睫状神经营养因子与神经再生
作者：胡玮 周梁
单位：200025上海第二医科大学附属仁济医院耳鼻咽喉科(胡玮现在100083北京医科大学第三医院耳鼻咽喉科)
关键词：
中华耳鼻咽喉科杂志980634 神经再生是神经科学研究中的一项重要课题，其涉及各临床学科，是临床医学上有待解决的问题之一。神经损伤后有强大的再生能力，但神经损伤修复后恢复正常功能却不常见。早期，大多数学者认为雪旺细胞(Schwann cell, SC)和神经膜管对神经再生起着机械引导作用，但是Cajal却提出向神经学说(theory of neurotropism)，认为SC或外周靶细胞分泌的化学物质诱导了神经的再生。由于机械引导作用是当时占优势的观点，故Cajal的学说未被人们接受，直到Levi-Montalcini[1]发现了能刺激某些神经元生长的特殊蛋白质——神经生长因子(nervegrowth factor，NGF)后证实了向神经学说，从而展开了对神经营养因子的研究。
, 百拇医药
周围神经损伤后刺激SC增殖，在神经膜管内的SC包卷再生的轴突，并形成髓鞘，变性的神经中SC分泌神经营养因子具有维持神经细胞的存活和再生的功能，目前，人们越来越关注睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)。CNTF是一种相对分子量为20 000的含200个氨基酸残基的酸性蛋白，最早发现鸡胚中有一种营养物质，选择性地分布在睫状体和脉络膜中，它的活性比胚胎中其他部分中该物质的活性高20倍[2]，是睫状神经节神经元的生长所需要的，故起名为睫状神经营养因子。其后,在体外培养中又观察到CNTF实际上能促进包括交感神经[3]、副交感神经[2,4]、背根神经节感觉神经元[5]和运动神经元[4～6]在内的周围神经元的生长。本文主要介绍CNTF与周围神经损伤有关的动物实验研究进展，以阐明CNTF对面神经再生的作用。
一、CNTF的受体(CNTFR)
, 百拇医药
近来在实验中发现了效应神经元上有相应的CNTF受体，表明CNTF可能是直接作用于神经元而发挥生物作用的，Davis等[7]运用免疫复合物特异性结合的原理证实该受体有3个亚基(α,gp130,LIFRβ),其中CNTFα为CNTF结合蛋白，gp130为IL-6的信号传递亚基，LIFRβ为白血病抑制因子受体，他们将CNTF作用于缺乏LIFRβ，而含有gp130及CNTFRα的细胞，这种细胞虽然可以开始信号的传递，但不能诱导酪氨酸磷酸化，说明LIFRβ是其中一个亚基，同样的方法证明了受体亦含有gp130。
与NGF受体不同的是CNTFR缺少跨膜区，而是通过糖基磷酸酰肌醇键(GPI键)固定于膜上，这与IL受体家族相似[8]。且GPI可以被存在于细胞膜上的磷脂酶裂解，提示CNTFRα不仅可以作为膜表面受体，而且可以被释放，以可溶形式存在[7]。有学者发现外周神经损伤时，肌肉组织CNTF受体的表达增加数十倍，可溶性的CNTFRα和CNTF形成复合物大大增多，从而利于组织修复[9]。
, 百拇医药
二、CNTF促周围神经再生的作用
CNTF可以增强周围神经再生[10]，在坐骨神经切断后用硅胶管连接的动物模型中证实管中液体含有CNTF[11]，提示CNTF可能参与神经损伤的修复，其机理可能是CNTF被损伤近心端再生神经段摄取，从而发挥保护神经元的作用。Mata等[8]对CNTF及其受体在轴突切断后的表现进行研究，通过逆转录PCR技术测量神经细胞CNTF mRNA和脊柱神经元CNTFR mRNA的水平，发现CNTF mRNA水平在Wallerian变性脱髓鞘时大大下降[11]，而CNTFR mRNA水平在损伤后的第1 d就开始上升，说明神经丢失CNTF后会代偿地上调CNTFR的合成，从而使CNTF的生物活性维持正常水平。Sahenk等[10]发现切断神经轴突后，CNTF mRNA水平及CNTF肽免疫反应性立即下降，若轴突不进行再生，则其水平也不恢复，提示外源CNTF可能促进周围轴突的再生，他们用放射免疫法测定3H标记的亮氨酸的含量，发现CNTF作用组亮氨酸在损伤处远心端21～24 mm处出现高峰，而对照组免疫活性迅速下降且没有峰值分布。计算出CNTF作用组轴突再生速度是1.8±0.14 mm/d，对照组只有1.0±0.5mm/d，两组差异有显著性。从形态学上看CNTF作用组轴突髓鞘再生程度明显优于对照组。他们认为CNTF是通过促进大量轴突向远端延伸来增强再生的。Newman等[12]通过对再生神经的功能、保留的肌肉质量、基因表达三方面比较CNTF和NGF对神经再生的作用，结果显示CNTF作用组坐骨神经功能恢复明显，其保留的肌肉质量比为74.7%±3.2%，而NGF组为70.6%±3.3%，两组差异有显著性。提示CNTF是促进神经再生的重要因子。
, 百拇医药
此外，还有学者认为CNTF可以诱导运动神经元从终板发芽[6]，促进神经再连接[3,4]，增强肌肉内神经侧枝发芽[13]。成年大鼠坐骨神经切断后皮下注射CNTF能显著加快运动神经元轴突再生[14]，给豚鼠适量CNTF可以拮抗庆大霉素对听神经和听觉感受器细胞的损害，表明CNTF对周围神经损害具有治疗作用[5,10]。
三、CNTF的神经元保护作用
CNTF可以阻止损伤后的运动神经元的退形性变性[15]。周围神经损伤后，其中枢神经元会发生退行性变性。发现CNTF无论在离体或在体实验中均支持胚胎运动神经元的存活，减缓运动神经元的程序性死亡[4]。在神经细胞正常发育过程中，会发生自然死亡，这一现象被认为受神经营养因子调节。Ronald等在鸡胚中注射纯化人CNTF发现在胚胎第6～10 d，治疗组75%～80%运动神经元免于正常死亡，运动神经元的核固缩数目在胚胎第8 d也显著减少。对10 d龄的鸡胚背根神经节神经元，11 d鸡腰部交感神经节神经元和新生大鼠颈上神经节神经元都有促进存活作用。
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Sendtner等[16]证明CNTF还可以防止进行性的运动神经元病的运动神经元死亡，在pmn/pmn鼠(一种常染色体隐性突变导致运动神经元变性的动物模型)中通过转基因技术使鼠的一种细胞带有CNTF基因，使其表达大量的CNTF，再把这种细胞经腹腔注射给pmn/pmn小鼠，实验表明CNTF作用组小鼠出生后40 d后7/8的小鼠仍存活，而对照组1/2的小鼠死亡，且CNTF作用组的小鼠运动功能上明显比对照组好，CNTF作用组轴突存活数为144±22，对照组为87±4，两组差异有显著性。
虽然使用的方法和技术以及检测指标不同，但得到的结果一致，即神经损伤时，CNTF可以保护效应神经元不同程度地减轻损伤造成的后果。
四、CNTF对面神经再生的作用
Sendtner等[16]证实新生大鼠面神经切断后，损伤部位用CNTF处理可以防止位于脑干的面神经运动神经元的死亡。他指出在成年动物中CNTF大量存在于非神经元的细胞内，在神经损伤后被释放出来，以防止运动神经元的退行性变，从而起到保护作用。新生动物CNTF合成不足，故需外源给以CNTF才能起到保护作用。还有学者[17]发现切断14 d龄小鼠面神经后，通过微泵在神经鞘内给CNTF(0.01 mg/kg)比鞘外给药有显著的保护神经元作用。然而CNTF对成年动物面神经损伤后神经元及神经纤维的作用目前很少进行研究，有待进一步探讨。
, http://www.100md.com
面神经纤维由运动纤维和感觉纤维组成,以运动纤维为主。由于其解剖关系的特殊性成为耳鼻咽喉科重要的问题。目前对面神经离断和缺损的显微外科修复已不是难题,特别是近年来众多新技术的应用如跨面神经移植和束间神经缝合,带血管、神经的游离肌肉移植等。手术修复后功能的恢复有赖于神经的成功再生,即再生轴突长入相应功能的远端Burner管,并继续延至神经末梢,与相应的靶器官重建突触联系，然而面神经功能的恢复往往不够满意。
五、问题与展望
近年来对神经营养因子的研究已广泛开展，然而CNTF的作用机理至今未明，目前还未在靶组织肌细胞或皮肤内发现CNTF的表达。CNTF的作用模式是通过逆向传递机制，即靶细胞区合成的CNTF分泌到细胞间隙，在受体介导下这些CNTF被神经末梢摄取，并通过轴浆逆向传递到神经元胞体而产生效应。
CNTF的用量是一个值得探讨的问题。Ulenkate等[18]发现CNTF可以引起体重减轻，或引起大鼠恶病质[17]，使用剂量为1.1 mg/d以上，鞘内注射比鞘外注射作用更明显，其原因不明。CNTF的毒副作用还需进一步研究。
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近来，有人用CNTF和脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)联合作用Wobbler鼠(一种运动神经元病动物模型)，从形态学和组织学等方面证实对运动神经元存活和成熟分化的作用与单个因子相比有显著提高[19]。Lewin等[20]报道在Sprague-Dawley鼠坐骨神经横断后，渗透微泵给药局部应用神经营养因子，术后40 d， BDNF和CNTF联合用药较BDNF单独用药功能恢复更好(P<0.05)。术后80 d，两组间功能恢复差异无显著性。这说明在早期功能恢复上联合使用营养因子是一个方向。
动物实验结果大大丰富了对CNTF作用的认识，也为其用于治疗神经损伤描绘出可喜的前景。动物实验表明CNTF作为药物治疗神经损伤，促进神经再生和功能恢复是有希望的。CNTF对面神经损伤后修复的作用研究还很少，是今后研究的方向。
参考文献
, 百拇医药
1 Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later.Science, 1987,237:1154-1162.
2 Adler R,Landa KB,Manthorpe M,et al.Cholinergic neuronotrophic factors:intraocular distribution of trophic activity for ciliary neurons. Science,1979,204:1434-1436.
3 Blottner D, Br
ggemann W, Unsicker K.Ciliary neurotrophic factor supports target-deprived preganglionic sympathetic spinal cord neurons.Neurosci Lett,1989,105:316-320.
, 百拇医药
4 Arakawa Y, Sendtner M, Thoenen H.Survival effect of ciliary neurotrophic factor (CNTF) on chick embryonic motoneurons in culture:comparison with other neurotrophic factors and cytokines.J Neurosci,1990,10:3507-3515.
5 Apfel SC, Arezzo JC, Moran M, et al.Effects of administration of ciliary neurotrophic factor on normal motor and sensory peripheral nerves in vivo.Brain Res,1993, 604:1-6.
6 Sendtner M,Stockli KA,Thoenen H. Synthesis and localozation of ciliary neurotrophic factor in the sciatic nerve of the adult rat after lesion and during regeneration.J Cell Biol,1992,118:139-148.
, http://www.100md.com
7 Davis S, Aldrich TH, Stahl N,et al.LIFR β and gp130 as heterodimerizing signal transducers of the tripartite CNTF receptor.Science,1993,260:1805-1808.
8 Mata M, Jin CF, Fink DJ. Axotomy increases CNTF receptor mRNA in rat spinal cord. Brain Res,1993,610:162-165.
9 Davis S,Aldrich TH, Ip NY, et al.Released from of CNTF receptor alpha component as a soluble mediator of CNTF responses.Science,1993, 259:1736-1739.
, http://www.100md.com
10 Sahenk Z, Seharaseyon J, Mendell JR. CNTF potentiates peripheral nerve regeneration. Brain Res,1994,655:246-250.
11 Danielsen N，Varon S. Characterization of neurrotrophic activity in the silicone-chamber model for nerve regeneration. J Reconstr Microsurg, 1995,11:231-235.
12 Newman JP, Verity AN, Hawatmeh S, et al. Ciliary neurotrophic factors enhances peripheral nerve regeneration.Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1996,122:399-403.
, 百拇医药
13 Gurney ME, Yamamoto H, Kwon Y. Induction of motor neuron sprouting in vivo by ciliary nerotrophic factor and basic fibroblast growth factor. J Neurosci,1992,12:3241-3247.
14 许家军，何成.睫状神经生长因子促进大鼠坐骨神经运动轴突再生.解剖学杂志,1995,478:16-18.
15 Clatterbuck RE, Price DL, Koliatsos VE.Cili-ary neurotrophic factor prevents retrograde neuronal daeth in the adult central nervous system. Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:2222-2226.
, 百拇医药
16 Sendtner M, Schmalbruch H, Stockli KA, et al. Ciliary neurotrophic fator prevents degeneration of motor neurons in mouse mutant progressive motor neuronopathy. Nature,1992,358:502-504.
17 Zhang F,Richardson PM,Holland DP,et al.CNTF or-deprenyl in immature rats :survival of axotomized facial motoneurons and weight loss. J Neurosci Res,1995,40:564-570.
18 Ulenkate HJ, Gispen, WH, Jennekens FG. Effects of ciliary neurotrophic factor on retrograde cell reaction after facial nerve crush in young adult rats. Brain Res,1996,717:29-37.
, 百拇医药
19 Mitsumoto H, Ikeda K, Klinkosz B,et al. Arrest of motor neuron disease in wobbler mice cotreated with CNTF and BDNF. Science,1994,265:1107-1110.
20 Lewin SL,Utley DS, Cheng ET,et al. Simultaneous treatment with BDNF and CNTF after peripheral nerve transection and repair enhances rate of functional recovery compared with BDNF treatment alone.Laryngoscope,1997,107:992-999.
(收稿：1998-02-25 修回：1998-09-08), 百拇医药
单位：200025上海第二医科大学附属仁济医院耳鼻咽喉科(胡玮现在100083北京医科大学第三医院耳鼻咽喉科)
关键词：
中华耳鼻咽喉科杂志980634 神经再生是神经科学研究中的一项重要课题，其涉及各临床学科，是临床医学上有待解决的问题之一。神经损伤后有强大的再生能力，但神经损伤修复后恢复正常功能却不常见。早期，大多数学者认为雪旺细胞(Schwann cell, SC)和神经膜管对神经再生起着机械引导作用，但是Cajal却提出向神经学说(theory of neurotropism)，认为SC或外周靶细胞分泌的化学物质诱导了神经的再生。由于机械引导作用是当时占优势的观点，故Cajal的学说未被人们接受，直到Levi-Montalcini[1]发现了能刺激某些神经元生长的特殊蛋白质——神经生长因子(nervegrowth factor，NGF)后证实了向神经学说，从而展开了对神经营养因子的研究。
, 百拇医药
周围神经损伤后刺激SC增殖，在神经膜管内的SC包卷再生的轴突，并形成髓鞘，变性的神经中SC分泌神经营养因子具有维持神经细胞的存活和再生的功能，目前，人们越来越关注睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)。CNTF是一种相对分子量为20 000的含200个氨基酸残基的酸性蛋白，最早发现鸡胚中有一种营养物质，选择性地分布在睫状体和脉络膜中，它的活性比胚胎中其他部分中该物质的活性高20倍[2]，是睫状神经节神经元的生长所需要的，故起名为睫状神经营养因子。其后,在体外培养中又观察到CNTF实际上能促进包括交感神经[3]、副交感神经[2,4]、背根神经节感觉神经元[5]和运动神经元[4～6]在内的周围神经元的生长。本文主要介绍CNTF与周围神经损伤有关的动物实验研究进展，以阐明CNTF对面神经再生的作用。
一、CNTF的受体(CNTFR)
, 百拇医药
近来在实验中发现了效应神经元上有相应的CNTF受体，表明CNTF可能是直接作用于神经元而发挥生物作用的，Davis等[7]运用免疫复合物特异性结合的原理证实该受体有3个亚基(α,gp130,LIFRβ),其中CNTFα为CNTF结合蛋白，gp130为IL-6的信号传递亚基，LIFRβ为白血病抑制因子受体，他们将CNTF作用于缺乏LIFRβ，而含有gp130及CNTFRα的细胞，这种细胞虽然可以开始信号的传递，但不能诱导酪氨酸磷酸化，说明LIFRβ是其中一个亚基，同样的方法证明了受体亦含有gp130。
与NGF受体不同的是CNTFR缺少跨膜区，而是通过糖基磷酸酰肌醇键(GPI键)固定于膜上，这与IL受体家族相似[8]。且GPI可以被存在于细胞膜上的磷脂酶裂解，提示CNTFRα不仅可以作为膜表面受体，而且可以被释放，以可溶形式存在[7]。有学者发现外周神经损伤时，肌肉组织CNTF受体的表达增加数十倍，可溶性的CNTFRα和CNTF形成复合物大大增多，从而利于组织修复[9]。
, 百拇医药
二、CNTF促周围神经再生的作用
CNTF可以增强周围神经再生[10]，在坐骨神经切断后用硅胶管连接的动物模型中证实管中液体含有CNTF[11]，提示CNTF可能参与神经损伤的修复，其机理可能是CNTF被损伤近心端再生神经段摄取，从而发挥保护神经元的作用。Mata等[8]对CNTF及其受体在轴突切断后的表现进行研究，通过逆转录PCR技术测量神经细胞CNTF mRNA和脊柱神经元CNTFR mRNA的水平，发现CNTF mRNA水平在Wallerian变性脱髓鞘时大大下降[11]，而CNTFR mRNA水平在损伤后的第1 d就开始上升，说明神经丢失CNTF后会代偿地上调CNTFR的合成，从而使CNTF的生物活性维持正常水平。Sahenk等[10]发现切断神经轴突后，CNTF mRNA水平及CNTF肽免疫反应性立即下降，若轴突不进行再生，则其水平也不恢复，提示外源CNTF可能促进周围轴突的再生，他们用放射免疫法测定3H标记的亮氨酸的含量，发现CNTF作用组亮氨酸在损伤处远心端21～24 mm处出现高峰，而对照组免疫活性迅速下降且没有峰值分布。计算出CNTF作用组轴突再生速度是1.8±0.14 mm/d，对照组只有1.0±0.5mm/d，两组差异有显著性。从形态学上看CNTF作用组轴突髓鞘再生程度明显优于对照组。他们认为CNTF是通过促进大量轴突向远端延伸来增强再生的。Newman等[12]通过对再生神经的功能、保留的肌肉质量、基因表达三方面比较CNTF和NGF对神经再生的作用，结果显示CNTF作用组坐骨神经功能恢复明显，其保留的肌肉质量比为74.7%±3.2%，而NGF组为70.6%±3.3%，两组差异有显著性。提示CNTF是促进神经再生的重要因子。
, 百拇医药
此外，还有学者认为CNTF可以诱导运动神经元从终板发芽[6]，促进神经再连接[3,4]，增强肌肉内神经侧枝发芽[13]。成年大鼠坐骨神经切断后皮下注射CNTF能显著加快运动神经元轴突再生[14]，给豚鼠适量CNTF可以拮抗庆大霉素对听神经和听觉感受器细胞的损害，表明CNTF对周围神经损害具有治疗作用[5,10]。
三、CNTF的神经元保护作用
CNTF可以阻止损伤后的运动神经元的退形性变性[15]。周围神经损伤后，其中枢神经元会发生退行性变性。发现CNTF无论在离体或在体实验中均支持胚胎运动神经元的存活，减缓运动神经元的程序性死亡[4]。在神经细胞正常发育过程中，会发生自然死亡，这一现象被认为受神经营养因子调节。Ronald等在鸡胚中注射纯化人CNTF发现在胚胎第6～10 d，治疗组75%～80%运动神经元免于正常死亡，运动神经元的核固缩数目在胚胎第8 d也显著减少。对10 d龄的鸡胚背根神经节神经元，11 d鸡腰部交感神经节神经元和新生大鼠颈上神经节神经元都有促进存活作用。
, http://www.100md.com
Sendtner等[16]证明CNTF还可以防止进行性的运动神经元病的运动神经元死亡，在pmn/pmn鼠(一种常染色体隐性突变导致运动神经元变性的动物模型)中通过转基因技术使鼠的一种细胞带有CNTF基因，使其表达大量的CNTF，再把这种细胞经腹腔注射给pmn/pmn小鼠，实验表明CNTF作用组小鼠出生后40 d后7/8的小鼠仍存活，而对照组1/2的小鼠死亡，且CNTF作用组的小鼠运动功能上明显比对照组好，CNTF作用组轴突存活数为144±22，对照组为87±4，两组差异有显著性。
虽然使用的方法和技术以及检测指标不同，但得到的结果一致，即神经损伤时，CNTF可以保护效应神经元不同程度地减轻损伤造成的后果。
四、CNTF对面神经再生的作用
Sendtner等[16]证实新生大鼠面神经切断后，损伤部位用CNTF处理可以防止位于脑干的面神经运动神经元的死亡。他指出在成年动物中CNTF大量存在于非神经元的细胞内，在神经损伤后被释放出来，以防止运动神经元的退行性变，从而起到保护作用。新生动物CNTF合成不足，故需外源给以CNTF才能起到保护作用。还有学者[17]发现切断14 d龄小鼠面神经后，通过微泵在神经鞘内给CNTF(0.01 mg/kg)比鞘外给药有显著的保护神经元作用。然而CNTF对成年动物面神经损伤后神经元及神经纤维的作用目前很少进行研究，有待进一步探讨。
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面神经纤维由运动纤维和感觉纤维组成,以运动纤维为主。由于其解剖关系的特殊性成为耳鼻咽喉科重要的问题。目前对面神经离断和缺损的显微外科修复已不是难题,特别是近年来众多新技术的应用如跨面神经移植和束间神经缝合,带血管、神经的游离肌肉移植等。手术修复后功能的恢复有赖于神经的成功再生,即再生轴突长入相应功能的远端Burner管,并继续延至神经末梢,与相应的靶器官重建突触联系，然而面神经功能的恢复往往不够满意。
五、问题与展望
近年来对神经营养因子的研究已广泛开展，然而CNTF的作用机理至今未明，目前还未在靶组织肌细胞或皮肤内发现CNTF的表达。CNTF的作用模式是通过逆向传递机制，即靶细胞区合成的CNTF分泌到细胞间隙，在受体介导下这些CNTF被神经末梢摄取，并通过轴浆逆向传递到神经元胞体而产生效应。
CNTF的用量是一个值得探讨的问题。Ulenkate等[18]发现CNTF可以引起体重减轻，或引起大鼠恶病质[17]，使用剂量为1.1 mg/d以上，鞘内注射比鞘外注射作用更明显，其原因不明。CNTF的毒副作用还需进一步研究。
, http://www.100md.com
近来，有人用CNTF和脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)联合作用Wobbler鼠(一种运动神经元病动物模型)，从形态学和组织学等方面证实对运动神经元存活和成熟分化的作用与单个因子相比有显著提高[19]。Lewin等[20]报道在Sprague-Dawley鼠坐骨神经横断后，渗透微泵给药局部应用神经营养因子，术后40 d， BDNF和CNTF联合用药较BDNF单独用药功能恢复更好(P<0.05)。术后80 d，两组间功能恢复差异无显著性。这说明在早期功能恢复上联合使用营养因子是一个方向。
动物实验结果大大丰富了对CNTF作用的认识，也为其用于治疗神经损伤描绘出可喜的前景。动物实验表明CNTF作为药物治疗神经损伤，促进神经再生和功能恢复是有希望的。CNTF对面神经损伤后修复的作用研究还很少，是今后研究的方向。
参考文献
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1 Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later.Science, 1987,237:1154-1162.
2 Adler R,Landa KB,Manthorpe M,et al.Cholinergic neuronotrophic factors:intraocular distribution of trophic activity for ciliary neurons. Science,1979,204:1434-1436.
3 Blottner D, Br
ggemann W, Unsicker K.Ciliary neurotrophic factor supports target-deprived preganglionic sympathetic spinal cord neurons.Neurosci Lett,1989,105:316-320., 百拇医药
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5 Apfel SC, Arezzo JC, Moran M, et al.Effects of administration of ciliary neurotrophic factor on normal motor and sensory peripheral nerves in vivo.Brain Res,1993, 604:1-6.
6 Sendtner M,Stockli KA,Thoenen H. Synthesis and localozation of ciliary neurotrophic factor in the sciatic nerve of the adult rat after lesion and during regeneration.J Cell Biol,1992,118:139-148.
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7 Davis S, Aldrich TH, Stahl N,et al.LIFR β and gp130 as heterodimerizing signal transducers of the tripartite CNTF receptor.Science,1993,260:1805-1808.
8 Mata M, Jin CF, Fink DJ. Axotomy increases CNTF receptor mRNA in rat spinal cord. Brain Res,1993,610:162-165.
9 Davis S,Aldrich TH, Ip NY, et al.Released from of CNTF receptor alpha component as a soluble mediator of CNTF responses.Science,1993, 259:1736-1739.
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10 Sahenk Z, Seharaseyon J, Mendell JR. CNTF potentiates peripheral nerve regeneration. Brain Res,1994,655:246-250.
11 Danielsen N，Varon S. Characterization of neurrotrophic activity in the silicone-chamber model for nerve regeneration. J Reconstr Microsurg, 1995,11:231-235.
12 Newman JP, Verity AN, Hawatmeh S, et al. Ciliary neurotrophic factors enhances peripheral nerve regeneration.Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1996,122:399-403.
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13 Gurney ME, Yamamoto H, Kwon Y. Induction of motor neuron sprouting in vivo by ciliary nerotrophic factor and basic fibroblast growth factor. J Neurosci,1992,12:3241-3247.
14 许家军，何成.睫状神经生长因子促进大鼠坐骨神经运动轴突再生.解剖学杂志,1995,478:16-18.
15 Clatterbuck RE, Price DL, Koliatsos VE.Cili-ary neurotrophic factor prevents retrograde neuronal daeth in the adult central nervous system. Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:2222-2226.
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16 Sendtner M, Schmalbruch H, Stockli KA, et al. Ciliary neurotrophic fator prevents degeneration of motor neurons in mouse mutant progressive motor neuronopathy. Nature,1992,358:502-504.
17 Zhang F,Richardson PM,Holland DP,et al.CNTF or-deprenyl in immature rats :survival of axotomized facial motoneurons and weight loss. J Neurosci Res,1995,40:564-570.
18 Ulenkate HJ, Gispen, WH, Jennekens FG. Effects of ciliary neurotrophic factor on retrograde cell reaction after facial nerve crush in young adult rats. Brain Res,1996,717:29-37.
, 百拇医药
19 Mitsumoto H, Ikeda K, Klinkosz B,et al. Arrest of motor neuron disease in wobbler mice cotreated with CNTF and BDNF. Science,1994,265:1107-1110.
20 Lewin SL,Utley DS, Cheng ET,et al. Simultaneous treatment with BDNF and CNTF after peripheral nerve transection and repair enhances rate of functional recovery compared with BDNF treatment alone.Laryngoscope,1997,107:992-999.
(收稿：1998-02-25 修回：1998-09-08), 百拇医药