经鼻给药对鼻粘膜结构的影响
作者：王静清 卜国铉
单位： 519000 广东省珠海市人民医院耳鼻咽喉科(王静清)；长春白求恩医科大学第三临床医院耳鼻咽喉科(卜国铉)
关键词：鼻粘膜；；药物；；吸收
中华耳鼻咽喉科杂志/990104 【摘要】 目的 研究药物经鼻吸收时对鼻粘膜结构的影响。方法 使用硫酸庆大霉素及胰岛素给家兔滴鼻，在用药后3、5、7 d和2周及停药后的1周及2周取鼻粘膜进行光学显微镜和透射显微镜观察。结果 用药后3～7 d出现渐进性鼻粘膜损伤的改变，1周后部分区域上皮脱落，但基底膜完整。停药后1～2周内上皮细胞及纤毛迅速修复。结论 鼻内给药是一种可行的有前途的给药途径。
Influence of intranasal medication on the structure of the nasal mucosa WANG Jingqing*, BU Guoxuan.* Department of Otorhinolaryngology, Zhuhai Municipal Hospital , Zhuhai 519000
, 百拇医药
【Abstract】 Objective To study the pathological changes and reversibility of the nasal mucosa after drug administration. Methods Gentamicin and insulin were dropped into the nasal cavity of rabbits for 3,5,7 days to two weeks, after one and two weeks, the nasal mucosa was taken and observed under optical and electron microscopes. Results It was found that after 3-7 days of drugs administration, damages of the nasal mucosa gradually appeared, and became most serious after one week when the epithelia in some regions detached from basement membr theane. After stopping drug application, the ciliated epithelia restored quickly and completely, goblet cells reproduced and inflammatory reaction disappeared. Conclusion The damages induced by drugs on nasal mucosa are reversible. The intranasal route of drug administration is feasible and promising.
, 百拇医药
【Key words】 Nasal mucosa Drugs Absorption
已证实鼻粘膜可吸收多种药物入血，但药物作用于鼻粘膜是否会产生刺激或损伤作用, 产生损伤后是否可逆，这是鼻内给药途径是否可行的关键问题。本观察研究硫酸庆大霉素及胰岛素对鼻粘膜结构的影响，报道如下。
材料和方法
选取家兔26只，体重1.7～3.0 kg，雌雄不拘。分为3组：庆大霉素组、胰岛素组和对照组。其中庆大霉素组和胰岛素组中，鼻腔用药组各8只，鼻腔停药组各4只。对照组2只。
鼻腔用药组主要观察2种药物对鼻粘膜的损伤的程度,分别滴100 g/L硫酸庆大霉素(5 mg/kg)[1],及(2.7×105) U/L胰岛素(1 U/kg)[2]，每日3次，在滴药的3、5、7 d及2周各处死2只，取鼻中隔粘膜。鼻腔停药组给药量及用药方法同上组，滴药2周，主要观察停用上述2种药物后，不用任何保护鼻粘膜的药物，鼻粘膜自然恢复的程度。分别在停药后的1周及2周各处死2只，粘膜取材同前。对照组鼻腔滴生理盐水2周后处死，粘膜取材方法同前。经处理后进行光学显微镜和透射电镜的观察。
, 百拇医药
组织病理学观察：将鼻粘膜置于10%甲醛固定后进行蜡块包埋。切片，HE染色，在光学显微镜下观察。
超微结构观察：取1 mm3粘膜置于4%戊二醛缓冲液及锇酸进行固定，脱水、包埋、超薄切片及电子染色后，在透射电镜下观察。
结果
家兔鼻粘膜应用庆大霉素及胰岛素后均发生下列变化：从用药的第3 d开始，鼻粘膜出现上皮排列不整，上皮下炎细胞浸润，血管和腺体增生。超微结构可见上皮细胞内有许多大小不等的空泡，线粒体变形，结构模糊或消失，细胞膜部分溶解(图1)。用药5 d时个别区域上皮有脱落，最明显的变化是上皮下有大量炎细胞浸润，此时解剖的家兔鼻腔内可见较多的脓性分泌物。透射电镜下可见上皮表层的纤毛几乎完全消失，细胞膜溶解，细胞间连接松散，近似脱落，上皮下有大面积的水肿颗粒(图2)。用药7 d至2周，鼻粘膜的变化最为严重，可见部分区域上皮细胞完全脱落，但基底膜尚完整。超微结构可见上皮细胞的崩解和脱落，残存的上皮细胞呈均质状，有许多血细胞及中性粒细胞渗出(图3)。对照组鼻粘膜无明显炎症改变。停药后1周上皮细胞修复，上皮下炎症及血管扩张明显减轻，腺体增生仍活跃。超微结构可见细胞排列规则，连接紧密，纤毛再生，胞浆内空泡样结构消失，代之以大量分泌颗粒。停药后2周，鼻粘膜上皮细胞已完全恢复正常，炎症反应消失，在上皮区域内可见较多散在的杯状细胞，在上皮细胞表面可见排列密集一致的纤毛(图4)。
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图1 用药3天，纤毛稀疏减少，上皮细胞膜部分溶解，细胞内有大小不等的空泡；线粒体变形，结构消失。 ×6 000
图2 用药5天，上皮表层纤毛消失，细胞间连接松散，上皮下有大量囊样水肿颗粒。 ×2 500
图3 用药7～14天，上皮细胞崩解，残存细胞结构不清呈均质状，粒细胞和红细胞渗出。 ×2 000
图4 停药后2周，上皮细胞表层有纤毛再生，细胞排列规则，连接紧密，细胞内有许多分泌颗粒。 ×2 000
讨论
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Su等[3]和我们的研究[4]发现脑啡呔、甘氨胆酸钠及血管收缩剂等药物作用于鼻粘膜可引起炎症反应。本试验证实鼻粘膜最先受损的是纤毛系统，以后逐渐出现鼻腔一般急性炎症的三大特点，即炎细胞浸润、腺体分泌增加及血管扩张。随着药物对鼻粘膜的持续性作用，出现了部分区域粘膜上皮的脱失及大量血细胞的渗出。因此，药物经鼻粘膜吸收可能会在不同程度上对鼻粘膜产生损伤或刺激作用，这种损伤作用是否可逆，这是鼻腔给药途径长期应用的可行性的关键所在。在过去的研究[5]中还发现，鼻粘膜在长期应用血管收缩剂数年甚至十数年后，虽然出现严重的破坏，但经停药及应用保护鼻粘膜的药物，4～6周上皮恢复如初。Ohashi等[6]发现鼻粘膜再生过程的快慢主要取决于基底膜是否完整，基底膜邻近的正常细胞可沿基底膜移到损伤区来修复缺损的上皮。本试验鼻粘膜的损伤虽较严重，出现区域性上皮脱落，但基底膜存在，由邻近残存的纤毛上皮细胞沿基底膜向缺乏上皮的区域再生。因此，药物作用于鼻粘膜引起的损伤，是可以再生修复的。而且在鼻粘膜给药时注意双侧鼻腔交替使用，避免同一鼻腔长期连续用药，给予其修复养生的时间，同时又给予保护鼻粘膜的药物，可延长鼻粘膜用药时间，缩短或减少鼻粘膜受损的时间和程度。
, http://www.100md.com
《参考文献》
[1] Rubinstein A.Intranasal administration of gentamicin in human subjects. Antimicrob Agents Chemother,1983,23:778-779.
[2] Hirais S, Ikenaga T, Matsuoxama T. Nasal absorption of insulin in dogs. Diabetes, 1978,27:236-239.
[3] Su KS, Campanale KM, Mendelsohn LG, et al. Nasal delivery of polypeptides I: nasal absorption of enkephalins in rats. J Pharm Sci, 1985,74:394-398.
, 百拇医药
[4] Wang JQ, Bu GX. Studies of rhinitis medicamentosa. Chin Med J, 1991,104:60-63.
[5] 王静清,董震，卜国铉.口服ATP治疗药物性鼻炎的临床观察. 临床耳鼻咽喉科杂志,1994， 8:20-21.
[6] Ohashi Y, Nakai Y, Ikeoka H,et al. Regeneration of nasal mucosa following mechanical injury. Acta Otolaryngol Suppl, 1991,486:193-201.
(收稿：1998-04-29 修回：1998-10-30), http://www.100md.com
单位： 519000 广东省珠海市人民医院耳鼻咽喉科(王静清)；长春白求恩医科大学第三临床医院耳鼻咽喉科(卜国铉)
关键词：鼻粘膜；；药物；；吸收
中华耳鼻咽喉科杂志/990104 【摘要】 目的 研究药物经鼻吸收时对鼻粘膜结构的影响。方法 使用硫酸庆大霉素及胰岛素给家兔滴鼻，在用药后3、5、7 d和2周及停药后的1周及2周取鼻粘膜进行光学显微镜和透射显微镜观察。结果 用药后3～7 d出现渐进性鼻粘膜损伤的改变，1周后部分区域上皮脱落，但基底膜完整。停药后1～2周内上皮细胞及纤毛迅速修复。结论 鼻内给药是一种可行的有前途的给药途径。
Influence of intranasal medication on the structure of the nasal mucosa WANG Jingqing*, BU Guoxuan.* Department of Otorhinolaryngology, Zhuhai Municipal Hospital , Zhuhai 519000
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【Abstract】 Objective To study the pathological changes and reversibility of the nasal mucosa after drug administration. Methods Gentamicin and insulin were dropped into the nasal cavity of rabbits for 3,5,7 days to two weeks, after one and two weeks, the nasal mucosa was taken and observed under optical and electron microscopes. Results It was found that after 3-7 days of drugs administration, damages of the nasal mucosa gradually appeared, and became most serious after one week when the epithelia in some regions detached from basement membr theane. After stopping drug application, the ciliated epithelia restored quickly and completely, goblet cells reproduced and inflammatory reaction disappeared. Conclusion The damages induced by drugs on nasal mucosa are reversible. The intranasal route of drug administration is feasible and promising.
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【Key words】 Nasal mucosa Drugs Absorption
已证实鼻粘膜可吸收多种药物入血，但药物作用于鼻粘膜是否会产生刺激或损伤作用, 产生损伤后是否可逆，这是鼻内给药途径是否可行的关键问题。本观察研究硫酸庆大霉素及胰岛素对鼻粘膜结构的影响，报道如下。
材料和方法
选取家兔26只，体重1.7～3.0 kg，雌雄不拘。分为3组：庆大霉素组、胰岛素组和对照组。其中庆大霉素组和胰岛素组中，鼻腔用药组各8只，鼻腔停药组各4只。对照组2只。
鼻腔用药组主要观察2种药物对鼻粘膜的损伤的程度,分别滴100 g/L硫酸庆大霉素(5 mg/kg)[1],及(2.7×105) U/L胰岛素(1 U/kg)[2]，每日3次，在滴药的3、5、7 d及2周各处死2只，取鼻中隔粘膜。鼻腔停药组给药量及用药方法同上组，滴药2周，主要观察停用上述2种药物后，不用任何保护鼻粘膜的药物，鼻粘膜自然恢复的程度。分别在停药后的1周及2周各处死2只，粘膜取材同前。对照组鼻腔滴生理盐水2周后处死，粘膜取材方法同前。经处理后进行光学显微镜和透射电镜的观察。
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组织病理学观察：将鼻粘膜置于10%甲醛固定后进行蜡块包埋。切片，HE染色，在光学显微镜下观察。
超微结构观察：取1 mm3粘膜置于4%戊二醛缓冲液及锇酸进行固定，脱水、包埋、超薄切片及电子染色后，在透射电镜下观察。
结果
家兔鼻粘膜应用庆大霉素及胰岛素后均发生下列变化：从用药的第3 d开始，鼻粘膜出现上皮排列不整，上皮下炎细胞浸润，血管和腺体增生。超微结构可见上皮细胞内有许多大小不等的空泡，线粒体变形，结构模糊或消失，细胞膜部分溶解(图1)。用药5 d时个别区域上皮有脱落，最明显的变化是上皮下有大量炎细胞浸润，此时解剖的家兔鼻腔内可见较多的脓性分泌物。透射电镜下可见上皮表层的纤毛几乎完全消失，细胞膜溶解，细胞间连接松散，近似脱落，上皮下有大面积的水肿颗粒(图2)。用药7 d至2周，鼻粘膜的变化最为严重，可见部分区域上皮细胞完全脱落，但基底膜尚完整。超微结构可见上皮细胞的崩解和脱落，残存的上皮细胞呈均质状，有许多血细胞及中性粒细胞渗出(图3)。对照组鼻粘膜无明显炎症改变。停药后1周上皮细胞修复，上皮下炎症及血管扩张明显减轻，腺体增生仍活跃。超微结构可见细胞排列规则，连接紧密，纤毛再生，胞浆内空泡样结构消失，代之以大量分泌颗粒。停药后2周，鼻粘膜上皮细胞已完全恢复正常，炎症反应消失，在上皮区域内可见较多散在的杯状细胞，在上皮细胞表面可见排列密集一致的纤毛(图4)。
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图1 用药3天，纤毛稀疏减少，上皮细胞膜部分溶解，细胞内有大小不等的空泡；线粒体变形，结构消失。 ×6 000
图2 用药5天，上皮表层纤毛消失，细胞间连接松散，上皮下有大量囊样水肿颗粒。 ×2 500
图3 用药7～14天，上皮细胞崩解，残存细胞结构不清呈均质状，粒细胞和红细胞渗出。 ×2 000
图4 停药后2周，上皮细胞表层有纤毛再生，细胞排列规则，连接紧密，细胞内有许多分泌颗粒。 ×2 000
讨论
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Su等[3]和我们的研究[4]发现脑啡呔、甘氨胆酸钠及血管收缩剂等药物作用于鼻粘膜可引起炎症反应。本试验证实鼻粘膜最先受损的是纤毛系统，以后逐渐出现鼻腔一般急性炎症的三大特点，即炎细胞浸润、腺体分泌增加及血管扩张。随着药物对鼻粘膜的持续性作用，出现了部分区域粘膜上皮的脱失及大量血细胞的渗出。因此，药物经鼻粘膜吸收可能会在不同程度上对鼻粘膜产生损伤或刺激作用，这种损伤作用是否可逆，这是鼻腔给药途径长期应用的可行性的关键所在。在过去的研究[5]中还发现，鼻粘膜在长期应用血管收缩剂数年甚至十数年后，虽然出现严重的破坏，但经停药及应用保护鼻粘膜的药物，4～6周上皮恢复如初。Ohashi等[6]发现鼻粘膜再生过程的快慢主要取决于基底膜是否完整，基底膜邻近的正常细胞可沿基底膜移到损伤区来修复缺损的上皮。本试验鼻粘膜的损伤虽较严重，出现区域性上皮脱落，但基底膜存在，由邻近残存的纤毛上皮细胞沿基底膜向缺乏上皮的区域再生。因此，药物作用于鼻粘膜引起的损伤，是可以再生修复的。而且在鼻粘膜给药时注意双侧鼻腔交替使用，避免同一鼻腔长期连续用药，给予其修复养生的时间，同时又给予保护鼻粘膜的药物，可延长鼻粘膜用药时间，缩短或减少鼻粘膜受损的时间和程度。
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《参考文献》
[1] Rubinstein A.Intranasal administration of gentamicin in human subjects. Antimicrob Agents Chemother,1983,23:778-779.
[2] Hirais S, Ikenaga T, Matsuoxama T. Nasal absorption of insulin in dogs. Diabetes, 1978,27:236-239.
[3] Su KS, Campanale KM, Mendelsohn LG, et al. Nasal delivery of polypeptides I: nasal absorption of enkephalins in rats. J Pharm Sci, 1985,74:394-398.
, 百拇医药
[4] Wang JQ, Bu GX. Studies of rhinitis medicamentosa. Chin Med J, 1991,104:60-63.
[5] 王静清,董震，卜国铉.口服ATP治疗药物性鼻炎的临床观察. 临床耳鼻咽喉科杂志,1994， 8:20-21.
[6] Ohashi Y, Nakai Y, Ikeoka H,et al. Regeneration of nasal mucosa following mechanical injury. Acta Otolaryngol Suppl, 1991,486:193-201.
(收稿：1998-04-29 修回：1998-10-30), http://www.100md.com