宫内外同时妊娠
作者：吴效科 周珊英
单位：210002 南京军区南京总医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志990120 宫内外同时妊娠(heterotopic pregnancy,HP)是指宫腔内妊娠(intrauterine pregnancy,IUP)与异位妊娠(ectopic pregnancy,EP)同时存在的一种病理妊娠性疾病。近20年来，性传播性疾病(sex transmitted disease,STD)的蔓延、促排卵治疗的应用以及辅助生育技术的开展，使HP的发病率明显升高；阴道超声检查技术的进步，为该病的早期诊断和治疗提供了客观手段。因此，正确认识HP不同于其他病理妊娠的特点，将有助于提高临床医师对该病的诊疗水平。现就HP的发病率、病因、病理、临床表现以及诊断、治疗、预后等方面的情况作一综述。
一、 发病率
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HP曾是一种罕见病。第1例自发的HP是1708年由Duverney在尸体解剖时发现，至1966年Telbo报道，全世界共有523例。70年代以后促排卵治疗的临床应用，HP的病例数即开始增多。1971年Payne等报道了氯米芬(CC)促排卵治疗后的HP病例，1972年Robertson等报道了人绝经期促性腺激素(hMG)超促排卵治疗后的HP病例。80年代以后辅助生育技术的广泛应用，使HP的病例数明显增多。1985年Sondheimer等报道了体外受精-胚胎移植(IVF-ET)后的HP病例，1986年Abdalla等报道了配子输卵管内移植(GIFT)术后的HP病例，1991年Dor等报道了卵巢早衰患者卵子捐赠后的HP病例，1992年Goldman等报道冻融胚胎移植术后的HP病例，1997年国内姚书忠等也开始报道了IVF-ET后的HP病例[1]。至目前为止的300年内，包括自发的HP、促排卵治疗及辅助生育后诱发的HP总例数达700余例，而近20年内即有200余例的报道。
HP包括IUP和EP两个情况，其本质上是双卵双胚着床在两个部位发育的一种特殊的多胎妊娠(mutiple pregnancy,MP)，发生率可根据EP和MP的发生率来评估。在50年代，MP、EP和HP的发生率，分别约为1∶125、1∶300和1∶30 000次妊娠；在80年代，3者的发生率分别约为1∶80、1∶60和1∶10 000次妊娠[2]。近年来，CC促排卵治疗后，MP、EP和HP的发生率分别为1∶12～20、1∶50～100和1∶1 250～3 000次妊娠；hMG超促排卵治疗后，3者的发生率分别约为1∶4～10、1∶30和1∶95次妊娠；IVF-ET术后，3者的发生率分别约为1∶2～4、1∶20～30和1∶100次妊娠；辅助生育中应用不同超促排卵方案及不同操作技术，使3者总的发生率分别约为1∶4、1∶20和1∶100次妊娠[3]。因此，3种妊娠方式发生率的增加，80年代以前以EP和HP最明显，约为5倍和3倍，80年代以后即以MP和HP最为明显，约为20倍和100倍。HP已成为一种并不罕见的病理妊娠。
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二、发病原因
HP的发病原因可能不同，但其发生的病理过程是一致的，本质上这是一种发生在两个部位的双卵双胎妊娠。自然状态下或超促排卵治疗后，卵巢至少有2个卵子排出、受精，并分别同时着床和发育在宫腔内及其他部位；IVF-ET时，至少有一个胚胎脱离宫腔而异位着床和发育；GIFT时，也至少有1个受精卵滞留在输卵管内着床和发育。因此，HP的病因，既有与EP相同的因素如输卵管的机械性损害，也有本身特有的因素如超促排卵因素、多个配子和胚胎移植的操作因素以及内分泌因素。
1.机械因素：盆腔炎、盆腔手术及妊娠是引起输卵管解剖结构及生理功能完整性损害的3大因素[2]。据报道，52例HP患者中，50%有IUP流产史，40%有1次EP史，10%有2次EP史；108例HP患者中，50%有不同原因的盆腔手术史，主要术式是输卵管切除术；79例HP患者中，约70%有1次盆腔炎病史[4]。80年代以前，性传播疾病(STD)的蔓延及宫内节育器使用导致的输卵管机械性损害，是引起EP和HP发病率升高的重要原因。辅助生育技术是治疗输卵管性不孕症的重要手段，而辅助生育治疗后发生HP的病例中，80%以上存在输卵管的机械性损害[3]。因此，输卵管性因素不仅是不孕症行辅助生育技术治疗的主要指征，反过来也是辅助生育技术治疗后发生HP的重要病因。
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2.排卵因素： 排卵因素参与HP发病可表现在以下几个方面：(1)HP的发生至少需2个以上的卵子参与；(2)临床上促排卵治疗与辅助生育治疗后两者的EP和HP发生率相近。辅助生育治疗的患者中，80%以上存在输卵管病变，而临床促排卵治疗的患者中，90%以上为卵巢无排卵因素，有输卵管病变者极少，难以解释该治疗后HP的高发生率[4]；(3)临床上超促排卵治疗所用制剂不同，排卵数量不同，其MP及HP发生率亦不相同。hMG较CC促排卵数量多，MP及HP的发生率也较后者高3和10倍[5]。因此，单纯的临床超促排卵治疗及辅助生育治疗中使用的超促排卵方案导致的多卵子形成，不仅使MP发生率升高，而且也使HP的发生率进一步升高。此因素可能是临床促排卵治疗后HP发生率升高的主要原因。
3.移植因素： 配子或胚胎的移植数量及移植的具体操作，均可直接影响其受精、着床及其发育的部位[3]。GIFT治疗后13例HP患者中，9例移植的卵子数为3～5个，3例移植的卵子数为7个，1例移植的卵子数为12个[4]。IVF-ET治疗后的84例HP患者中，60例移植的胚胎数为3～4个，仅8例移植的胚胎数为2个，16例移植的胚胎数达5～6个[4]。由此可见，移植不同数量的配子或胚胎均可发生HP病例，单纯配子或胚胎的移植数量与辅助生育治疗后HP的发生率并不成正相关，但一次移植2个以上配子或胚胎的辅助生育治疗为HP的发生提供了必要的条件。IVF-ET时ET液的总量一般为8～70 μl，ET液的容量过大理论上可使胚胎溢入输卵管及腹腔。IVF-ET后的HP病例，其ET液一般在20 μl左右。此外，ET液的粘稠度、ET管的宫腔插入深度及ET的操作技巧，均可对HP的发生产生影响。故ET的操作应轻巧且ET管插入深度为宫腔深度一半为宜，ET液<20 μl[5]。
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4.内分泌因素： 输卵管输送卵子或胚胎的机械功能，是通过其平滑肌层节律性收缩引起的蠕动以及粘膜层纤毛的摆动来完成的，并受输卵管血循环中局部性激素环境的调节。(1)正常月经周期中，输卵管粘膜结构及平滑肌收缩节律均随性激素水平呈现周期性变化；(2)EP患者，绒毛在输卵管内发育不良，其血雌、孕激素水平低于IUP，输卵管低落的局部性激素环境进一步延缓孕卵在输卵管内的移行过程，形成不良循环[6]；(3)高雌激素水平可诱导输卵管“假性堵塞”，使单纯卵巢过度刺激综合征患者EP的发生率增加3倍以上[7]。以上现象均提示了输卵管局部性激素环境对输卵管机械运动的调节作用。HP的性激素环境不同于IUP及EP，主要表现是超生理状态。自发HP的IUP发育良好，为其EP提供生理性内分泌环境。临床超促排卵治疗及辅助生育治疗后的黄体支持，使卵巢处于多卵泡、多黄体发育状态，甚至卵巢过度刺激状态，雌、孕激素浓度均为超生理水平。辅助生育治疗后的HP病例，其排卵前的雌二醇(E2)水平90%以上大于3 670 pmol/L，且E2水平与HP发生率呈相关性[5]。此外，超促排卵治疗后发生的HP病例约50%的方案有CC制剂。辅助生育治疗中CC联合hMG方案的EP发生率显著高于促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)联合hMG方案。此现象可能与CC本身对抗雌激素在输卵管上的作用有关[5]。因此，CC的抗雌激素作用既是其促排卵作用的药理学基础，也是其致HP的病理学因素。
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三、病理学改变
HP的病理学改变多种多样，这取决于HP中EP的具体部位，其中EP为非子宫性妊娠(输卵管妊娠、卵巢妊娠和腹腔妊娠等)，其病理学改变与单纯性EP相同；EP为子宫性妊娠(宫角妊娠和宫颈妊娠等)，其病理学改变有其特殊性。HP的输卵管妊娠约占HP的90%，其中80%位于壶腹部，15%位于峡部，5%位于伞端。HP的其他罕见输卵管妊娠包括：(1)输卵管部分切除术后残端输卵管妊娠；(2)同一侧输卵管内两个部位同时妊娠；(3)双侧输卵管管内分别同时妊娠。病理学改变是：(1)管壁的蜕膜反应；(2)粘膜层及肌层有滋养细胞种植、浸润；(3)肌层断裂出血[8]。HP的卵巢妊娠少见，病理学改变是：(1)患侧输卵管正常且无妊娠证据；(2)胚囊在卵巢组织内；(3)胚囊壁上多处存在卵巢组织；(4)卵巢和胚囊是以子宫卵巢韧带与子宫相连[9]。HP的腹腔妊娠有两种可能：(1)GIFT时卵巢上漏采的卵子进入腹腔后受精，或输卵管内移植的卵子溢入腹腔后受精或输卵管内已受精的卵子逆行入腹腔；(2)EP时子宫收缩。使胚胎通过输卵管进入腹腔[10]。病理学改变是：(1)双侧输卵管及卵巢上均无妊娠证据；(2)无子宫腹膜瘘；(3)妊娠产物上有受累脏器的组织结构[10]，HP的宫角妊娠约占HP的4%，病理学改变是(1)常有同侧输卵管的手术性缺如；(2)子宫不对称性增大；(3)破裂口为肥厚的子宫平滑肌层；(4)绒毛组织上存在子宫的内膜组织[11]。HP的宫颈妊娠罕见，病理学改变是：(1)全部或部分胎盘组织位于子宫血管进入子宫的水平以下，或在子宫前腹膜反折水平以下；(2)胎盘种植处有宫颈腺体存在；(3)宫颈内口关闭且胎盘与宫颈紧密接触；(4)宫腔内同时存在妊娠产物。HP的EP为以上两种子宫性妊娠时，在病理上须与单纯的宫内双胎妊娠鉴别[12]。
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四、临床表现和诊断
HP的临床表现兼有IUP及EP的特征，其四联征包括：(1)腹痛；(2)附件包块；(3)腹膜刺激症状；(4)子宫增大[2]。腹痛为HP最常见症状，发生率约83%。少数患者可表现突发性休克或慢性贫血。阴道流血为EP的常见症状，而HP患者一半以上并无此症状。约60%HP患者是经剖腹手术或腹腔镜检查方能确诊，故Reece等[2]提出如下临床诊断线索：(1)术中子宫增大符合停经月份；(2)子宫增大伴卵巢有2个黄体发育；(3)EP手术治疗后无撤退性阴道出血，而妊娠症状持续存在；(4)IUP伴不明原因腹腔内出血，甚至休克；(5)具备上述四联征者。HP的EP超声表现有妊娠直接征象和间接征象，直接妊娠征象包括异位妊娠的孕囊、胎体和胎心搏动，间接妊娠征象包括附件包块和盆腔积液。约40%的HP患者是经超声检查而确诊，故Dam等[13]提出了如下超声诊断线索：(1)宫腔内外皆有超声直接妊娠征象；(2)宫腔内超声直接妊娠征象以及宫腔外超声间接妊娠征象伴临床症状；(3)宫腔内超声直接征象伴EP的临床表现而无阴道流血；(4)超声检查示宫腔内妊娠流产，而阴道流血与全身失血症状不成比例。此外，因IUP的存在或对IUP的损害，使以下适用于单纯性EP诊断的一些辅助检查不适用于HP的诊断：(1)β-hCG的动态测定；(2)诊断性刮宫或子宫碘油造影；(3)腹部X线摄片；(4)催产素激素试验。因此，手术探查及超声检查仍然是目前HP诊断的主要手段。根据临床表现及超声征象，HP的诊断时间70%的病例在孕5～8周，20%在孕9～10周，10%在孕11周以后。孕11周以后诊断的HP，其EP常为宫颈妊娠及腹腔妊娠等[4]。HP病例中，EP与IUP同时诊断者占1/2，EP落后于IUP诊断1～2周、3～4周及5周以上者分别占1/4、1/8和1/8[4]。HP误诊、漏诊的原因有如下三个方面：(1)对HP发病的认识不足，即这是一种罕见病；(2)临床超促排卵治疗及辅助生育治疗后，对患者随诊不密切，四联征未发现或未重视；(3)超声检查技术欠熟练，或异位妊娠部位特殊、超声诊断价值难以发挥。HP的最后确诊除临床四联征和超声征象外，还取决于病理学证据。
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五、治疗和预后
HP是不孕症患者临床超促排卵治疗及辅助生育治疗后常见的并发症，而发生HP的患者又因不孕症常有强烈的生育愿望。因此，对HP的处理原则是：(1)一旦确诊，立即治疗其EP；(2)避免对其IUP的机械性干扰或化学性损伤。对HP的EP治疗方法根据其部位不同方法也不同，一般包括手术治疗及药物治疗。对HP的输卵管妊娠生命体征危重者，宜行手术治疗，包括根治性的输卵管切除术或保守性的输卵管切开术，前者约占HP疗法的70%以上。对HP的输卵管妊娠生命体征稳定者，可行药物治疗，以局部用药为主，而不用全身性方案，以免对IUP产生损害。局部性用药方案源于宫内MP的选择性减胎术[14]，具体操作是：在超声引导下，以21号20 cm长的腰穿针穿刺EP的孕囊，然后注入：(1)单纯的1～3 mmol/L的氯化钾溶液0.2～1.5 ml；(2)12.5 mg的甲氨蝶呤溶入上述用量的氯化钾溶液内；(3)在上述用量的氯化钾注入前、后加行负压吸引孕囊术等方法，随即观察EP内胎心搏动至消失。术后超声动态观察EP和IUP情况，以判断疗效和发现并发症。该方法的并发症是输卵管破裂、治疗失败和输卵管血肿，一旦发现宜手术治疗。局部用药方案的制剂以氯化钾为主，甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、前列腺素类及米非司酮等一般不用，此与单纯性EP的处理不同。HP的卵巢妊娠者，一般行卵巢部分切除、术后重建术，并保留黄体[9]。HP的其他罕见EP如宫角妊娠、宫颈妊娠和腹腔妊娠等，其治疗方法应考虑孕周大小、病情缓急和术中情况等因素选择处理方法。对HP的宫角妊娠而孕周小于12周或EP未破者，其IUP预后好，宜行宫角妊娠剜除术；孕周大于12周或EP破裂者，其IUP预后差，宜行子宫切除术；如生育愿望强烈且EP破裂损伤轻微者，也可考虑行宫角修补术[4]。对HP的宫颈妊娠者，应行颈管搔刮术及宫颈结扎术，如出血严重应行Foley导尿管的气囊压迫法，必要时子宫切除[12，15]。HP的腹腔妊娠其胎盘处理原则同单纯腹腔妊娠者。对所有HP的EP手术治疗后，均应行安胎治疗。HP的EP治疗后，约2/3的IUP至妊娠足月，其中约80%为单胎妊娠，15%为双胎妊娠，其余为3胎妊娠；约1/3的IUP妊娠中止，其中90%为早期流产，10%为晚期流产，其胎心搏动的消失时间可在术中或术后的2～4周[4]。HP的EP破裂致内出血患者，约80%的IUP至妊娠足月，且新生儿畸形率并不高于普通人群。因此，HP的EP破裂导致失血和缺氧并不进一步增加其IUP的流产率和胎儿的畸形率[4]。
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参考文献
[1] 姚书忠，庄广伦，周灿权.体外受精-胚胎移植后宫内外同时妊娠3例报道.中山医科大学学报，1997，18：313-314.
[2] Reece EA,Petrie RH,Sirmans MF,et al.Combined intrauterine and extrauterine gestations:a review.Am J Obstet Gynecol,1983,146:323-330.
[3] Goldman GA,Fisch B,Ovadia J,et al.Heterotopic pregnancy after assisted reproductive technologies.Obstet Gynecol Surv, 1992,47:217-221 .
[4] Tal J,Haddad S,Gordon N,et al.Heterotopic pregnancy after ovulation induction and assisted reproductive technologies. Fertil Steril,1996,66:1-12.
, 百拇医药
[5] Verhulst G,Camus M,Bollen N,et al.Analysis of the risk factors with regard to the occurrence of ectopic pregnancy after medically assisted procreation.Hum Reprod,1993,8:1284-1287.
[6] Joupilla P,Huthainiemi I,Japanainen J.Early pregnancy failure:study by ultrasonic and hormonal methods.Obstet Gynecol,1980,55:42-47.
[7] Mascarenhas L,Eliot B.Severe ovarian hyperstimulation syndrome： selective embryo reduction and heterotopic pregnancy. Hum Reprod,1993,8:1329-1331.
, http://www.100md.com
[8] Sotrel G,Rao R,Scommegna A.Heterotopic pregnancy following clomid treatment.J Reprod Med,1976,16:78-80.
[9] Stroumbakis N,Feldman MG.Heterotopic pregnancy involving the ovary and uterus following ovulation induction:diagnosis and management.Conn Med,1991,55:195-199.
[10] Abdalla HI, Ahuja KK, Morri SN, et al. Combined intra-abdominal and intrauterine pregnancies after gamete intrafallopian transfer. Lancet, 1986, 2:1153-1154.
, http://www.100md.com
[11] Chen SU, Yang YS, Ho HN, et al. Combined cornual pregnancy and intrauterine twin pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer:report of a case. J Formosan Med Assoc, 1992, 91:1002-1005.
[12] Davies DW, Masson GM, McNeal AD, et al. Simultaneous intrauterine and cervical pregnancies after in vitro fertilization and embryo transfer in a patient with a history of a previous cervical pregnancy. Case report. Br J Obstet Gynaecol, 1990, 97:634-637.
, http://www.100md.com
[13] van Dam PA , Vanderheyden JS, Uyttenbroeck F. Application of ultrasound in the diagnosis of heterotopic pregnancy：a review of the literature. J Clin Ultrasound, 1988, 16:159-165.
[14] Wrigt A, Kowatczyk CL, Quintero R, et al. Selective embryo reduction in a heterotopic pregnancy using potassium chloride injection resulting in a hematosalpinx. Fertil Steril, 1996, 66:1028-1030.
[15] Ushakov FB, Elchalal U, Aceman PJ, et al. Cervical pregnancy:past and future. Obstet Gynecol Surv , 1997, 52:45-59.
(收稿：1998-02-09 修回：1998-10-09), 百拇医药
单位：210002 南京军区南京总医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志990120 宫内外同时妊娠(heterotopic pregnancy,HP)是指宫腔内妊娠(intrauterine pregnancy,IUP)与异位妊娠(ectopic pregnancy,EP)同时存在的一种病理妊娠性疾病。近20年来，性传播性疾病(sex transmitted disease,STD)的蔓延、促排卵治疗的应用以及辅助生育技术的开展，使HP的发病率明显升高；阴道超声检查技术的进步，为该病的早期诊断和治疗提供了客观手段。因此，正确认识HP不同于其他病理妊娠的特点，将有助于提高临床医师对该病的诊疗水平。现就HP的发病率、病因、病理、临床表现以及诊断、治疗、预后等方面的情况作一综述。
一、 发病率
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HP曾是一种罕见病。第1例自发的HP是1708年由Duverney在尸体解剖时发现，至1966年Telbo报道，全世界共有523例。70年代以后促排卵治疗的临床应用，HP的病例数即开始增多。1971年Payne等报道了氯米芬(CC)促排卵治疗后的HP病例，1972年Robertson等报道了人绝经期促性腺激素(hMG)超促排卵治疗后的HP病例。80年代以后辅助生育技术的广泛应用，使HP的病例数明显增多。1985年Sondheimer等报道了体外受精-胚胎移植(IVF-ET)后的HP病例，1986年Abdalla等报道了配子输卵管内移植(GIFT)术后的HP病例，1991年Dor等报道了卵巢早衰患者卵子捐赠后的HP病例，1992年Goldman等报道冻融胚胎移植术后的HP病例，1997年国内姚书忠等也开始报道了IVF-ET后的HP病例[1]。至目前为止的300年内，包括自发的HP、促排卵治疗及辅助生育后诱发的HP总例数达700余例，而近20年内即有200余例的报道。
HP包括IUP和EP两个情况，其本质上是双卵双胚着床在两个部位发育的一种特殊的多胎妊娠(mutiple pregnancy,MP)，发生率可根据EP和MP的发生率来评估。在50年代，MP、EP和HP的发生率，分别约为1∶125、1∶300和1∶30 000次妊娠；在80年代，3者的发生率分别约为1∶80、1∶60和1∶10 000次妊娠[2]。近年来，CC促排卵治疗后，MP、EP和HP的发生率分别为1∶12～20、1∶50～100和1∶1 250～3 000次妊娠；hMG超促排卵治疗后，3者的发生率分别约为1∶4～10、1∶30和1∶95次妊娠；IVF-ET术后，3者的发生率分别约为1∶2～4、1∶20～30和1∶100次妊娠；辅助生育中应用不同超促排卵方案及不同操作技术，使3者总的发生率分别约为1∶4、1∶20和1∶100次妊娠[3]。因此，3种妊娠方式发生率的增加，80年代以前以EP和HP最明显，约为5倍和3倍，80年代以后即以MP和HP最为明显，约为20倍和100倍。HP已成为一种并不罕见的病理妊娠。
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二、发病原因
HP的发病原因可能不同，但其发生的病理过程是一致的，本质上这是一种发生在两个部位的双卵双胎妊娠。自然状态下或超促排卵治疗后，卵巢至少有2个卵子排出、受精，并分别同时着床和发育在宫腔内及其他部位；IVF-ET时，至少有一个胚胎脱离宫腔而异位着床和发育；GIFT时，也至少有1个受精卵滞留在输卵管内着床和发育。因此，HP的病因，既有与EP相同的因素如输卵管的机械性损害，也有本身特有的因素如超促排卵因素、多个配子和胚胎移植的操作因素以及内分泌因素。
1.机械因素：盆腔炎、盆腔手术及妊娠是引起输卵管解剖结构及生理功能完整性损害的3大因素[2]。据报道，52例HP患者中，50%有IUP流产史，40%有1次EP史，10%有2次EP史；108例HP患者中，50%有不同原因的盆腔手术史，主要术式是输卵管切除术；79例HP患者中，约70%有1次盆腔炎病史[4]。80年代以前，性传播疾病(STD)的蔓延及宫内节育器使用导致的输卵管机械性损害，是引起EP和HP发病率升高的重要原因。辅助生育技术是治疗输卵管性不孕症的重要手段，而辅助生育治疗后发生HP的病例中，80%以上存在输卵管的机械性损害[3]。因此，输卵管性因素不仅是不孕症行辅助生育技术治疗的主要指征，反过来也是辅助生育技术治疗后发生HP的重要病因。
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2.排卵因素： 排卵因素参与HP发病可表现在以下几个方面：(1)HP的发生至少需2个以上的卵子参与；(2)临床上促排卵治疗与辅助生育治疗后两者的EP和HP发生率相近。辅助生育治疗的患者中，80%以上存在输卵管病变，而临床促排卵治疗的患者中，90%以上为卵巢无排卵因素，有输卵管病变者极少，难以解释该治疗后HP的高发生率[4]；(3)临床上超促排卵治疗所用制剂不同，排卵数量不同，其MP及HP发生率亦不相同。hMG较CC促排卵数量多，MP及HP的发生率也较后者高3和10倍[5]。因此，单纯的临床超促排卵治疗及辅助生育治疗中使用的超促排卵方案导致的多卵子形成，不仅使MP发生率升高，而且也使HP的发生率进一步升高。此因素可能是临床促排卵治疗后HP发生率升高的主要原因。
3.移植因素： 配子或胚胎的移植数量及移植的具体操作，均可直接影响其受精、着床及其发育的部位[3]。GIFT治疗后13例HP患者中，9例移植的卵子数为3～5个，3例移植的卵子数为7个，1例移植的卵子数为12个[4]。IVF-ET治疗后的84例HP患者中，60例移植的胚胎数为3～4个，仅8例移植的胚胎数为2个，16例移植的胚胎数达5～6个[4]。由此可见，移植不同数量的配子或胚胎均可发生HP病例，单纯配子或胚胎的移植数量与辅助生育治疗后HP的发生率并不成正相关，但一次移植2个以上配子或胚胎的辅助生育治疗为HP的发生提供了必要的条件。IVF-ET时ET液的总量一般为8～70 μl，ET液的容量过大理论上可使胚胎溢入输卵管及腹腔。IVF-ET后的HP病例，其ET液一般在20 μl左右。此外，ET液的粘稠度、ET管的宫腔插入深度及ET的操作技巧，均可对HP的发生产生影响。故ET的操作应轻巧且ET管插入深度为宫腔深度一半为宜，ET液<20 μl[5]。
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4.内分泌因素： 输卵管输送卵子或胚胎的机械功能，是通过其平滑肌层节律性收缩引起的蠕动以及粘膜层纤毛的摆动来完成的，并受输卵管血循环中局部性激素环境的调节。(1)正常月经周期中，输卵管粘膜结构及平滑肌收缩节律均随性激素水平呈现周期性变化；(2)EP患者，绒毛在输卵管内发育不良，其血雌、孕激素水平低于IUP，输卵管低落的局部性激素环境进一步延缓孕卵在输卵管内的移行过程，形成不良循环[6]；(3)高雌激素水平可诱导输卵管“假性堵塞”，使单纯卵巢过度刺激综合征患者EP的发生率增加3倍以上[7]。以上现象均提示了输卵管局部性激素环境对输卵管机械运动的调节作用。HP的性激素环境不同于IUP及EP，主要表现是超生理状态。自发HP的IUP发育良好，为其EP提供生理性内分泌环境。临床超促排卵治疗及辅助生育治疗后的黄体支持，使卵巢处于多卵泡、多黄体发育状态，甚至卵巢过度刺激状态，雌、孕激素浓度均为超生理水平。辅助生育治疗后的HP病例，其排卵前的雌二醇(E2)水平90%以上大于3 670 pmol/L，且E2水平与HP发生率呈相关性[5]。此外，超促排卵治疗后发生的HP病例约50%的方案有CC制剂。辅助生育治疗中CC联合hMG方案的EP发生率显著高于促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)联合hMG方案。此现象可能与CC本身对抗雌激素在输卵管上的作用有关[5]。因此，CC的抗雌激素作用既是其促排卵作用的药理学基础，也是其致HP的病理学因素。
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三、病理学改变
HP的病理学改变多种多样，这取决于HP中EP的具体部位，其中EP为非子宫性妊娠(输卵管妊娠、卵巢妊娠和腹腔妊娠等)，其病理学改变与单纯性EP相同；EP为子宫性妊娠(宫角妊娠和宫颈妊娠等)，其病理学改变有其特殊性。HP的输卵管妊娠约占HP的90%，其中80%位于壶腹部，15%位于峡部，5%位于伞端。HP的其他罕见输卵管妊娠包括：(1)输卵管部分切除术后残端输卵管妊娠；(2)同一侧输卵管内两个部位同时妊娠；(3)双侧输卵管管内分别同时妊娠。病理学改变是：(1)管壁的蜕膜反应；(2)粘膜层及肌层有滋养细胞种植、浸润；(3)肌层断裂出血[8]。HP的卵巢妊娠少见，病理学改变是：(1)患侧输卵管正常且无妊娠证据；(2)胚囊在卵巢组织内；(3)胚囊壁上多处存在卵巢组织；(4)卵巢和胚囊是以子宫卵巢韧带与子宫相连[9]。HP的腹腔妊娠有两种可能：(1)GIFT时卵巢上漏采的卵子进入腹腔后受精，或输卵管内移植的卵子溢入腹腔后受精或输卵管内已受精的卵子逆行入腹腔；(2)EP时子宫收缩。使胚胎通过输卵管进入腹腔[10]。病理学改变是：(1)双侧输卵管及卵巢上均无妊娠证据；(2)无子宫腹膜瘘；(3)妊娠产物上有受累脏器的组织结构[10]，HP的宫角妊娠约占HP的4%，病理学改变是(1)常有同侧输卵管的手术性缺如；(2)子宫不对称性增大；(3)破裂口为肥厚的子宫平滑肌层；(4)绒毛组织上存在子宫的内膜组织[11]。HP的宫颈妊娠罕见，病理学改变是：(1)全部或部分胎盘组织位于子宫血管进入子宫的水平以下，或在子宫前腹膜反折水平以下；(2)胎盘种植处有宫颈腺体存在；(3)宫颈内口关闭且胎盘与宫颈紧密接触；(4)宫腔内同时存在妊娠产物。HP的EP为以上两种子宫性妊娠时，在病理上须与单纯的宫内双胎妊娠鉴别[12]。
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四、临床表现和诊断
HP的临床表现兼有IUP及EP的特征，其四联征包括：(1)腹痛；(2)附件包块；(3)腹膜刺激症状；(4)子宫增大[2]。腹痛为HP最常见症状，发生率约83%。少数患者可表现突发性休克或慢性贫血。阴道流血为EP的常见症状，而HP患者一半以上并无此症状。约60%HP患者是经剖腹手术或腹腔镜检查方能确诊，故Reece等[2]提出如下临床诊断线索：(1)术中子宫增大符合停经月份；(2)子宫增大伴卵巢有2个黄体发育；(3)EP手术治疗后无撤退性阴道出血，而妊娠症状持续存在；(4)IUP伴不明原因腹腔内出血，甚至休克；(5)具备上述四联征者。HP的EP超声表现有妊娠直接征象和间接征象，直接妊娠征象包括异位妊娠的孕囊、胎体和胎心搏动，间接妊娠征象包括附件包块和盆腔积液。约40%的HP患者是经超声检查而确诊，故Dam等[13]提出了如下超声诊断线索：(1)宫腔内外皆有超声直接妊娠征象；(2)宫腔内超声直接妊娠征象以及宫腔外超声间接妊娠征象伴临床症状；(3)宫腔内超声直接征象伴EP的临床表现而无阴道流血；(4)超声检查示宫腔内妊娠流产，而阴道流血与全身失血症状不成比例。此外，因IUP的存在或对IUP的损害，使以下适用于单纯性EP诊断的一些辅助检查不适用于HP的诊断：(1)β-hCG的动态测定；(2)诊断性刮宫或子宫碘油造影；(3)腹部X线摄片；(4)催产素激素试验。因此，手术探查及超声检查仍然是目前HP诊断的主要手段。根据临床表现及超声征象，HP的诊断时间70%的病例在孕5～8周，20%在孕9～10周，10%在孕11周以后。孕11周以后诊断的HP，其EP常为宫颈妊娠及腹腔妊娠等[4]。HP病例中，EP与IUP同时诊断者占1/2，EP落后于IUP诊断1～2周、3～4周及5周以上者分别占1/4、1/8和1/8[4]。HP误诊、漏诊的原因有如下三个方面：(1)对HP发病的认识不足，即这是一种罕见病；(2)临床超促排卵治疗及辅助生育治疗后，对患者随诊不密切，四联征未发现或未重视；(3)超声检查技术欠熟练，或异位妊娠部位特殊、超声诊断价值难以发挥。HP的最后确诊除临床四联征和超声征象外，还取决于病理学证据。
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五、治疗和预后
HP是不孕症患者临床超促排卵治疗及辅助生育治疗后常见的并发症，而发生HP的患者又因不孕症常有强烈的生育愿望。因此，对HP的处理原则是：(1)一旦确诊，立即治疗其EP；(2)避免对其IUP的机械性干扰或化学性损伤。对HP的EP治疗方法根据其部位不同方法也不同，一般包括手术治疗及药物治疗。对HP的输卵管妊娠生命体征危重者，宜行手术治疗，包括根治性的输卵管切除术或保守性的输卵管切开术，前者约占HP疗法的70%以上。对HP的输卵管妊娠生命体征稳定者，可行药物治疗，以局部用药为主，而不用全身性方案，以免对IUP产生损害。局部性用药方案源于宫内MP的选择性减胎术[14]，具体操作是：在超声引导下，以21号20 cm长的腰穿针穿刺EP的孕囊，然后注入：(1)单纯的1～3 mmol/L的氯化钾溶液0.2～1.5 ml；(2)12.5 mg的甲氨蝶呤溶入上述用量的氯化钾溶液内；(3)在上述用量的氯化钾注入前、后加行负压吸引孕囊术等方法，随即观察EP内胎心搏动至消失。术后超声动态观察EP和IUP情况，以判断疗效和发现并发症。该方法的并发症是输卵管破裂、治疗失败和输卵管血肿，一旦发现宜手术治疗。局部用药方案的制剂以氯化钾为主，甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、前列腺素类及米非司酮等一般不用，此与单纯性EP的处理不同。HP的卵巢妊娠者，一般行卵巢部分切除、术后重建术，并保留黄体[9]。HP的其他罕见EP如宫角妊娠、宫颈妊娠和腹腔妊娠等，其治疗方法应考虑孕周大小、病情缓急和术中情况等因素选择处理方法。对HP的宫角妊娠而孕周小于12周或EP未破者，其IUP预后好，宜行宫角妊娠剜除术；孕周大于12周或EP破裂者，其IUP预后差，宜行子宫切除术；如生育愿望强烈且EP破裂损伤轻微者，也可考虑行宫角修补术[4]。对HP的宫颈妊娠者，应行颈管搔刮术及宫颈结扎术，如出血严重应行Foley导尿管的气囊压迫法，必要时子宫切除[12，15]。HP的腹腔妊娠其胎盘处理原则同单纯腹腔妊娠者。对所有HP的EP手术治疗后，均应行安胎治疗。HP的EP治疗后，约2/3的IUP至妊娠足月，其中约80%为单胎妊娠，15%为双胎妊娠，其余为3胎妊娠；约1/3的IUP妊娠中止，其中90%为早期流产，10%为晚期流产，其胎心搏动的消失时间可在术中或术后的2～4周[4]。HP的EP破裂致内出血患者，约80%的IUP至妊娠足月，且新生儿畸形率并不高于普通人群。因此，HP的EP破裂导致失血和缺氧并不进一步增加其IUP的流产率和胎儿的畸形率[4]。
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参考文献
[1] 姚书忠，庄广伦，周灿权.体外受精-胚胎移植后宫内外同时妊娠3例报道.中山医科大学学报，1997，18：313-314.
[2] Reece EA,Petrie RH,Sirmans MF,et al.Combined intrauterine and extrauterine gestations:a review.Am J Obstet Gynecol,1983,146:323-330.
[3] Goldman GA,Fisch B,Ovadia J,et al.Heterotopic pregnancy after assisted reproductive technologies.Obstet Gynecol Surv, 1992,47:217-221 .
[4] Tal J,Haddad S,Gordon N,et al.Heterotopic pregnancy after ovulation induction and assisted reproductive technologies. Fertil Steril,1996,66:1-12.
, 百拇医药
[5] Verhulst G,Camus M,Bollen N,et al.Analysis of the risk factors with regard to the occurrence of ectopic pregnancy after medically assisted procreation.Hum Reprod,1993,8:1284-1287.
[6] Joupilla P,Huthainiemi I,Japanainen J.Early pregnancy failure:study by ultrasonic and hormonal methods.Obstet Gynecol,1980,55:42-47.
[7] Mascarenhas L,Eliot B.Severe ovarian hyperstimulation syndrome： selective embryo reduction and heterotopic pregnancy. Hum Reprod,1993,8:1329-1331.
, http://www.100md.com
[8] Sotrel G,Rao R,Scommegna A.Heterotopic pregnancy following clomid treatment.J Reprod Med,1976,16:78-80.
[9] Stroumbakis N,Feldman MG.Heterotopic pregnancy involving the ovary and uterus following ovulation induction:diagnosis and management.Conn Med,1991,55:195-199.
[10] Abdalla HI, Ahuja KK, Morri SN, et al. Combined intra-abdominal and intrauterine pregnancies after gamete intrafallopian transfer. Lancet, 1986, 2:1153-1154.
, http://www.100md.com
[11] Chen SU, Yang YS, Ho HN, et al. Combined cornual pregnancy and intrauterine twin pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer:report of a case. J Formosan Med Assoc, 1992, 91:1002-1005.
[12] Davies DW, Masson GM, McNeal AD, et al. Simultaneous intrauterine and cervical pregnancies after in vitro fertilization and embryo transfer in a patient with a history of a previous cervical pregnancy. Case report. Br J Obstet Gynaecol, 1990, 97:634-637.
, http://www.100md.com
[13] van Dam PA , Vanderheyden JS, Uyttenbroeck F. Application of ultrasound in the diagnosis of heterotopic pregnancy：a review of the literature. J Clin Ultrasound, 1988, 16:159-165.
[14] Wrigt A, Kowatczyk CL, Quintero R, et al. Selective embryo reduction in a heterotopic pregnancy using potassium chloride injection resulting in a hematosalpinx. Fertil Steril, 1996, 66:1028-1030.
[15] Ushakov FB, Elchalal U, Aceman PJ, et al. Cervical pregnancy:past and future. Obstet Gynecol Surv , 1997, 52:45-59.
(收稿：1998-02-09 修回：1998-10-09), 百拇医药