征的免疫遗传研究
近代生殖免疫学认为，妊娠是一种成功的半同种移植，其成功依赖于胎母之间免疫平衡，而这种平衡一旦失调可能引起免疫排斥反应，导致病理妊娠——妊高征。免疫遗传的研究热点是人白细胞抗原系统(human leucocyte antigen, HLA)与该病的关系，HLA位于人6号染色体短臂上，其基因产物参与免疫调节。目前认为HLA与妊高征的关系有两种可能：(1)由于HLA连锁不平衡的特点，HLA某基因与该病致病基因相连锁。(2)HLA本身某个基因就是致病基因。目前对此有以下几方面认识：
1.HLA某抗原出现频率增加：Johnson等[23]用双期淋巴细胞毒方法发现HLA-B35在子痫患者的子女中表达频率增加。Kilpatrick[24]用标准微量淋巴细胞毒方法，发现妊高征患者及其分娩的子女HLA-DR4基因表达频率增加。
, 百拇医药 2.HLA纯合型抗原频率增加：Redman等[25]用荧光淋巴细胞毒方法发现，HLA-B在患者中纯合型抗原比率增加。Kilpatrick等[26]用标准微量淋巴细胞毒方法，仅发现纯合型DR4抗原在患者细胞中比例增加。而Schreider等[27]用补体依赖的细胞毒方法，对以往的研究结果未得到证实，他发现患者与丈夫，没有任何纯合型HLA抗原增加，但患者子女纯合型HLA-B抗原比率增加(P=0.01)。值得注意的是，还有关于子痫患者杂合型HLA-B比率增加的报道[28]。
3.HLA抗原共容：有学者发现，患者夫妇之间HLA-A、B共容增加[29]，而Kilpatrick用血清学方法未得到证实，他发现患者与子女DR4共容，同对照组相比，统计学差异显著，患者与丈夫之间也是DR4共容，出现机率虽是对照组的2.95倍，但未达到统计学标准[24，26]。Schreider等[27]研究发现，夫妇之间无任何抗原共容，但首次妊娠患病的妇女与其子女HLA-B共容。
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4.HLA与妊高征无关：有些学者研究认为，HLA与妊高征无关。Wilton等[30，31]用分子生物学技术——限制性片段长度多态性方法分析DRB基因位点多态性，并用LIPED程序进行基因连锁分析，发现易感基因与DRB位点的优势对数评分(Lod score)=0.25(Lod score是用统计方法来计算基因间连锁的理论值，当评分≥3时，认为基因间存在连锁，≤-2时，排除基因连锁，并根据其值可算出相关基因之间距离)，他认为易感基因与DRB连锁可能性不大，它们之间至少相距10 cm(centimorgan, cm为遗传图距单位，遗传图上两基因间距离为1 cm相当于1×106碱基对)，而整个HLA区域只有4cm，所以易感基因也不在HLA区域内，同时也未发现DR4抗原频率增加。Hayword等[32]用侯补基因与PCR连锁分析方法，未发现该病易感基因与HLA或高血压致病基因相连锁的依据，用EXCLUDE程序分析该病排除图，提示易感基因可能位于1、3、9、18号染色体，尤其是9号与3号染色体。
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HLA对于调节胎母之间免疫平衡有一定的保护作用[33]。这主要指非经典I类HLA分子——HLA-G分子，其基因区域高度保守，缺乏多态性，在胎盘和眼等免疫特许部位可测到HLA-G mRNA。研究表明，滋养细胞表面缺乏经典的HLA-I类和II类分子，可能与滋养细胞逃逸母体免疫攻击有关，而HLA-G分子是非经典I类HLA分子，有防止滋养细胞被母体自然杀伤(NK)细胞溶解的功能，保证细胞增殖分化，维持正常胎盘的功能。
综上所述，妊高征的遗传背景十分复杂。一方面该病仅在女性表现，而且表现在孕期这一特殊时期；另一方面，我们对胎母基因的作用尚不能作出正确的评价。从遗传物质分布来看，能否对该病进行新的分类?一类是单基因遗传模式，表现为常染色体隐性遗传或不完全外显的常染色体显性遗传，另一类是针对家族高发病率的线粒体遗传。相信随着遗传学和分子生物学的迅猛发展，会克隆出妊高征的致病基因，将有利于揭示该病的发病原因和发病机理，对于今后预防以及早期诊断和治疗妊高征将开辟广阔的前景。
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参考文献
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33 Humphrey KE, Harrison GA, Cooper DW, et al. HLA-G deletion polymorphism and pre-eclampsia/eclampsia. Br J Obstet Gynecol, 1995, 102:707-710.
(收稿：1997-10-19 修回：1998-04-20), http://www.100md.com
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志/981025 妊高征是妊娠晚期出现的特发性高血压综合征，是导致胎儿及母亲病率和死亡率升高的主要原因之一。目前，虽然有许多学说试图解释妊高征的发病原因和发病机理，但至今尚无一种学说能完整、系统地阐明妊高征的发生及发展过程。近年来，某些学者认为妊高征的一系列病理生理发展过程，可能是由机体内在的遗传因素所决定的。现从妊高征家系研究、妊高征与染色体因素、易感基因以及与免疫遗传等方面，进行探讨。
一、妊高征的家系研究
流行病学资料提示，妊高征有家族遗传倾向，有妊高征家族史的孕妇要比无家族史者发病率高8倍，表明孕妇对妊高征的易感性具有遗传特性。但目前该病确切的遗传基础还不十分清楚，另外妊高征与其它非妊娠疾病相比，具有的特殊情况是，患者体内有自身及胎儿两套基因组，因此致病基因可能来自母亲，也可能来自胎儿，或者由双方基因相互作用而致病。因此，通过家系调查分析该病的遗传模式，对于从遗传学角度揭示其病因和发病机理将有重要意义。目前关于妊高征的遗传模式主要有以下3种观点。
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(一)单基因遗传模式
1.常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance, AR)：Cooper等[1]最早研究妊高征的遗传模式，通过确定先证者，找到与其血缘关系的各级亲属，这样便构成了研究所用的样本，然后采用遗传学上的数理统计方法分析。研究结果认为，妊高征符合AR规律，但Cooper未明确说明致病基因的来源。后来，Sutherland等[2，3]采用不同的资料，运用同样的方法，也发现该病符合AR规律，他认为该病致病基因来自于母亲。Copper等[4]对自已所作的研究进行了补充，认为妊高征在AR规律基础上，胎儿基因也有致病作用。此时对于该病遗传模式是AR，许多学者已取得了共识，但对于致病基因是来自于孕妇还是胎儿，仍有较大的争议。Liston等[5]综合分析了上述资料，提出了6种Model遗传模式：(1)母亲隐性基因致病；(2)胎儿隐性基因致病；(3)胎母共同隐性基因致病；(4)母亲显性基因致病；(5)胎儿显性基因致病；(6)胎母共同显性基因致病。运用数理统计方法，对该病6种可能的遗传模式分别进行检测，认为只有胎母共同表达隐性致病基因才发生妊高征。
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2.常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance, AD)：Cooper 1979年提出妊高征遗传模式符合AR规律的同时，排除了该病有AD的可能性。因为如果该病是AD，患者只要从亲代遗传得到一个致病基因即可致病，那么这个致病基因来自先证者的母亲将有1/2机率，即她们中将有一半是患者，这与先证者的母亲实际病率差异显著。
然而Arngrimsson等[6]认为，某些符合AD模式疾病存在基因表型外显率(penetrance)的特点，Copper实际上认为妊高征AD模式的外显率是100%，而AD中有一种不完全外显的情况，即携带致病基因的个体中只有部分是患者，这种情况下的遗传模式与AR相比较，从家系统计分析来看，难以区别。他运用数理统计方法分析来自冰岛人群的资料，发现该人群仍符合AR，但也同时符合不完全外显的AD，证实了他的设想，说明该病不能排除是AD的可能。
(二)多基因遗传模式
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妊高征的多基因遗传，指该病受到遗传因素和环境因素两方面的影响。其中由遗传物质所起作用的程度大小，叫遗传度。可通过家系分析计算遗传度，当其值>70%～80%时，即为单基因遗传，而不是多基因遗传。Chesley等[3]用Falconer方法，计算先证者的姊妹、女儿、(外)孙女的遗传度，分别为120%、80%、105%，故排除多基因遗传的可能。但Thornton等[7]从临床资料分析，发现许多由单卵双胎的姊妹往往并不是都患该病(其中一个妇女患病，另一个妊娠经过正常)。所以，如果该病是单基因隐性遗传模式，则对此无法解释，他认为该病可能存在多基因遗传模式，另外也有可能是致病基因与X染色体连锁或胚胎发育中的基因突变而导致该病。
(三)线粒体遗传模式
Folgero等[8]调查了两个高发病率家系，家系A三代19人，7人患妊高征；另一家系B女性3人，均为妊高征患者。这两个家系发病情况用Model遗传规律——AR或不完全外显的AD均不能解释；另外有人研究了患者体细胞的超微病理，提示可能是一种与线粒体有关的代谢紊乱。线粒体是胞浆内唯一含有遗传物质的细胞器，线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)包含编码22种tRNA、2种rRNA及氧化呼吸链有关酶的基因，由于卵细胞胞浆容量大，其内线粒体数量多，而精子内的线粒体数量很少，所以线粒体具有母系遗传特性。
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Folgero抽取患者血小板中mtDNA，用聚合酶链反应(PCR)扩增22种tRNA基因，对其测序。家系A中rRNALeu 3243位核苷酸有杂质性A-G突变(突变型与正常型同时存在)。家系B中tRNALeu 12 308位核苷酸有纯质性A-G突变。这些突变都发生在mtDNA保守区，影响了tRNA功能，结果使ATP量产生减少。有mtDNA突变的妇女在非孕状态时，ATP量是足够的，但在孕期由于代谢加快，使ATP量相对不足，则会出现妊高征一系列病理生理改变：血管内皮细胞功能低下；滋养细胞浸润子宫螺旋动脉内皮、肌层不足，该动脉仍保持对血管活性质物的收缩性，可致胎盘缺血、脑缺氧并出现子痫的神经症状；ATP代偿性过量分解，使ATP量增加，其结果导致血管收缩增强，血小板聚集度增大。Furui等[9]对妊高征患者体细胞线粒体进行研究时发现，线粒体内细胞色素氧化酶及其亚单位I的mRNA含量下降，引起细胞内ATP合成与产生不足，导致妊高征的发生。所以，线粒体功能低下可导致妊高征的可能性不能排除，这方面的工作值得深入研究。
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二、妊高征与染色体因素
临床研究发现，染色体的数目(倍数、个数)畸变与妊高征有关。胎儿染色体呈三倍体时，孕妇发生妊高征病率增加[10]，可能是由于父亲抗原量的增加，使母亲对胚胎排斥反应增强而致该病。胎儿13号染色体三体时，妊高征病率也增加，并可以发现患者胎盘组织发育不全[11]。这可能由于滋养叶的发育不良，不能充分侵入子宫螺旋动脉的内皮、肌层，结果使该动脉未能充分扩张，并且仍保持对血管活性物质的收缩性，造成子宫-胎盘缺血，引起妊高征；另外13号染色体有编码产生凝血因子Ⅶ、Ⅹ、胶原Ⅳ型的基因，当13号染色体三体时，造成凝血因子过高，也可能是导致妊高征的原因之一。
三、妊高征易感基因的研究
近几年，运用分子生物学方法寻找妊高征的易感基因是研究该病病因的热点，可以归结为以下3方面。
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1.细胞核内基因突变：细胞核内基因突变也可导致线粒体产生ATP功能低下，从而引起妊高征，如脂肪酸氧化缺陷、丙酮酸羧化酶缺乏、三羧酸循环缺陷等疾病，当参与这些生理过程的基因突变后，可间接引起线粒体ATP产生不足而致病。
2.凝血因子增高及血管内皮损伤：有报道凝血因子VR 506Q基因突变易患该病，可能与产生抗激活蛋白C导致血栓形成有关[12]。Chen等[13]研究发现，肿瘤坏死因子α(TNF-α)基因在妊高征患者表达频率增加，患者血清中TNF-α浓度较正常妊娠及未孕妇女显著增高。现已知妊高征是血管内皮功能紊乱的疾病，TNF-α可通过影响氧化剂与抗氧化剂平衡，引起前列腺素异常产生以及影响细胞表面的某些成分等途径，使内皮细胞受到损伤，这可能与妊高征发病有关。Arngrimsson等[14]研究发现，内皮细胞一氧化氮合成酶基因(endothelial NO synthase, eNOS)可能是妊高征的易感基因，eNOS基因功能促进血管内皮细胞产生NO，在正常生理及妊娠状态下，NO是调节血管舒张的重要的生理因子，而妊高征患者小血管痉挛、内皮细胞NO产生显著下降，可能与eNOS基因突变有关。Sohda等[15]研究发现，亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)基因与妊高征发病密切相关，如果MTHFR基因中667位核苷酸存在胞嘧啶被胸腺嘧啶替代(C→T)突变，会造成高半胱氨酸血症，过高浓度半胱氨酸则致血管损伤，从而引起妊高征。
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3.血管活性物质调节失常：有关血管紧张素原与妊高征关系的研究较多，Arngrimmson等[16]研究发现，靠近血管紧张素原基因具有高度多态的二核苷酸重复区域有等位基因突变。Ward等[17]研究则发现，患者血管紧张素原基因外显子2的3’端T-C突变，使基因产物第235位的苏氨酸被蛋氨酸代替，同时可测到患者血浆内血管紧张素原浓度升高。Kobashi[18]对日本患者进行该基因研究，发现结果与Ward观察相同。Inoue等[19]研究认为，血管紧张素原分子第10氨基酸的亮氨酸被苯丙氨酸替代与妊高征发生密切相关。但Morgan等[20]通过研究并未发现该基因突变与妊高征有关，他认为血管紧张素原基因是与原发性高血压发病有关的致病基因，仅为有高血压倾向的人或高血压患者患“该病”的原因，而非针对妊高征。还有人分析肾素基因与妊高征的相关性。认为肾素基因与该病无关[21]。另外，Mcmahon等[22]发现，患者体内内皮素I基因突变，而且在胎盘绒毛内可测到其mRNA含量显著升高，可能与该病有关。
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四、妊高征的免疫遗传研究
近代生殖免疫学认为，妊娠是一种成功的半同种移植，其成功依赖于胎母之间免疫平衡，而这种平衡一旦失调可能引起免疫排斥反应，导致病理妊娠——妊高征。免疫遗传的研究热点是人白细胞抗原系统(human leucocyte antigen, HLA)与该病的关系，HLA位于人6号染色体短臂上，其基因产物参与免疫调节。目前认为HLA与妊高征的关系有两种可能：(1)由于HLA连锁不平衡的特点，HLA某基因与该病致病基因相连锁。(2)HLA本身某个基因就是致病基因。目前对此有以下几方面认识：
1.HLA某抗原出现频率增加：Johnson等[23]用双期淋巴细胞毒方法发现HLA-B35在子痫患者的子女中表达频率增加。Kilpatrick[24]用标准微量淋巴细胞毒方法，发现妊高征患者及其分娩的子女HLA-DR4基因表达频率增加。
, 百拇医药 2.HLA纯合型抗原频率增加：Redman等[25]用荧光淋巴细胞毒方法发现，HLA-B在患者中纯合型抗原比率增加。Kilpatrick等[26]用标准微量淋巴细胞毒方法，仅发现纯合型DR4抗原在患者细胞中比例增加。而Schreider等[27]用补体依赖的细胞毒方法，对以往的研究结果未得到证实，他发现患者与丈夫，没有任何纯合型HLA抗原增加，但患者子女纯合型HLA-B抗原比率增加(P=0.01)。值得注意的是，还有关于子痫患者杂合型HLA-B比率增加的报道[28]。
3.HLA抗原共容：有学者发现，患者夫妇之间HLA-A、B共容增加[29]，而Kilpatrick用血清学方法未得到证实，他发现患者与子女DR4共容，同对照组相比，统计学差异显著，患者与丈夫之间也是DR4共容，出现机率虽是对照组的2.95倍，但未达到统计学标准[24，26]。Schreider等[27]研究发现，夫妇之间无任何抗原共容，但首次妊娠患病的妇女与其子女HLA-B共容。
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4.HLA与妊高征无关：有些学者研究认为，HLA与妊高征无关。Wilton等[30，31]用分子生物学技术——限制性片段长度多态性方法分析DRB基因位点多态性，并用LIPED程序进行基因连锁分析，发现易感基因与DRB位点的优势对数评分(Lod score)=0.25(Lod score是用统计方法来计算基因间连锁的理论值，当评分≥3时，认为基因间存在连锁，≤-2时，排除基因连锁，并根据其值可算出相关基因之间距离)，他认为易感基因与DRB连锁可能性不大，它们之间至少相距10 cm(centimorgan, cm为遗传图距单位，遗传图上两基因间距离为1 cm相当于1×106碱基对)，而整个HLA区域只有4cm，所以易感基因也不在HLA区域内，同时也未发现DR4抗原频率增加。Hayword等[32]用侯补基因与PCR连锁分析方法，未发现该病易感基因与HLA或高血压致病基因相连锁的依据，用EXCLUDE程序分析该病排除图，提示易感基因可能位于1、3、9、18号染色体，尤其是9号与3号染色体。
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HLA对于调节胎母之间免疫平衡有一定的保护作用[33]。这主要指非经典I类HLA分子——HLA-G分子，其基因区域高度保守，缺乏多态性，在胎盘和眼等免疫特许部位可测到HLA-G mRNA。研究表明，滋养细胞表面缺乏经典的HLA-I类和II类分子，可能与滋养细胞逃逸母体免疫攻击有关，而HLA-G分子是非经典I类HLA分子，有防止滋养细胞被母体自然杀伤(NK)细胞溶解的功能，保证细胞增殖分化，维持正常胎盘的功能。
综上所述，妊高征的遗传背景十分复杂。一方面该病仅在女性表现，而且表现在孕期这一特殊时期；另一方面，我们对胎母基因的作用尚不能作出正确的评价。从遗传物质分布来看，能否对该病进行新的分类?一类是单基因遗传模式，表现为常染色体隐性遗传或不完全外显的常染色体显性遗传，另一类是针对家族高发病率的线粒体遗传。相信随着遗传学和分子生物学的迅猛发展，会克隆出妊高征的致病基因，将有利于揭示该病的发病原因和发病机理，对于今后预防以及早期诊断和治疗妊高征将开辟广阔的前景。
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(收稿：1997-10-19 修回：1998-04-20), http://www.100md.com