计算机辅助细胞学检测系统在妇产科的临床应用
作者：韩素云 李亚里
单位：100850 北京，解放军总医院妇产科[韩素云(现在乌鲁木齐总医院妇产科)，李亚里]
关键词：
中华妇产科杂志981119 癌前病变及宫颈癌的早期诊断，是提高治愈率及延长患者生存率的关键。细胞学检查是早期筛查的主要手段和较有价值的方法，细胞学诊断的准确性直接关系到患者的预后。传统的巴氏涂片手工光镜检测，存在较高的假阴性率，有文献报道，假阴性率可高达2%～50%[1]。为了降低假阴性率,在国外已有许多实验室采取了质量控制措施,如对10%的阴性涂片进行复查或集体会诊等。1968年，美国Wied首先将计算机应用在细胞学检测和分类上。1989年，Mark Rutemderg采用影像识别技术，研制了计算机辅助细胞学检测系统(CCT)诊断装置软盘[2]，于1992年开始初步应用于临床，并逐渐推广到其它国家。1995年9月，该技术通过美国FDA批准后推荐临床应用[3]。近年来，我国也已开始应用。经临床反复证实，CCT检测可有效降低细胞学检查的假阴性率。目前，在世界范围内，已有15个国家在临床常规应用CCT，并有约40万张以上宫颈细胞涂片经CCT诊断仪检测。此方法必将代替传统的宫颈细胞学检测法[3]。
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一、CCT诊断仪的基本检测程序
CCT诊断仪，是采用人工智能神经网络模拟技术的计算机扫描系统。应用CCT诊断仪检测宫颈涂片时，程序分为两部分，第一部分严格按要求进行宫颈细胞涂片，固定，编号后送至CCT检测中心。应用计算机显微扫描仪和高敏显像器，对每100张涂片进行自动扫描，检测识别每张涂片上的每个细胞，选出最可疑的128个异常细胞图像(64个单细胞图像，64个细胞群图像)后，将可疑图像存储到数码磁带中备检。第二部分将存储备检的异常图像输入中间细胞室(即配备有与检测中心相配套的高分辨率解像设备的细胞学实验室)，由经过专门培训的细胞学家，对选择出的图像资料，在监视器上进行复检，将涂片中图像分类为“阴性”和“检查”两种，“阴性”表示其中无异常细胞；“检查”表示仍怀疑有异常细胞，需要在光镜下进一步检查或会诊。同时，CCT诊断仪还可将异常细胞精确地定位在涂片上，以便在光镜下易于找到，从而实现计算机与人脑智慧的最佳组合[3，4]，尤其对有极少量异常细胞的涂片，识别率明显提高[5]。涂片经CCT检测后，采用TBS分类法[6](由美国癌症协会于1988年提出)进行诊断。诊断内容包括：(1)对涂片质量的判断；(2)对细胞改变的描述；(3)对诊断及治疗的建议。总之，CCT检测系统是以细胞学为基础，病理组织学为指导，通过综合分析做出最后诊断[7，8]。
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二、CCT检测的敏感性
CCT检测对异常细胞具有高度敏感性。许多文献报道，该检测识别异常细胞的敏感性高达
97%[5，7～9]。Koss应用CCT检测已被病理证实为宫颈上皮内瘤样病变(CIN)和浸润癌的细胞涂片，认为CCT同样可对传统巴氏涂片进行检测，进一步分析高难度图像，其识别和显示异常细胞率可达97%，尤其对缺乏异常细胞的涂片更具有敏感性。Mitchell等[10]认为，巴氏涂片阳性与假阴性之间差异较大，之所以产生假阴性，是因为涂片中异常细胞数量差异显著。一般认为，在阳性涂片中，异常细胞总数均大于200个；而在假阴性涂片中，异常细胞总数大于200个者仅占涂片总数的39%。且涂片上显示出的异常细胞一般较小，染色质呈细颗粒状分布，均匀或正常，有时与正常细胞难以区别，能否识别异常细胞，仅依赖于检测者识别异常细胞的能力。CCT检测则可对涂片上的每一个细胞进行检测，易于全面识别异常细胞或将为数极少的异常细胞，展示到监视器上，使异常细胞再现率高，从而提高了细胞学检测的敏感性，降低了漏诊。Koss[11]也认为，手工检测错漏的一般是较小的或具化生特点的异常细胞，一些质量差的涂片也易造成漏诊。CCT检测恰可纠正这种错漏，提高识别此类细胞，尤其对较小的癌细胞或被误认为淋巴细胞者，更有价值。
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有关文献报道，CCT诊断仪与手工检测诊断一致率为84%，特异性为81%～85%，阳性预测率为66%，阴性预测率为93%[8，12]，认为可应用CCT先将正常细胞与需重新检测的细胞图像分开，然后再对异常细胞进行扫描、复检，这样将可更有效地减少假阴性率，增加细胞学检查的准确性，且又省时、省力。当然，CCT的检测结果尚不能完全避免假阴性率。Halford等[13]为了比较CCT与快速自动检测技术(rapid rescreening and automated technologies, RRAT)—— 一种提高质量控制的技术[14]识别异常细胞的敏感性，特选择20张难以识别的异常涂片，用以上两种方法进行检测。结果表明，CCT对异常细胞检测的阳性率达95%，而快速自动检测技术的检测阳性率为45%。尤其对那些异常细胞含量极少的涂片，CCT对异常细胞的识别率明显高于快速自动检测技术。Sherman等[15]认为，CCT可作为不典型涂片分类的辅助工具。由CCT检测的CIN Ⅰ～Ⅲ级的涂片，结果，与病理组织学诊断具有高度一致性，对那些难以识别的涂片常显示较高的敏感性。目前，95%随诊中的CIN患者，应用CCT进行结果检测。
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三、CCT与手工检测比较
手工检测巴氏涂片具有一定局限性，常受人为因素的影响，既使在设备条件优越的实验室，也会有假阴性的诊断发生，几位检测者对同一张涂片进行诊断时，会得出不同的结果。Kok等[16]分析了7位手工检测者28个月的工作，全部涂片经应用CCT检测后，结果具有明显一致性。分析手工检测假阴性率高的原因，是取样不足或因异常细胞分散在大量炎性和血细胞中，常因其数量少或瘤细胞形态小而不易识别，在每张涂片中，检测者要在50 000～3 000 000个细胞中找到可能存在的异常细胞[17]，一旦出现对细胞学结果的错误识别，即可导致误诊或漏诊。而CCT的优势恰恰在于对以上缺陷的弥补和异常信息的准确提供。
四、CCT用于微生物的检测
除对异常细胞具有较高的检测率外，CCT还可对人乳头瘤病毒(HPV)、滴虫、念珠菌及疱疹病毒等作出诊断。近年来，HPV与宫颈癌发病的关系的研究已有较大进展，CCT可通过检测挖空细胞对HPV感染作出诊断。Hatch等[18]认为，HPV阳性的鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion, SIL)与浸润癌之间显著相关。CCT在检测异常细胞的同时可进行HPV检测，使重度SIL的敏感性由74%上升到91%。HPV检测为涂片检测异常者提供了进一步筛查的机会，减少了阴道镜检查[10]。Kaufman等[19]认为，60%轻度SIL可自然消退，不需治疗。因而可根据CCT对HPV的检测结果制定下一步处理方案，即对HPV阴性者只需行细胞学随访，而对阳性者则应进一步检测。
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Shafi等[20]和Fife等[21]认为，妊娠期HPV感染有增加趋势，而孕期性生活比非孕期明显减少。因此，提出检测高危型HPV的重要意义。Sherman等[15]应用CCT和原位杂交法同时检测孕期巴氏涂片HPV感染，结果具有高度一致性。其中高危型HPV的比例，CCT检测高于原位杂交法，异常细胞涂片的检出率可达58%。
CCT检测还可对滴虫、念珠菌、疱疹病毒作出诊断，但其检测率低于手工检测。Ashfag等[22]应用CCT检测了249张有感染因子存在的巴氏涂片，以手工检测为标准，各种病原体的检出率分别为：球杆菌84%，念珠菌60%，滴虫77%，疱疹病毒58%。对生殖道最常见感染因子念珠菌及滴虫，准确性平均为人工检测的70%。目前，CCT在感染因子的检测方面，还不能识别非典型细胞、异常细胞及上皮细胞的形态学改变，与检测浸润癌及癌前病变相比，漏诊率仍高。
总之，CCT是一种自动化检测系统，经全面筛查可作出相应诊断。其对异常细胞有高度敏感性，识别率高；省时省力，简便易行。相信CCT检测将逐步替代传统检测法。当然，CCT只是细胞学检查的一种辅助检测技术，对疾病的最后确诊，仍需根据细胞学工作者的准确识别力。
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参考文献
1 Dehner LP. Cervicovaginal cytology, false-negative results and standard of practice. Am J Clin Pathol, 1993, 99: 45-47.
2 Mango LJ. Computer-assisted cervical cancer screening using neural networks. Cancer， 1994, 77: 155.
3 Mango LJ. Neuromedical systems, Inc. Acta Cytol, 1996, 40:53-59.
4 Denaro LJ, Herriman JM, Shapira O. PAPNET testing system technical update. Acta Cytol, 1997; 41:65-73.
, http://www.100md.com
5 Rosenthal DL, Acosta D, Peters RK. computer-assisted rescreening of clinically important false negative cervical smears using the PAPNET testing system. Acta Cytol, 1996, 40: 120-126.
6 Kurman RJ, Malkasian GD, Sedlis A， et al. From papanicolaou to bethesda: the rationale for a new cytologic classification. Obstet Gynecol, 1991, 77:779-783.
7 Koss LG, Lin E, Schreiber K, et al. Evaluation of PAPNET cytologic screening system for quality control of cervical smears. Am J Clin Pathol, 1994, 101: 220-229.
, http://www.100md.com
8 Slagel DD, Zaleski S, Cohen MB. Efficacy of automated cervical cytology screening.Diagn Cytopathol, 1995, 13: 26-30.
9 Mango LJ, Herriman JM. The PAPNET cytological screening system. Acta Gytol, 1996, 40：53-59.
10 Mitchell H, Medley G. Differences between papanicolaou smears with correct and incorrect diagnoses. Cytopathology, 1995, 6: 368-375.
11 Koss LG. Reducing the error rate in papanicolaou smears: one laboratory's experience with the PAPNET system. Female Patient, 1994, 19:34-40.
, 百拇医药
12 Ashfag R, Saliger F, Solares B, et al. Evalution of the PAPET system for prescreening triage of cervicovaginal smears. Acta Cytol, 1997, 41： 1058-1064.
13 Halford JA, Wright KG, Ditchmen EJ. Quality assurance in cervical cytology screening: comparison of rapid rescreening and the PAPNET testing system. Acta Cytol, 1997, 41:79-81.
14 Dudding N. Rapid rescreening of cervical smears: an improved method of quality control. Cytopathology， 1995, 6: 95-99.
, 百拇医药
15 Sherman ME, Schiffman MH, Mango LJ, et al. Evaluation of PAPNET testing as an ancillary tool to clarify the status of the “Atypical” cervical smear. Mod Pathol, 1997， 10: 564-571.
16 Kok MR, Boon ME. Consequences of neural network technology for cervical screening. increse in diagnostic consistency and positive scores. Cancer, 1996, 78:112-117.
17 Doorneward H. Negative cervical smears before CIN3/carcinoma: reevaluation with the PAPNET testing system. Acta Cytol, 1997, 41： 74-78.
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18 Hatch KD, Schneider A, Abdel-Nour MW. An evaluation of human papllomavirus testing for intermediate and high-risk types as triage befor colposcopy. Am J Obstet Gynecol,1995,172:1150-1157.
19 Kaufman RH, Adam E, Icenogle J, et al. Relevance of human papillomavirus screening in management of cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol, 1997, 176:87-92.
20 Shafi MI, Luesley DM, Jordan JA, et al. Randomised trial of immediate versus deferred treatment strategies for the management of minor cervical cytologcal abnormalities. Br J Obstet Gynecol, 1997, 104: 590-594.
, 百拇医药
21 Fife KH, Katz BP,Rouch J, et al. Cancer-associated human papillomavirus types are selectively increased in the cervix of women in the first trimester of pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 1996, 174:1487-1494.
22 Ashfag R, Thomas S, Saboorian MH. Efficiency of PAPNET in detecting infectious organisms in cervicovaginal smears. Acta Cytol, 1996, 40:885-888.
(收稿：1998-05-06 修回：1998-08-31), 百拇医药
单位：100850 北京，解放军总医院妇产科[韩素云(现在乌鲁木齐总医院妇产科)，李亚里]
关键词：
中华妇产科杂志981119 癌前病变及宫颈癌的早期诊断，是提高治愈率及延长患者生存率的关键。细胞学检查是早期筛查的主要手段和较有价值的方法，细胞学诊断的准确性直接关系到患者的预后。传统的巴氏涂片手工光镜检测，存在较高的假阴性率，有文献报道，假阴性率可高达2%～50%[1]。为了降低假阴性率,在国外已有许多实验室采取了质量控制措施,如对10%的阴性涂片进行复查或集体会诊等。1968年，美国Wied首先将计算机应用在细胞学检测和分类上。1989年，Mark Rutemderg采用影像识别技术，研制了计算机辅助细胞学检测系统(CCT)诊断装置软盘[2]，于1992年开始初步应用于临床，并逐渐推广到其它国家。1995年9月，该技术通过美国FDA批准后推荐临床应用[3]。近年来，我国也已开始应用。经临床反复证实，CCT检测可有效降低细胞学检查的假阴性率。目前，在世界范围内，已有15个国家在临床常规应用CCT，并有约40万张以上宫颈细胞涂片经CCT诊断仪检测。此方法必将代替传统的宫颈细胞学检测法[3]。
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一、CCT诊断仪的基本检测程序
CCT诊断仪，是采用人工智能神经网络模拟技术的计算机扫描系统。应用CCT诊断仪检测宫颈涂片时，程序分为两部分，第一部分严格按要求进行宫颈细胞涂片，固定，编号后送至CCT检测中心。应用计算机显微扫描仪和高敏显像器，对每100张涂片进行自动扫描，检测识别每张涂片上的每个细胞，选出最可疑的128个异常细胞图像(64个单细胞图像，64个细胞群图像)后，将可疑图像存储到数码磁带中备检。第二部分将存储备检的异常图像输入中间细胞室(即配备有与检测中心相配套的高分辨率解像设备的细胞学实验室)，由经过专门培训的细胞学家，对选择出的图像资料，在监视器上进行复检，将涂片中图像分类为“阴性”和“检查”两种，“阴性”表示其中无异常细胞；“检查”表示仍怀疑有异常细胞，需要在光镜下进一步检查或会诊。同时，CCT诊断仪还可将异常细胞精确地定位在涂片上，以便在光镜下易于找到，从而实现计算机与人脑智慧的最佳组合[3，4]，尤其对有极少量异常细胞的涂片，识别率明显提高[5]。涂片经CCT检测后，采用TBS分类法[6](由美国癌症协会于1988年提出)进行诊断。诊断内容包括：(1)对涂片质量的判断；(2)对细胞改变的描述；(3)对诊断及治疗的建议。总之，CCT检测系统是以细胞学为基础，病理组织学为指导，通过综合分析做出最后诊断[7，8]。
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二、CCT检测的敏感性
CCT检测对异常细胞具有高度敏感性。许多文献报道，该检测识别异常细胞的敏感性高达
97%[5，7～9]。Koss应用CCT检测已被病理证实为宫颈上皮内瘤样病变(CIN)和浸润癌的细胞涂片，认为CCT同样可对传统巴氏涂片进行检测，进一步分析高难度图像，其识别和显示异常细胞率可达97%，尤其对缺乏异常细胞的涂片更具有敏感性。Mitchell等[10]认为，巴氏涂片阳性与假阴性之间差异较大，之所以产生假阴性，是因为涂片中异常细胞数量差异显著。一般认为，在阳性涂片中，异常细胞总数均大于200个；而在假阴性涂片中，异常细胞总数大于200个者仅占涂片总数的39%。且涂片上显示出的异常细胞一般较小，染色质呈细颗粒状分布，均匀或正常，有时与正常细胞难以区别，能否识别异常细胞，仅依赖于检测者识别异常细胞的能力。CCT检测则可对涂片上的每一个细胞进行检测，易于全面识别异常细胞或将为数极少的异常细胞，展示到监视器上，使异常细胞再现率高，从而提高了细胞学检测的敏感性，降低了漏诊。Koss[11]也认为，手工检测错漏的一般是较小的或具化生特点的异常细胞，一些质量差的涂片也易造成漏诊。CCT检测恰可纠正这种错漏，提高识别此类细胞，尤其对较小的癌细胞或被误认为淋巴细胞者，更有价值。
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有关文献报道，CCT诊断仪与手工检测诊断一致率为84%，特异性为81%～85%，阳性预测率为66%，阴性预测率为93%[8，12]，认为可应用CCT先将正常细胞与需重新检测的细胞图像分开，然后再对异常细胞进行扫描、复检，这样将可更有效地减少假阴性率，增加细胞学检查的准确性，且又省时、省力。当然，CCT的检测结果尚不能完全避免假阴性率。Halford等[13]为了比较CCT与快速自动检测技术(rapid rescreening and automated technologies, RRAT)—— 一种提高质量控制的技术[14]识别异常细胞的敏感性，特选择20张难以识别的异常涂片，用以上两种方法进行检测。结果表明，CCT对异常细胞检测的阳性率达95%，而快速自动检测技术的检测阳性率为45%。尤其对那些异常细胞含量极少的涂片，CCT对异常细胞的识别率明显高于快速自动检测技术。Sherman等[15]认为，CCT可作为不典型涂片分类的辅助工具。由CCT检测的CIN Ⅰ～Ⅲ级的涂片，结果，与病理组织学诊断具有高度一致性，对那些难以识别的涂片常显示较高的敏感性。目前，95%随诊中的CIN患者，应用CCT进行结果检测。
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三、CCT与手工检测比较
手工检测巴氏涂片具有一定局限性，常受人为因素的影响，既使在设备条件优越的实验室，也会有假阴性的诊断发生，几位检测者对同一张涂片进行诊断时，会得出不同的结果。Kok等[16]分析了7位手工检测者28个月的工作，全部涂片经应用CCT检测后，结果具有明显一致性。分析手工检测假阴性率高的原因，是取样不足或因异常细胞分散在大量炎性和血细胞中，常因其数量少或瘤细胞形态小而不易识别，在每张涂片中，检测者要在50 000～3 000 000个细胞中找到可能存在的异常细胞[17]，一旦出现对细胞学结果的错误识别，即可导致误诊或漏诊。而CCT的优势恰恰在于对以上缺陷的弥补和异常信息的准确提供。
四、CCT用于微生物的检测
除对异常细胞具有较高的检测率外，CCT还可对人乳头瘤病毒(HPV)、滴虫、念珠菌及疱疹病毒等作出诊断。近年来，HPV与宫颈癌发病的关系的研究已有较大进展，CCT可通过检测挖空细胞对HPV感染作出诊断。Hatch等[18]认为，HPV阳性的鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion, SIL)与浸润癌之间显著相关。CCT在检测异常细胞的同时可进行HPV检测，使重度SIL的敏感性由74%上升到91%。HPV检测为涂片检测异常者提供了进一步筛查的机会，减少了阴道镜检查[10]。Kaufman等[19]认为，60%轻度SIL可自然消退，不需治疗。因而可根据CCT对HPV的检测结果制定下一步处理方案，即对HPV阴性者只需行细胞学随访，而对阳性者则应进一步检测。
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Shafi等[20]和Fife等[21]认为，妊娠期HPV感染有增加趋势，而孕期性生活比非孕期明显减少。因此，提出检测高危型HPV的重要意义。Sherman等[15]应用CCT和原位杂交法同时检测孕期巴氏涂片HPV感染，结果具有高度一致性。其中高危型HPV的比例，CCT检测高于原位杂交法，异常细胞涂片的检出率可达58%。
CCT检测还可对滴虫、念珠菌、疱疹病毒作出诊断，但其检测率低于手工检测。Ashfag等[22]应用CCT检测了249张有感染因子存在的巴氏涂片，以手工检测为标准，各种病原体的检出率分别为：球杆菌84%，念珠菌60%，滴虫77%，疱疹病毒58%。对生殖道最常见感染因子念珠菌及滴虫，准确性平均为人工检测的70%。目前，CCT在感染因子的检测方面，还不能识别非典型细胞、异常细胞及上皮细胞的形态学改变，与检测浸润癌及癌前病变相比，漏诊率仍高。
总之，CCT是一种自动化检测系统，经全面筛查可作出相应诊断。其对异常细胞有高度敏感性，识别率高；省时省力，简便易行。相信CCT检测将逐步替代传统检测法。当然，CCT只是细胞学检查的一种辅助检测技术，对疾病的最后确诊，仍需根据细胞学工作者的准确识别力。
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1 Dehner LP. Cervicovaginal cytology, false-negative results and standard of practice. Am J Clin Pathol, 1993, 99: 45-47.
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3 Mango LJ. Neuromedical systems, Inc. Acta Cytol, 1996, 40:53-59.
4 Denaro LJ, Herriman JM, Shapira O. PAPNET testing system technical update. Acta Cytol, 1997; 41:65-73.
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12 Ashfag R, Saliger F, Solares B, et al. Evalution of the PAPET system for prescreening triage of cervicovaginal smears. Acta Cytol, 1997, 41： 1058-1064.
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(收稿：1998-05-06 修回：1998-08-31), 百拇医药