血清表皮生长因子与子宫肌瘤生长的关系
作者：李美蓉 李伯阳 牛战琴 李明娥
单位：李美蓉(030001 太原，山西医科大学第一临床医院妇产科)；李伯阳(030001 太原，山西医科大学第一临床医院妇产科)；牛战琴(030001 太原，山西医科大学第一临床医院妇产科)；李明娥(030001 太原，山西医科大学第一临床医院妇产科)
关键词：子宫肿瘤；表皮生长因子-尿抑胃素；雌激素类；孕酮；平滑肌瘤
中华妇产科杂志000315 【摘要】 目的 探讨血清表皮生长因子(EGF)与子宫肌瘤生长及其与雌激素和孕激素的关系。方法 对40例子宫肌瘤患者(观察组)，于月经周期增殖期或分泌期，用放射免疫法测定血清EGF水平；采用酶标记单克隆抗体法测定雌二醇(E2)和孕酮(P)水平。20例健康妇女作为对照组。 结果观察组分泌期EGF[(1.86±0.40) μg/L]、E2[(329.49±197.63) pmol/L]和P[(40.10±17.17) nmol/L]水平明显高于对照组(P<0.05)；观察组分泌期EGF水平明显高于增殖期[(1.39±0.42) μg/L](P<0.05)；EGF水平随子宫增大而上升。EGF水平与E2无相关关系(r=0.25，P>0.05)，与P呈正相关关系(r=0.71，P<0.005)。E2和P同时升高时，EGF水平最高；单纯P增高时，EGF水平高于单纯E2增高时；E2和P均低时，则EGF水平也最低。结论 EGF与子宫肌瘤的生长有关，可能对肌瘤细胞和子宫肌细胞均有促分裂增殖的作用。E2可能诱发EGF产生，但作用不如P强，进入分泌期后，在P的作用下EGF水平可进一步升高。
, http://www.100md.com
Relationship between Serum Epidermal Growth Factor and Uterine Leiomyoma
LI Meirong, LI Boyang, NIU Zhanqin, et al.
Department of Obstetrics and Gynecology, Frist Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China
【Abstract】 Objective To study the effects of epidermal growth factor (EGF) on uterine leiomyoma and the relationship of EGF and estrogen, progesterone. Methods Fourty patients with uterine leiomyoma and twenty normal women were studied. Serum EGF level was determinted by radioimmunoassay, estradiol (E2) and progesterone (P) levels were measured by enzyme marked monoclonal antibody assay. Results Serum EGF、 E2 and P levels in observed group were singnificantly higher than those in control group during secretive phase (P<0.005). The serum EGF level in observed group during prolifrative phase was singnificantly higher than that of secretive phase (P<0.05). The serum EGF level increased while uterus enlarged; EGF wasn′t related to E2 (r=0.25, P>0.05) and was related to P (r=0.71, P<0.005). The EGF level was the highest when E2 and P both increased. Conclusion EGF has the effect on growth of uterine leiomyoma. It is possible that EGF secretion can be stimulated by E2 and the effect of P is stronger than E2.
, 百拇医药
【Key words】 Uterine neoplasms; Epidermal growth factor-urogastrone; Estrogens; Progest erone；Leiomyoma
子宫肌瘤是最常见的妇科肿瘤，其发生率约占35岁以上妇女的30%[1]。近年来的研究发现，子宫肌瘤的发生、发展与转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板获得性生长因子等生长因子有密切关系[2-4]。表皮生长因子(EGF)是一种具有很强的促进组织细胞增生与分化的肽类物质，其对子宫肌瘤有无影响尚无确定[3，5]。本研究对子宫肌瘤患者血清中EGF和雌二醇(E2)、孕酮(P)水平进行了测定，探讨EGF与子宫肌瘤生长及E2、P水平的关系。
资料与方法
一、研究对象
, http://www.100md.com
随机选择1997年12月至1998年3月，在我院住院行手术治疗的子宫肌瘤患者共40例(观察组)，其中月经周期为增殖期者21例，分泌期者19例，所有患者术后标本均经病理检查证实为子宫肌瘤。患者年龄30～52岁，平均43.4岁，术前3个月内均未接受任何内分泌治疗。选择同期健康妇女20例作为对照组，平均年龄42.5岁，其中月经周期为增殖期者12例，分泌期者8例。
二、研究方法
1.标本采集：于手术输液前抽取观察组患者前臂静脉血3 ml，常温下静置15 min，以2 000 r/min速度离心后取上清液(有溶血者淘汰)，放置-20℃冻存待测。对照组取血及处理同观察组。
2.EGF测定：采用中国原子能科学院提供的EGF放射免疫试剂盒，测定血清EGF水平，批内变异系数<5%。严格按试剂盒说明书进行操作。
3.E2和P测定：采用加拿大Biodata公司提供的E2和P酶标记单克隆抗体试剂盒及该公司生产的Serozxyme-Ⅰ型内分泌定量测定仪，用酶标记单克隆抗体法测定血清E2和P水平。严格按规定程序进行检测。
, 百拇医药
4.子宫标本检测：对全部手术后切除的子宫标本，进行认真检查和测量，并详细记录子宫3条径线，即长度、宽度、厚度，计算子宫平均径线[子宫平均径线=(长度+宽度+厚度)/3]、子宫肌瘤结节数目及径线(对形态不规则的子宫，分别计算子宫体及突出明显的结节的径线)。
5.统计学分析：所有数据均输入计算机进行统计学分析，采用SAS软件。统计学方法采用t检验和F检验。
结果
一、两组增殖期与分泌期EGF、E2、P测定
增殖期两组EGF水平分别为(1.39±0.42) μg/L和(1.33±0.66) μg/L，差异无显著性(P>0.05)。E2观察组为(381.13±209.85) pmol/L高于对照组(244.79±130.95) pmol/L，差异有显著性(t′=2.50，P<0.05)。观察组分泌期EGF、E2、P水平均显著高于对照组，差异均有显著性(t′=6.98、2.90、3.21，P均<0.05)。对照组EGF水平在分泌期高于增殖期，但差异无显著性(t′=1.21，P>0.05)，见表1。
, 百拇医药
表1 两组妇女增殖期与分泌期EGF、E2、P水平比较(
±s) 期别
例数
EGF(μg/L)
E2(pmol/L)
P(nmol/L)
观察组
增殖期
21
1.39±0.42
381.13±209.85
, 百拇医药
14.85±10.24
分泌期
19
1.86±0.40
329.49±197.63
40.10±17.17
对照组
增殖期
12
1.33±0.66
244.79±130.95
12.53± 3.94
, 百拇医药
分泌期
8
1.58±0.51
119.05± 71.71
20.16± 4.29
二、观察组EGF、E2、P水平变化
观察组EGF与E2无明显相关关系(r=0.25，P>0.05)，与P呈正相关(r=0.71，P<0.005)。按E2>或<190.8 pmol/L、P>或<22.26 nmol/L分类，分为E2和P同时增高、单纯P增高、单纯E2增高、E2和P均不增高，比较各类间EGF水平。结果E2和P同时增高时EGF水平最高，其余各类依次递减，各类间差异有极显著性(F=8.16，P<0.005)。
, 百拇医药
三、观察组EGF与子宫及肌瘤大小和数目
子宫的大小按子宫的3条径线均值的大小归纳为<6.5、7～<10、10～<14、14～<18、18 cm以上，各类间EGF水平比较，差异有显著性(F=3.85，P<0.05)。子宫平均径线≥10 cm者，随子宫增大而EGF水平逐渐升高；而子宫平均径线<10 cm者，EGF水平与对照组比较，差异无显著性(P>0.05)。子宫平均径线≥10 cm者EGF水平明显高于径线<10 cm者，差异有极显著性(t′=12.03，P<0.01)，即子宫肌瘤患者子宫增大不明显者EGF水平无明显升高。当子宫增大到一定程度后(≥10 cm)则随子宫增大而EGF水平上升，见表2。EGF水平不随子宫肌瘤结节的大小及数目而变化，见表3。
表2 不同子宫平均径线的EGF测定结果 子宫平均径线
(cm)
, 百拇医药 例数
EGF
(μg/L,±s)
<6.5
9
1.45±0.47
7～<10
15
1.41±0.41
10～<14
10
1.76±0.40
, 百拇医药
14～<18
3
1.97±0.15
18
3
2.24±0.36
表3 不同子宫肌瘤结节及数目的EGF测定
结果(μg/L,±s) 肌瘤结节
最大径线
(cm)
例数
, 百拇医药
EGF
肌瘤结节
数目
(个)
例数
EGF
1～2
7
1.51±0.29
1
17
1.61±0.51
3～4
, 百拇医药
13
1.71±0.48
2～3
8
1.60±0.38
5～6
11
1.41±0.44
4～5
9
1.48±0.57
7～8
5
, 百拇医药
1.73±0.55
6～8
4
1.86±0.23
10～12
2
1.35±0.06
10
1
2.14
16～18
2
2.39±0.35
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20
1
1.16
讨论
一、EGF和子宫肌瘤生长的关系
子宫肌瘤是一种单克隆性良性肿瘤[6]，是由肌瘤母细胞分裂增殖而形成的。目前研究表明，子宫肌瘤的发生可能是子宫肌细胞在各种生长因子及微环境的作用下，其遗传物质中某些特殊基因的活性发生了改变[5]。EGF是由53个氨基酸组成的单链低分子多肽物质，是一种很强的促有丝分裂因子，与其受体结合后可促进多种组织细胞的分裂[7]。本研究结果发现，子宫肌瘤患者血清EGF水平随子宫整体增大而上升，提示EGF在子宫肌瘤的增殖中起一定的直接或间接的促进作用，这种作用在肌瘤增大到一定程度后则更明显。国内外均有研究发现，子宫肌瘤患者肌瘤结节及子宫肌层中均有EGF基因表达[3，8]。本研究结果发现，血清EGF水平不随肌瘤结节数目和肌瘤结节大小而变化，而是当子宫及肌瘤整体体积增大到一定程度后，血清EGF水平才随子宫体增大而上升。说明EGF不仅对肌瘤细胞有作用，而且可能对子宫肌细胞也有促分裂、增殖的作用。
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二、子宫肌瘤患者EGF与P的关系
国内外研究报道，在子宫肌瘤组织中，分泌期EGF基因表达比增殖期高[6，8]，且用P拮抗剂——米非司酮后，分泌期肌瘤组织中EGF mRNA含量低于对照组。提示孕激素对EGF的产生可能有调控作用。本研究结果提示，在分泌期随着孕激素水平的增高，EGF水平也明显增高，与增殖期血清EGF水平增高相比，差异有显著性。进一步说明孕激素可能影响EGF的产生。
三、子宫肌瘤患者EGF与E2的关系
本研究观察组E2水平在分泌期明显高于对照组，与增殖期相比虽略有降低，但差异无显著性。提示子宫肌瘤患者的分泌期E2仍保持较高水平。Adachi等[9]曾对EGF受体基因转录的雌激素依赖性进行研究，发现用雌激素治疗者的EGF和基因转录的数量比未用雌激素者增加。本研究结果发现，子宫肌瘤患者EGF、E2和P水平在分泌期均明显高于对照组。单纯以血清激素水平进行分析(因个别无排卵月经患者可能按其月经周期时间及取血日被列入分泌期)发现，当血清中E2和P同时增高时，血清EGF水平明显升高，且单纯P增高时，血清EGF水平增高比单纯E2增高时明显；而E2、P均低时，则EGF水平也最低。根据以上结果推测，E2可能有诱发EGF产生的作用，但不如P的作用强。进入分泌期后，在P的作用下可使EGF水平进一步升高。
, 百拇医药
本课题受山西省自然科学基金资助(编号：981064)
参考文献
1，De Leo V， Morgante G. Uterine fibromas and the hormonal pattern: the therapeutic considerations. Minerva Ginecol, 1996,48：533-538.
2，Brandon DD, Bethea CL, Strawn EY, et al. Progesterone receptor messenger ribionucleic acid and protein are overexpressed in human uterine leiomyoma. Am J Obstet Gynecol, 1993,69：78-85.
3，Vollenhoven BJ, Herington AC, Healy DL. Epidermal growth factor and transformjng growth factor beta in uterine fibroids and myometrium. Gynecol Obstet Invest, 1995,40：120-124.
, 百拇医药
4，Mangrulkar RS, Ono M, Ishikawa M, et al. Isolation and characterization of heparinbindmg growth factors in human leiomyomas and myometrium. Biol Reprod, 1995,53：636-646.
5，孙梅. 子宫肌瘤的病因学研究进展.国外医学妇产科学分册，1997，24：160-163.
6，Harrison-Woolrych ML, Charnock-Jones DS， Smith SK. Quantification of messenger ribonucleic acid for epidermal gwoth factor in human myometrium and leiomyomata using reverse transcriptase palymerase chain reaction. J Clin Endocrinol Metab, 1994,78：1179-1184.
, 百拇医药
7，张丽风，苏应宽，盖凌，等.表皮生长因子受体在子宫内膜、早孕蜕膜及滋养细胞中的表达. 中华妇产科杂志，1999，34：357-359.
8，杨幼林，郑淑蓉，张志文，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中表皮生长因子基因表达的影响.中华妇产科杂志，1998，33：38-39.
9，Adachi K, Kurachi H, Homma H, et al. Estrogen induces epidermal growth factor receptor and its ligands in human fallopian tube. Endocrinology, 1995,136：2110-2119.
(收稿日期：1999-08-23), 百拇医药
单位：李美蓉(030001 太原，山西医科大学第一临床医院妇产科)；李伯阳(030001 太原，山西医科大学第一临床医院妇产科)；牛战琴(030001 太原，山西医科大学第一临床医院妇产科)；李明娥(030001 太原，山西医科大学第一临床医院妇产科)
关键词：子宫肿瘤；表皮生长因子-尿抑胃素；雌激素类；孕酮；平滑肌瘤
中华妇产科杂志000315 【摘要】 目的 探讨血清表皮生长因子(EGF)与子宫肌瘤生长及其与雌激素和孕激素的关系。方法 对40例子宫肌瘤患者(观察组)，于月经周期增殖期或分泌期，用放射免疫法测定血清EGF水平；采用酶标记单克隆抗体法测定雌二醇(E2)和孕酮(P)水平。20例健康妇女作为对照组。 结果观察组分泌期EGF[(1.86±0.40) μg/L]、E2[(329.49±197.63) pmol/L]和P[(40.10±17.17) nmol/L]水平明显高于对照组(P<0.05)；观察组分泌期EGF水平明显高于增殖期[(1.39±0.42) μg/L](P<0.05)；EGF水平随子宫增大而上升。EGF水平与E2无相关关系(r=0.25，P>0.05)，与P呈正相关关系(r=0.71，P<0.005)。E2和P同时升高时，EGF水平最高；单纯P增高时，EGF水平高于单纯E2增高时；E2和P均低时，则EGF水平也最低。结论 EGF与子宫肌瘤的生长有关，可能对肌瘤细胞和子宫肌细胞均有促分裂增殖的作用。E2可能诱发EGF产生，但作用不如P强，进入分泌期后，在P的作用下EGF水平可进一步升高。
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Relationship between Serum Epidermal Growth Factor and Uterine Leiomyoma
LI Meirong, LI Boyang, NIU Zhanqin, et al.
Department of Obstetrics and Gynecology, Frist Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China
【Abstract】 Objective To study the effects of epidermal growth factor (EGF) on uterine leiomyoma and the relationship of EGF and estrogen, progesterone. Methods Fourty patients with uterine leiomyoma and twenty normal women were studied. Serum EGF level was determinted by radioimmunoassay, estradiol (E2) and progesterone (P) levels were measured by enzyme marked monoclonal antibody assay. Results Serum EGF、 E2 and P levels in observed group were singnificantly higher than those in control group during secretive phase (P<0.005). The serum EGF level in observed group during prolifrative phase was singnificantly higher than that of secretive phase (P<0.05). The serum EGF level increased while uterus enlarged; EGF wasn′t related to E2 (r=0.25, P>0.05) and was related to P (r=0.71, P<0.005). The EGF level was the highest when E2 and P both increased. Conclusion EGF has the effect on growth of uterine leiomyoma. It is possible that EGF secretion can be stimulated by E2 and the effect of P is stronger than E2.
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【Key words】 Uterine neoplasms; Epidermal growth factor-urogastrone; Estrogens; Progest erone；Leiomyoma
子宫肌瘤是最常见的妇科肿瘤，其发生率约占35岁以上妇女的30%[1]。近年来的研究发现，子宫肌瘤的发生、发展与转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板获得性生长因子等生长因子有密切关系[2-4]。表皮生长因子(EGF)是一种具有很强的促进组织细胞增生与分化的肽类物质，其对子宫肌瘤有无影响尚无确定[3，5]。本研究对子宫肌瘤患者血清中EGF和雌二醇(E2)、孕酮(P)水平进行了测定，探讨EGF与子宫肌瘤生长及E2、P水平的关系。
资料与方法
一、研究对象
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随机选择1997年12月至1998年3月，在我院住院行手术治疗的子宫肌瘤患者共40例(观察组)，其中月经周期为增殖期者21例，分泌期者19例，所有患者术后标本均经病理检查证实为子宫肌瘤。患者年龄30～52岁，平均43.4岁，术前3个月内均未接受任何内分泌治疗。选择同期健康妇女20例作为对照组，平均年龄42.5岁，其中月经周期为增殖期者12例，分泌期者8例。
二、研究方法
1.标本采集：于手术输液前抽取观察组患者前臂静脉血3 ml，常温下静置15 min，以2 000 r/min速度离心后取上清液(有溶血者淘汰)，放置-20℃冻存待测。对照组取血及处理同观察组。
2.EGF测定：采用中国原子能科学院提供的EGF放射免疫试剂盒，测定血清EGF水平，批内变异系数<5%。严格按试剂盒说明书进行操作。
3.E2和P测定：采用加拿大Biodata公司提供的E2和P酶标记单克隆抗体试剂盒及该公司生产的Serozxyme-Ⅰ型内分泌定量测定仪，用酶标记单克隆抗体法测定血清E2和P水平。严格按规定程序进行检测。
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4.子宫标本检测：对全部手术后切除的子宫标本，进行认真检查和测量，并详细记录子宫3条径线，即长度、宽度、厚度，计算子宫平均径线[子宫平均径线=(长度+宽度+厚度)/3]、子宫肌瘤结节数目及径线(对形态不规则的子宫，分别计算子宫体及突出明显的结节的径线)。
5.统计学分析：所有数据均输入计算机进行统计学分析，采用SAS软件。统计学方法采用t检验和F检验。
结果
一、两组增殖期与分泌期EGF、E2、P测定
增殖期两组EGF水平分别为(1.39±0.42) μg/L和(1.33±0.66) μg/L，差异无显著性(P>0.05)。E2观察组为(381.13±209.85) pmol/L高于对照组(244.79±130.95) pmol/L，差异有显著性(t′=2.50，P<0.05)。观察组分泌期EGF、E2、P水平均显著高于对照组，差异均有显著性(t′=6.98、2.90、3.21，P均<0.05)。对照组EGF水平在分泌期高于增殖期，但差异无显著性(t′=1.21，P>0.05)，见表1。
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表1 两组妇女增殖期与分泌期EGF、E2、P水平比较(
±s) 期别例数
EGF(μg/L)
E2(pmol/L)
P(nmol/L)
观察组
增殖期
21
1.39±0.42
381.13±209.85
, 百拇医药
14.85±10.24
分泌期
19
1.86±0.40
329.49±197.63
40.10±17.17
对照组
增殖期
12
1.33±0.66
244.79±130.95
12.53± 3.94
, 百拇医药
分泌期
8
1.58±0.51
119.05± 71.71
20.16± 4.29
二、观察组EGF、E2、P水平变化
观察组EGF与E2无明显相关关系(r=0.25，P>0.05)，与P呈正相关(r=0.71，P<0.005)。按E2>或<190.8 pmol/L、P>或<22.26 nmol/L分类，分为E2和P同时增高、单纯P增高、单纯E2增高、E2和P均不增高，比较各类间EGF水平。结果E2和P同时增高时EGF水平最高，其余各类依次递减，各类间差异有极显著性(F=8.16，P<0.005)。
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三、观察组EGF与子宫及肌瘤大小和数目
子宫的大小按子宫的3条径线均值的大小归纳为<6.5、7～<10、10～<14、14～<18、18 cm以上，各类间EGF水平比较，差异有显著性(F=3.85，P<0.05)。子宫平均径线≥10 cm者，随子宫增大而EGF水平逐渐升高；而子宫平均径线<10 cm者，EGF水平与对照组比较，差异无显著性(P>0.05)。子宫平均径线≥10 cm者EGF水平明显高于径线<10 cm者，差异有极显著性(t′=12.03，P<0.01)，即子宫肌瘤患者子宫增大不明显者EGF水平无明显升高。当子宫增大到一定程度后(≥10 cm)则随子宫增大而EGF水平上升，见表2。EGF水平不随子宫肌瘤结节的大小及数目而变化，见表3。
表2 不同子宫平均径线的EGF测定结果 子宫平均径线
(cm)
, 百拇医药 例数
EGF
(μg/L,
±s)<6.5
9
1.45±0.47
7～<10
15
1.41±0.41
10～<14
10
1.76±0.40
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14～<18
3
1.97±0.15
18
3
2.24±0.36
表3 不同子宫肌瘤结节及数目的EGF测定
结果(μg/L,
±s) 肌瘤结节最大径线
(cm)
例数
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EGF
肌瘤结节
数目
(个)
例数
EGF
1～2
7
1.51±0.29
1
17
1.61±0.51
3～4
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13
1.71±0.48
2～3
8
1.60±0.38
5～6
11
1.41±0.44
4～5
9
1.48±0.57
7～8
5
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1.73±0.55
6～8
4
1.86±0.23
10～12
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16～18
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1.16
讨论
一、EGF和子宫肌瘤生长的关系
子宫肌瘤是一种单克隆性良性肿瘤[6]，是由肌瘤母细胞分裂增殖而形成的。目前研究表明，子宫肌瘤的发生可能是子宫肌细胞在各种生长因子及微环境的作用下，其遗传物质中某些特殊基因的活性发生了改变[5]。EGF是由53个氨基酸组成的单链低分子多肽物质，是一种很强的促有丝分裂因子，与其受体结合后可促进多种组织细胞的分裂[7]。本研究结果发现，子宫肌瘤患者血清EGF水平随子宫整体增大而上升，提示EGF在子宫肌瘤的增殖中起一定的直接或间接的促进作用，这种作用在肌瘤增大到一定程度后则更明显。国内外均有研究发现，子宫肌瘤患者肌瘤结节及子宫肌层中均有EGF基因表达[3，8]。本研究结果发现，血清EGF水平不随肌瘤结节数目和肌瘤结节大小而变化，而是当子宫及肌瘤整体体积增大到一定程度后，血清EGF水平才随子宫体增大而上升。说明EGF不仅对肌瘤细胞有作用，而且可能对子宫肌细胞也有促分裂、增殖的作用。
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二、子宫肌瘤患者EGF与P的关系
国内外研究报道，在子宫肌瘤组织中，分泌期EGF基因表达比增殖期高[6，8]，且用P拮抗剂——米非司酮后，分泌期肌瘤组织中EGF mRNA含量低于对照组。提示孕激素对EGF的产生可能有调控作用。本研究结果提示，在分泌期随着孕激素水平的增高，EGF水平也明显增高，与增殖期血清EGF水平增高相比，差异有显著性。进一步说明孕激素可能影响EGF的产生。
三、子宫肌瘤患者EGF与E2的关系
本研究观察组E2水平在分泌期明显高于对照组，与增殖期相比虽略有降低，但差异无显著性。提示子宫肌瘤患者的分泌期E2仍保持较高水平。Adachi等[9]曾对EGF受体基因转录的雌激素依赖性进行研究，发现用雌激素治疗者的EGF和基因转录的数量比未用雌激素者增加。本研究结果发现，子宫肌瘤患者EGF、E2和P水平在分泌期均明显高于对照组。单纯以血清激素水平进行分析(因个别无排卵月经患者可能按其月经周期时间及取血日被列入分泌期)发现，当血清中E2和P同时增高时，血清EGF水平明显升高，且单纯P增高时，血清EGF水平增高比单纯E2增高时明显；而E2、P均低时，则EGF水平也最低。根据以上结果推测，E2可能有诱发EGF产生的作用，但不如P的作用强。进入分泌期后，在P的作用下可使EGF水平进一步升高。
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本课题受山西省自然科学基金资助(编号：981064)
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(收稿日期：1999-08-23), 百拇医药