胰岛素样生长因子与胎儿发育
作者：樊庆泊 边旭明 郎景和
单位：100730 北京，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志990426 将胎羊的垂体切除或行胎羊断头术后，其生长不受影响；人类无脑儿亦可正常宫内发育，表明垂体生长激素对胎儿的正常生长并不重要。然而，人们发现一些代谢控制良好的糖尿病孕妇，胎儿体内胰岛素水平基本正常，但仍有巨大儿发生，说明存在其他因子对胎儿生长调节发挥作用。近年来，随着现代分子生物学技术的进展，人们发现胰岛素样生长因子(IGFs)及胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)与胎儿发育密切相关，并进行了大量研究工作，综述如下。
一、IGFs的分类及生物学作用
IGFs因其氨基酸序列与胰岛素有很高的同源性而得名，对所有胰岛素靶组织产生类胰岛素效应，是一类能够刺激糖原、脂质、蛋白质合成及碳水化合物代谢，抑制脂肪降解，促进细胞增殖和分化的单肽。许多胎儿组织均能够产生IGFs，肝脏是循环中IGFs的重要来源。IGFs除发挥其内分泌生物学作用外，更为重要的是在局部通过自主分泌和旁分泌机理发挥生长促进作用，促进细胞增殖与分化。
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目前已发现的IGFs有两种类型：IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，两者的氨基酸序列有62%是同源性的。大量证据表明，IGFs对胎儿生长发育有重要作用。孕妇血清中的IGF-Ⅰ不经过胎盘屏障，即可起到调节胎儿营养供给，促进胎儿正常发育的作用[1]。通过培养的胎盘基底细胞对外源性IGF-Ⅰ反应的观察，发现IGF-Ⅰ增加了对胎盘生长的调节作用，从而对胎儿生长发育发挥着主要的调节作用[2]。在人类胎儿发育早期，IGF-Ⅱ可能作为生长介素发挥作用[3]。
已发现IGFBPs有6种类型，分别为IGFBP-1～6其中70%为IGFBP-3，有生长激素依赖性的特点。此外IGFBP-1为非生长激素依赖性的，在妊娠过程中由内膜基底层细胞分泌，其主要作用是：在胎盘中通过抑制与受体结合，介导旁分泌时IGF-1对局部的生长刺激和营养摄取，在妊娠早期调节胎儿生长。IGFBPs的主要功能是：作为运载IGFs的载体蛋白，调节IGFs自循环中的逸出；调节IGFs的清除，延长其半衰期；调节IGFs在组织及细胞中的特异性定位；调控IGFs与受体的结合，从而调节其生理功能。总之，IGFBPs可以作为IGFs的活性调节因子，抑制或增强其的作用。
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绝大多数IGFs是以与IGFBPs结合形成二，三聚体的形式存在。IGFs与IGFBP3及一个极不稳定性亚单位(Acid Labile Subunit, ALS)形成三聚体，占循环中IGFs的80%；与其他IGFBPs结合形成二聚体，占19%；游离IGFs仅占1%左右。因此，IGF-IGFBP3-ALS三聚体是IGFs的主要储备形式，为循环中有效的IGFs[4]。
IGFs的大多数生物学效应由IGF受体(IGFR)介导。现已知的IGFR有二种IGFR-Ⅰ和IGFR-Ⅱ。IGFR-Ⅰ与胰岛素受体的氨基酸序列高度同源，二者结构类似，可与高浓度的胰岛素结合。IGFR-Ⅰ与IGF-Ⅰ的亲和力最高，IGF-Ⅱ次之；IGFR-Ⅱ仅与IGFs结合，而IGFs与IGFBPs的亲和力高于与IGFRs的亲和力。IGFR-Ⅰ介导IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的细胞增殖与分化；IGFR-Ⅱ的作用尚不清楚，可能有受体清除的作用。另外，血清中的IGFBPs特异性蛋白酶由不同组织产生，可调节IGFs与IGFRs结合的生物利用度。
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二、IGFs在妊娠过程中的变化
通过对羊水穿刺获取的脐血进行IGFs测定，发现IGF-Ⅰ水平随着孕周增加而上升，而IGF-Ⅱ却没有这种情况[5]。还发现随着妊娠进展，脐血中IGFBP-1水平逐渐降低[6]，IGFBP-2却不随孕周增加发生变化，IGFBP-3随孕周逐渐升高[7]。Langford等[8]发现，中孕期和晚孕期胎儿IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ，IGFBP-2及IGFBP-3水平随着孕周增加而升高，IGF-Ⅱ水平明显高于IGF-Ⅰ，而IGFBP-1却与之无关。
在早孕期，由于尿中IGF-Ⅰ排泄较多，故孕妇血清中IGF-Ⅰ水平较低，孕24周后进行性增加，足月时达到峰值，产后迅速下降。早孕时孕妇血清中IGFBP-1迅速升高，孕12～13周时达峰值，并维持上升趋势达足月。在妊娠过程中，孕妇血清IGFBP-2水平逐渐降低。但也有人发现孕妇血清IGF-Ⅰ水平随孕周增加而明显升高，IGF-Ⅱ，IGFBP-1，IGFBP-2，IGFBP-3与孕周无明显相关性[8]。
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孕26周前，胎儿血清中IGF-Ⅰ的主要结合蛋白为IGFBP-1，而孕30周后则主要是IGFBP-3。由于IGFBP-3为妊娠晚期IGFs的主要结合蛋白，故随着孕周增加而明显升高。在妊娠过程中，由于血清中与妊娠相关的内源性IGFBP-3蛋白酶活性作用，IGFBP-3经蛋白水解，降低了其IGF-Ⅰ的亲和性，故造成循环中游离IGF-Ⅰ增加，具有很强的生物学作用，对于调节胎儿胎盘生长非常重要。
IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及IGFBP mRNA在中孕期许多胎儿组织中均有表达，且随着孕周增加而增强。但也有研究发现，IGF-Ⅱ基因表达由P1、P2和P3 3个启动子调控，而P1在胎儿组织中是失活的，只存在于成人的肝细胞中，只有当P1产生后，IGF-Ⅱ才明显增加，故在妊娠过程中，血清IGF-Ⅱ不会出现进行性增加。已发现羊水与胎儿血清中IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ相关，且两者血清水平相近。另外，羊水中IGFs水平可反应胎儿体内的水平，故行脐血管穿刺测定胎儿IGFs的方法是可以避免的。
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在胎儿发育过程中，IGFBP-3与IGF-Ⅰ水平直接相关，孕晚期时孕妇与胎儿血中IGFBP-3和IGF-Ⅰ升降相一致。在胎儿快速生长期，循环中IGF-Ⅰ与相对较高水平的IGFBP-3结合，IGF-Ⅰ与IGFBP-3在胎儿血清中的水平与孕周呈线性关系，在孕265～275天时达峰值，分娩时又较中、晚孕期有所升高[9]。
Yan-Jun等[10]对妊娠期糖尿病的研究发现，胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)孕妇血清，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平随着孕周增加而上升，晚孕时达峰值，产后7天恢复至非孕时水平。糖尿病妊娠时胎儿血清IGFBP-3水平明显升高，而IGFBP-2水平与正常妊娠大致相同，在IDDM孕妇分娩的胎儿脐血中仅发现IGFBP-1水平明显升高。与正常孕妇相比，糖尿病孕妇的胎儿血清IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平均升高，在妊娠晚期，IGF-Ⅱ水平明显升高，表明IGF-Ⅱ及其受体的产生增加。Giudice等[11]发现先兆子痫时孕妇血清IGF-Ⅰ明显降低，而IGFBP-1水平上升。另有研究发现：由于胎儿在分娩过程中处于相对缺氧状态，胎儿血清IGFBP-1升高，出现羊水粪染时尤为明显；而无论临产及羊水粪染与否，孕妇血清IGFBP 1水平均无明显差异；但当出现胎儿宫内窘迫时胎儿血清IGFBP-1明显升高[12]。
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三、IGFs与胎儿发育的关系
动物实验表明，新生大鼠纯合子IGF-Ⅰ基因或杂合子IGF-Ⅱ基因损伤后，可引起严重鼠仔生长迟缓，分娩时仅为正常体重的60%，说明IGFs对胎儿发育具有重要作用。妊娠大鼠结扎其子宫血管造成人为的宫内发育迟缓后，发现IGFs水平随之降低。在人类亦发现了类似结果，即宫内发育迟缓胎儿脐血中IGFs水平降低。
许多研究表明，IGFs是胎儿生长的重要调节因子。人类和其他动物的胎儿血清IGF-Ⅰ水平与胎儿出生体重和长度有关，当结扎子宫动脉，外科手术切除部分胎盘组织或切除胎儿胰腺造成胎儿宫内发育迟缓时，胎儿血清IGF-Ⅰ水平降低。但是，胎儿大小并非一直与胎儿血清IGF-Ⅱ呈正相关，对妊娠母羊短期禁食，或妊娠大鼠长期行蛋白控制后，出现胎儿宫内发育迟缓，胎儿血清IGF-Ⅱ降低；但是，切除胎儿胰腺或部分胎盘组织后，IGF-Ⅱ反而升高，其原因未明。
IGFs水平与胎儿体重是否有相关关系，尚存在争论。Whittaker等[13]发现，在正常妊娠和糖尿病孕妇的IGF-Ⅰ水平与胎儿出生体重之间，无明显相关关系。Wang等[14]测定了妊娠小于胎龄儿(SGA)和适于胎龄儿(AGA)的孕妇血清以及脐血中的IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平，发现脐动脉或静脉中IGF-Ⅰ水平和出生体重间呈负相关关系。他们认为，尽管胎儿生长受局部组织中IGF-Ⅰ、IGFBP-1水平及其受体相互影响，但循环中IGF-Ⅰ和IGFBP1水平仅可间接反映其活性。大多数研究表明，IGFs对控制宫内胎儿生长具有重要作用，虽然孕妇血清IGF-Ⅰ不经过胎盘，但可通过调节营养物质经胎盘供给胎儿，增加胎儿IGF-Ⅰ的分泌及生物利用度，从而影响胎儿生长。Klauwer等[9]发现，孕妇血清IGF-Ⅰ与IGFBP-3及新生儿体重、身长呈正相关，游离IGF-Ⅰ与之相关性不明显，而IGF-Ⅱ却与之无相关性。表明IGF-Ⅰ与IGFBPs对于妊娠晚期胎儿的生长发育有重要作用。Ostund等[5]发现，胎儿血清IGF-Ⅰ与新生儿体重、胎盘重量呈正相关，IGFBP1却与之相反。
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Yan-Jun等[10]发现，糖尿病孕妇胎儿血清IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平与新生儿出生体重和胎盘重量呈正相关关系。胎儿血清IGFBPs水平与新生儿出生体重或胎盘重量无相关关系。上述结果表明，妊娠糖尿病患者IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ水平与胎儿和胎盘的生长有关。亦有少数研究发现，脐动脉或静脉血中IGF-Ⅰ水平与新生儿出生体重无相关性[15]。
有研究发现，宫内发育迟缓新生儿IGFBP-1和IGFBP-2水平升高，脐血中的水平为IGF-Ⅰ的6至10倍。AGA和SGA中IGF-Ⅰ水平降低，而在大于胎龄儿(LGA)中较高，孕妇血清和脐血IGFBP-1与出生体重呈负相关。Holmes等[16]研究了妊娠过程中IGFs系统与宫内发育迟缓的关系发现，宫内发育迟缓孕妇血中IGF-Ⅰ水平较低，而IGFBP-1水平较高，脐血中IGFBP-1和IGFBP-3均升高；SGA孕妇血及脐血中IGF-Ⅱ水平降低，而IGFBP-3水平升高。上述结果不支持胎儿IGF-Ⅰ缺乏是胎儿宫内发育迟缓的常见原因的观点。胎儿宫内发育迟缓孕妇血清中IGF-Ⅰ水平低，而IGFBPs水平较高，表明该系统对于控制胎盘的转运功能非常重要。另外还发现，先兆子痫时孕妇血清IGFBP-1水平升高，此时往往并发胎儿宫内发育迟缓[11]。早产时孕妇血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平与足月时相似，表明在早产发生过程中IGF-Ⅰ和IGFBP-1不起重要作用[4]。最近还发现，IGFBP-3可用于唐氏综合征的产前诊断[17]。
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四、IGFs对胎儿发育的调控作用
妊娠期间IGFs的调控作用尚存在争议。IGFs在局部通过自主分泌和旁分泌机理发挥对胎儿生长的促进作用，促进细胞增殖与分化。在胎儿发育过程中，IGFBPs是IGFs旁分泌作用的重要调节因子，在发育中的内分泌腺体之类的所有组织中，通过调控IGF依赖性或非依赖性作用，成为细胞生长与分化的重要调节因子。体外研究发现，IGFBP-1可抑制IGF-Ⅰ对胎儿发育的促进作用[18]。
在非妊娠状态下，IGFs受生长激素(GH)、其他激素以及非激素类因子的调节。循环中的IGF-Ⅰ依赖于GH，并介导GH的生理作用。由于胎盘泌乳素(hPL)和GH类似，已发现hPL与IGF-Ⅰ间存在着明显相关性；在妊娠过程中，虽然垂体生长激素分泌受到抑制，但是IGF-Ⅰ仍然进行性升高，表明hPL可以替代垂体生长激素刺激IGF-Ⅰ的产生。亦有人报道，妊娠过程中胎盘分泌的胎盘生长激素(PGH)，替代了垂体生长激素而调节孕妇血清中IGF-I的分泌[19]。
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胰岛素和营养因素一样，也与IGFs的形成有关。已证实IGF并不通过胎盘屏障，胎儿自身可以产生，胰岛素和营养因素可以调节胎儿生长所需营养物质的利用度，对母体及胎儿循环中IGFs的形成发挥重要作用[20]。
参考文献
1 Caufriez A, Frankenne F, Hennen G, et al. Regulation of maternal insulin-like growth factor I by placental growth hormone in pregnancy. Possible action of maternal IGF-I on fetal growth. Horm Res, 1994, 42:62-65.
2 Chernicky CL, Redline RW, Tan HQ, et al. Expression of insulin-like growth factor Ⅰ and Ⅱ in conceptuses from normal and diabetic mice. Mol Reprod Devel, 1994, 37:382-390.
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3 Han VKM, Hill DJ, The envolvement of insulin-like growth factors in embryonic and fetal develoment. In: Schofield PN, ed. The insulin-like growth factors. Structure and biological functions. Oxford University Press, 1992, 178-220.
4 Wang HS, Lee CL, Chard T, et al. Levels of insulin-like growth factor-Ⅰ and insulin-like growth factor-binding protein-1 in pregnancy with preterm delivery. Br J Obstet Gynecol, 1993, 100:472-475.
, 百拇医药 5 Ostund E, Bang P, Hagenas L, et al. Insulin-like growth factor-I in fetal serum obtained by cordocentesis is correlated with intrauterine growth retardation. Human Reprod, 1997, 12:840-844.
6 Lewitt MS, Scott FP, Clarke NM, et al. Developmental regulation of circulating Insulin-like growth factor-binding proteins in normal pregnancies and in pre-eclampsia. Progress in Growth Factor Research, 1995, 6:475-480.
7 Bang P, Wesgren M, Schwander J, et al. Ontogeny of Insulin-like growth factor-binding protein-1, -2 and -3: quantitative measurements by radioimmunoassay in human fetal serum. Pediatr Res, 1994, 36:528-536.
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8 Langford K, Nicolaides K, Miell JP. Maternal and fetal insulin like growth factors and their binding proteins in second and third trimesters human pregnancy. Hum Reprod, 1998, 13:1389-1393.
9 Klauwer D, Blum WF, Hanitsch S, et al. IGF-Ⅰ, IGF-II, free IGF-I and IGFBP-1, -2 and -3 levels in venous cord blood: relationship to birthweight, length, and gestational age in health newborns. Acta Pediatr, 1997, 86:826-833.
10 Yan-Jun L, Tsushima T, Minei S, et al. Insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins (IGFBP-1, -2 and -3) in diabetic pregnancy: relationship to macrosomia. Endocr J, 1996, 43:221-231.
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11 Giudice LC, Martina NA, Crystal RA, et al. Insulin-like growth factor binding protein-1 at the maternal -fetal interface and insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-II, and insulin-like growth factor binding protein-1 in the circulation of women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 1997, 176:751-757.
12 Crawford RA, Hills FA, Farkas A, et al. Elevated levels of insulin-like growth factor binding protein-1 in fetal distress. Br J Obstet Gynaecol, 1995, 102:538-540.
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13 Whittaker PG, Stewart MO, Taylor A, et al. Insulin-like growth factor-I and its binding protein-I during normal and diabetic pregnancies. Obstet Gynecol, 1990, 76:223-229.
14 Wang HS, Lim J, English J, et al. The concentration of insulin-like growth factor-1 and insulin like growth factor binding protein-1 in human umbilical cord serum at delivery: relation to fetal weight. J Endocrinology, 1991, 129:459-464.
15 Wiznitzer A, Reece EA, Homko C, et al. Insulin-like growth factors, their binding proteins, and fetal macrosomia in offspring of nondiabetic pregnant women. Am J Perinatol, 1998, 15:23-28.
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16 Holmes R, Montemagno R, Jones J, et al. Fetal and maternal plasma insulin-like growth factors and binding proteins in pregnancies with appropriate or retarded fetal growly. Early Hum Dev, 1997, 49:7-17.
17 Chu DC, Hsu C, Wenstron KD, et al. Insulin-like growth factor binding protein-3 in the detection of fetal Down syndrome pregnancies. Obstet Gynecol, 1998, 91:192-195.
18 Han VK. The ontogeny of growth hormone, insulin-like growth factors and sex steroids: molecular aspects. Horm Res, 1996, 45:61-66.
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19 Caufriez A, Frankenne F, Hennen G, et al. Regulation of maternal IGF-I by placental GH in normal and abnormal human pregnancies. Am J Physiol, 1993, 265:572-577.
20 Lee WH, Gaylord TD, Bowsher RR, et al. Nutritional regulation of circulating insulin-like growth factors (IGFs) and their binding proteins in the ovine fetus. Endocr J, 1997, 44:163-173.
(收稿：1998-09-28 修回：1999-01-26), 百拇医药
单位：100730 北京，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志990426 将胎羊的垂体切除或行胎羊断头术后，其生长不受影响；人类无脑儿亦可正常宫内发育，表明垂体生长激素对胎儿的正常生长并不重要。然而，人们发现一些代谢控制良好的糖尿病孕妇，胎儿体内胰岛素水平基本正常，但仍有巨大儿发生，说明存在其他因子对胎儿生长调节发挥作用。近年来，随着现代分子生物学技术的进展，人们发现胰岛素样生长因子(IGFs)及胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)与胎儿发育密切相关，并进行了大量研究工作，综述如下。
一、IGFs的分类及生物学作用
IGFs因其氨基酸序列与胰岛素有很高的同源性而得名，对所有胰岛素靶组织产生类胰岛素效应，是一类能够刺激糖原、脂质、蛋白质合成及碳水化合物代谢，抑制脂肪降解，促进细胞增殖和分化的单肽。许多胎儿组织均能够产生IGFs，肝脏是循环中IGFs的重要来源。IGFs除发挥其内分泌生物学作用外，更为重要的是在局部通过自主分泌和旁分泌机理发挥生长促进作用，促进细胞增殖与分化。
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目前已发现的IGFs有两种类型：IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，两者的氨基酸序列有62%是同源性的。大量证据表明，IGFs对胎儿生长发育有重要作用。孕妇血清中的IGF-Ⅰ不经过胎盘屏障，即可起到调节胎儿营养供给，促进胎儿正常发育的作用[1]。通过培养的胎盘基底细胞对外源性IGF-Ⅰ反应的观察，发现IGF-Ⅰ增加了对胎盘生长的调节作用，从而对胎儿生长发育发挥着主要的调节作用[2]。在人类胎儿发育早期，IGF-Ⅱ可能作为生长介素发挥作用[3]。
已发现IGFBPs有6种类型，分别为IGFBP-1～6其中70%为IGFBP-3，有生长激素依赖性的特点。此外IGFBP-1为非生长激素依赖性的，在妊娠过程中由内膜基底层细胞分泌，其主要作用是：在胎盘中通过抑制与受体结合，介导旁分泌时IGF-1对局部的生长刺激和营养摄取，在妊娠早期调节胎儿生长。IGFBPs的主要功能是：作为运载IGFs的载体蛋白，调节IGFs自循环中的逸出；调节IGFs的清除，延长其半衰期；调节IGFs在组织及细胞中的特异性定位；调控IGFs与受体的结合，从而调节其生理功能。总之，IGFBPs可以作为IGFs的活性调节因子，抑制或增强其的作用。
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绝大多数IGFs是以与IGFBPs结合形成二，三聚体的形式存在。IGFs与IGFBP3及一个极不稳定性亚单位(Acid Labile Subunit, ALS)形成三聚体，占循环中IGFs的80%；与其他IGFBPs结合形成二聚体，占19%；游离IGFs仅占1%左右。因此，IGF-IGFBP3-ALS三聚体是IGFs的主要储备形式，为循环中有效的IGFs[4]。
IGFs的大多数生物学效应由IGF受体(IGFR)介导。现已知的IGFR有二种IGFR-Ⅰ和IGFR-Ⅱ。IGFR-Ⅰ与胰岛素受体的氨基酸序列高度同源，二者结构类似，可与高浓度的胰岛素结合。IGFR-Ⅰ与IGF-Ⅰ的亲和力最高，IGF-Ⅱ次之；IGFR-Ⅱ仅与IGFs结合，而IGFs与IGFBPs的亲和力高于与IGFRs的亲和力。IGFR-Ⅰ介导IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的细胞增殖与分化；IGFR-Ⅱ的作用尚不清楚，可能有受体清除的作用。另外，血清中的IGFBPs特异性蛋白酶由不同组织产生，可调节IGFs与IGFRs结合的生物利用度。
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二、IGFs在妊娠过程中的变化
通过对羊水穿刺获取的脐血进行IGFs测定，发现IGF-Ⅰ水平随着孕周增加而上升，而IGF-Ⅱ却没有这种情况[5]。还发现随着妊娠进展，脐血中IGFBP-1水平逐渐降低[6]，IGFBP-2却不随孕周增加发生变化，IGFBP-3随孕周逐渐升高[7]。Langford等[8]发现，中孕期和晚孕期胎儿IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ，IGFBP-2及IGFBP-3水平随着孕周增加而升高，IGF-Ⅱ水平明显高于IGF-Ⅰ，而IGFBP-1却与之无关。
在早孕期，由于尿中IGF-Ⅰ排泄较多，故孕妇血清中IGF-Ⅰ水平较低，孕24周后进行性增加，足月时达到峰值，产后迅速下降。早孕时孕妇血清中IGFBP-1迅速升高，孕12～13周时达峰值，并维持上升趋势达足月。在妊娠过程中，孕妇血清IGFBP-2水平逐渐降低。但也有人发现孕妇血清IGF-Ⅰ水平随孕周增加而明显升高，IGF-Ⅱ，IGFBP-1，IGFBP-2，IGFBP-3与孕周无明显相关性[8]。
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孕26周前，胎儿血清中IGF-Ⅰ的主要结合蛋白为IGFBP-1，而孕30周后则主要是IGFBP-3。由于IGFBP-3为妊娠晚期IGFs的主要结合蛋白，故随着孕周增加而明显升高。在妊娠过程中，由于血清中与妊娠相关的内源性IGFBP-3蛋白酶活性作用，IGFBP-3经蛋白水解，降低了其IGF-Ⅰ的亲和性，故造成循环中游离IGF-Ⅰ增加，具有很强的生物学作用，对于调节胎儿胎盘生长非常重要。
IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及IGFBP mRNA在中孕期许多胎儿组织中均有表达，且随着孕周增加而增强。但也有研究发现，IGF-Ⅱ基因表达由P1、P2和P3 3个启动子调控，而P1在胎儿组织中是失活的，只存在于成人的肝细胞中，只有当P1产生后，IGF-Ⅱ才明显增加，故在妊娠过程中，血清IGF-Ⅱ不会出现进行性增加。已发现羊水与胎儿血清中IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ相关，且两者血清水平相近。另外，羊水中IGFs水平可反应胎儿体内的水平，故行脐血管穿刺测定胎儿IGFs的方法是可以避免的。
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在胎儿发育过程中，IGFBP-3与IGF-Ⅰ水平直接相关，孕晚期时孕妇与胎儿血中IGFBP-3和IGF-Ⅰ升降相一致。在胎儿快速生长期，循环中IGF-Ⅰ与相对较高水平的IGFBP-3结合，IGF-Ⅰ与IGFBP-3在胎儿血清中的水平与孕周呈线性关系，在孕265～275天时达峰值，分娩时又较中、晚孕期有所升高[9]。
Yan-Jun等[10]对妊娠期糖尿病的研究发现，胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)孕妇血清，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平随着孕周增加而上升，晚孕时达峰值，产后7天恢复至非孕时水平。糖尿病妊娠时胎儿血清IGFBP-3水平明显升高，而IGFBP-2水平与正常妊娠大致相同，在IDDM孕妇分娩的胎儿脐血中仅发现IGFBP-1水平明显升高。与正常孕妇相比，糖尿病孕妇的胎儿血清IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平均升高，在妊娠晚期，IGF-Ⅱ水平明显升高，表明IGF-Ⅱ及其受体的产生增加。Giudice等[11]发现先兆子痫时孕妇血清IGF-Ⅰ明显降低，而IGFBP-1水平上升。另有研究发现：由于胎儿在分娩过程中处于相对缺氧状态，胎儿血清IGFBP-1升高，出现羊水粪染时尤为明显；而无论临产及羊水粪染与否，孕妇血清IGFBP 1水平均无明显差异；但当出现胎儿宫内窘迫时胎儿血清IGFBP-1明显升高[12]。
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三、IGFs与胎儿发育的关系
动物实验表明，新生大鼠纯合子IGF-Ⅰ基因或杂合子IGF-Ⅱ基因损伤后，可引起严重鼠仔生长迟缓，分娩时仅为正常体重的60%，说明IGFs对胎儿发育具有重要作用。妊娠大鼠结扎其子宫血管造成人为的宫内发育迟缓后，发现IGFs水平随之降低。在人类亦发现了类似结果，即宫内发育迟缓胎儿脐血中IGFs水平降低。
许多研究表明，IGFs是胎儿生长的重要调节因子。人类和其他动物的胎儿血清IGF-Ⅰ水平与胎儿出生体重和长度有关，当结扎子宫动脉，外科手术切除部分胎盘组织或切除胎儿胰腺造成胎儿宫内发育迟缓时，胎儿血清IGF-Ⅰ水平降低。但是，胎儿大小并非一直与胎儿血清IGF-Ⅱ呈正相关，对妊娠母羊短期禁食，或妊娠大鼠长期行蛋白控制后，出现胎儿宫内发育迟缓，胎儿血清IGF-Ⅱ降低；但是，切除胎儿胰腺或部分胎盘组织后，IGF-Ⅱ反而升高，其原因未明。
IGFs水平与胎儿体重是否有相关关系，尚存在争论。Whittaker等[13]发现，在正常妊娠和糖尿病孕妇的IGF-Ⅰ水平与胎儿出生体重之间，无明显相关关系。Wang等[14]测定了妊娠小于胎龄儿(SGA)和适于胎龄儿(AGA)的孕妇血清以及脐血中的IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平，发现脐动脉或静脉中IGF-Ⅰ水平和出生体重间呈负相关关系。他们认为，尽管胎儿生长受局部组织中IGF-Ⅰ、IGFBP-1水平及其受体相互影响，但循环中IGF-Ⅰ和IGFBP1水平仅可间接反映其活性。大多数研究表明，IGFs对控制宫内胎儿生长具有重要作用，虽然孕妇血清IGF-Ⅰ不经过胎盘，但可通过调节营养物质经胎盘供给胎儿，增加胎儿IGF-Ⅰ的分泌及生物利用度，从而影响胎儿生长。Klauwer等[9]发现，孕妇血清IGF-Ⅰ与IGFBP-3及新生儿体重、身长呈正相关，游离IGF-Ⅰ与之相关性不明显，而IGF-Ⅱ却与之无相关性。表明IGF-Ⅰ与IGFBPs对于妊娠晚期胎儿的生长发育有重要作用。Ostund等[5]发现，胎儿血清IGF-Ⅰ与新生儿体重、胎盘重量呈正相关，IGFBP1却与之相反。
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Yan-Jun等[10]发现，糖尿病孕妇胎儿血清IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平与新生儿出生体重和胎盘重量呈正相关关系。胎儿血清IGFBPs水平与新生儿出生体重或胎盘重量无相关关系。上述结果表明，妊娠糖尿病患者IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ水平与胎儿和胎盘的生长有关。亦有少数研究发现，脐动脉或静脉血中IGF-Ⅰ水平与新生儿出生体重无相关性[15]。
有研究发现，宫内发育迟缓新生儿IGFBP-1和IGFBP-2水平升高，脐血中的水平为IGF-Ⅰ的6至10倍。AGA和SGA中IGF-Ⅰ水平降低，而在大于胎龄儿(LGA)中较高，孕妇血清和脐血IGFBP-1与出生体重呈负相关。Holmes等[16]研究了妊娠过程中IGFs系统与宫内发育迟缓的关系发现，宫内发育迟缓孕妇血中IGF-Ⅰ水平较低，而IGFBP-1水平较高，脐血中IGFBP-1和IGFBP-3均升高；SGA孕妇血及脐血中IGF-Ⅱ水平降低，而IGFBP-3水平升高。上述结果不支持胎儿IGF-Ⅰ缺乏是胎儿宫内发育迟缓的常见原因的观点。胎儿宫内发育迟缓孕妇血清中IGF-Ⅰ水平低，而IGFBPs水平较高，表明该系统对于控制胎盘的转运功能非常重要。另外还发现，先兆子痫时孕妇血清IGFBP-1水平升高，此时往往并发胎儿宫内发育迟缓[11]。早产时孕妇血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平与足月时相似，表明在早产发生过程中IGF-Ⅰ和IGFBP-1不起重要作用[4]。最近还发现，IGFBP-3可用于唐氏综合征的产前诊断[17]。
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四、IGFs对胎儿发育的调控作用
妊娠期间IGFs的调控作用尚存在争议。IGFs在局部通过自主分泌和旁分泌机理发挥对胎儿生长的促进作用，促进细胞增殖与分化。在胎儿发育过程中，IGFBPs是IGFs旁分泌作用的重要调节因子，在发育中的内分泌腺体之类的所有组织中，通过调控IGF依赖性或非依赖性作用，成为细胞生长与分化的重要调节因子。体外研究发现，IGFBP-1可抑制IGF-Ⅰ对胎儿发育的促进作用[18]。
在非妊娠状态下，IGFs受生长激素(GH)、其他激素以及非激素类因子的调节。循环中的IGF-Ⅰ依赖于GH，并介导GH的生理作用。由于胎盘泌乳素(hPL)和GH类似，已发现hPL与IGF-Ⅰ间存在着明显相关性；在妊娠过程中，虽然垂体生长激素分泌受到抑制，但是IGF-Ⅰ仍然进行性升高，表明hPL可以替代垂体生长激素刺激IGF-Ⅰ的产生。亦有人报道，妊娠过程中胎盘分泌的胎盘生长激素(PGH)，替代了垂体生长激素而调节孕妇血清中IGF-I的分泌[19]。
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胰岛素和营养因素一样，也与IGFs的形成有关。已证实IGF并不通过胎盘屏障，胎儿自身可以产生，胰岛素和营养因素可以调节胎儿生长所需营养物质的利用度，对母体及胎儿循环中IGFs的形成发挥重要作用[20]。
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(收稿：1998-09-28 修回：1999-01-26), 百拇医药