原发性免疫缺陷瘤的处理
作者：刘宇隆 李子良
单位：香港大学医学院玛丽医院儿科
关键词：
中华儿科杂志/980619 (一)简介和分类
由于免疫系统一个或多个要素的功能缺失或衰竭，罹患免疫缺陷病使机体对感染、肿瘤、变态反应及自身免疫易感性增高。免疫缺陷病分为原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases, PID)及继发性免疫缺陷病。PID由免疫系统、细胞的内部缺陷所致，而继发性免疫缺陷病则由药物、射线、营养不良或感染等外部因素所致。实践中亦将PID分为特异性免疫缺陷病和非特异性免疫缺陷病，前者即T、B淋巴细胞功能缺陷，后者即补体成分或单核巨噬细胞系统功能缺陷。本文讨论PID的临床处置。
(二)概述
, http://www.100md.com
1.预防接种和使用血液制品应注意的事项：若患儿抗体合成功能正常，可接种灭活脊髓灰质炎疫苗等死疫苗。减毒活疫苗[如口服脊髓灰质炎活疫苗(OPV)、卡介苗(BCG)等]严禁用于严重抗体或细胞免疫缺陷，以防疫苗感染。口服OPV亦勿用于患儿父母、兄弟及家族成员，因OPV可能间接感染而致灰髓炎。T细胞或抗体缺陷患儿接触水痘后，可使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)。
细胞免疫缺陷病患儿使用浓缩红细胞或浓缩血小板等血液制品前须经射线处理，以防供体淋巴细胞导致移植物抗宿主反应。为防止血源性巨细胞病毒(CMV)感染，建议使用CMV阴性血液制品或经高效白细胞滤器处理。
2.抗微生物药物使用：使用抗生素控制或长期预防感染，是临床处理大多数免疫缺陷病的重要手段之一。由于患儿可能很快死于感染，因而即使尚未发现发热或其他感染症状，亦应立即使用抗微生物药物。对明显T细胞免疫缺陷者，宜对卡氏肺囊虫肺炎进行预防，如增效磺胺[TMP 150 mg*(m2)-1*d-1；SMX 750 mg*(m2)-1*d-1，每日分2次，每周3天，口服]。用于卡氏肺囊虫肺炎预防的其他药物包括戊烷脒(pentamidine)和氨苯砜。急重感染为特点的疾病，如湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)，经正规免疫球蛋白治疗后仍反复感染的抗体缺陷病和某些吞噬细胞疾病，如慢性肉芽肿病(CGD)等，尤其应持续抗生素预防处理。
, 百拇医药
某些病毒感染采用抗病毒治疗亦有效。单纯疱疹(HSV)或带状疱疹病毒所致的严重感染，可 采用无环鸟苷治疗。对无环鸟苷耐药者，可改用Foscarnet。CMV对无环岛苷耐药者，则选用Ganciclovir。我们采用lamivudine和Famciclovir联合治疗PID患儿合并HBV感染。病毒唑气雾剂用于治疗呼吸道合胞病毒和副流感病毒感染。常规疗程为5天，但对PID患儿伴病毒感染时，疗程则要长得多。
3.IVIG的使用：可采用IVIG处理的几种PID，如表1所示。IVIG的副反应最近已有综述[1]，总结于表2。
4.骨髓移植(BMT)：致死性PID是BMT的适应症。进行BMT后可能于短期内死亡率升高，故其风险受益比率应仔细评估。从理论上看，造血干细胞缺陷所致的PID采用BMT为可取的。表3显示已进行BMT的PID[2，3]。大多数移植对象为严重联合免疫缺陷病(SCID)和WAS。
, 百拇医药
作者概述六类PID治疗的最新进展：SCID、WAS、X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)、X连锁高IgM综合征(XHIM)、CGD和先天性中性粒细胞减少症。它们分别代表免疫系统不同分支缺陷类型。
(三)SCID
表3 1968～1995年免疫缺陷病骨髓移植调查结果 疾病
移植例数
存活例数
严重联合免疫缺陷
517
341
湿疹血小板减少免疫缺陷综合征
143
, 百拇医药
91
MHC抗原缺陷
30
13
白细胞粘附功能缺陷(Ⅰ型)
26
21
Chediak-Higashi综合征
18
13
慢性肉芽肿病
10
6
, 百拇医药
嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷
8
4
先天性胸腺发育不全综合征
8
2
软骨毛发发育不全综合征
6
3
高IgM综合征
6
3
X连锁淋巴组织增生综合征
, 百拇医药
5
2
包括一组不同疾病。有人分析了108例该病患儿，其中约一半为X连锁隐性遗传，其余为常染色体隐性遗传[4]。可分为两组：既无T细胞亦无B细胞(T-B-)和有B细胞(T-B+)。T-B+患儿的IL-2受体γ链缺陷，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15受体亦有该链；共同γ链的基因位于X染色体上。当T细胞被上述细胞因子激活时，酪氨酸激酶-Jak3就结合到γ链的胞浆一侧。编码Jak3的基因在常染色体上。因此T-B-SCID虽为X连锁隐性遗传，但其表现型又可为常染色体隐性遗传。与T-B+SCID不同，T-B-SCID患儿的NK细胞数量正常或升高，为常染色体隐性遗传。其中半数病例为腺苷脱氨酶(ADA)或嘌呤核苷酸磷酸化酶(PNP)缺陷所致。其余病例的病因仍不清楚。 早期诊断SCID极为重要，机会感染发生前采用HLA同型或去除T细胞的半同型骨髓移植，可拯救患儿生命。持续外周血淋巴细胞减少伴以肺炎、鹅口疮和腹泻应引起儿科医生警惕并作出诊断。外周血淋巴细胞绝对计数是最有用的诊断手段。
, http://www.100md.com
采用亲属HLA同源供体已取得最好的骨髓移植效果：SCID患儿的生存率已达约84%。如无亲属的HLA同源供体，替代方法包括亲属单倍同源供体或配型的非亲属供体(MUDs)，但其结果与配型的亲属供体BMT相比差很多。用单倍同源供体或MUDs移植的SCID患儿生存率分别为60%和68%。前几年脐血干细胞已被作为同种异体干细胞移植的一种替代来源。已有给SCID患儿移植兄弟姐妹脐血的报道[5]。若同胞中已有该病患者，可行宫内移植。BMT的疗效并不需要供体细胞完全嵌合[6]。
(四)WAS
为X连锁隐性方式遗传，以血小板减少、湿疹及极易患感染为特点。其免疫异常包括T细胞功能缺陷，对多糖抗原抗体应答低下，血浆IgA、IgE水平明显增高和IgM低下，血液学检查可见几乎无一例外的血小板体积减少。导致该病的基因已于最近被克隆。在154例WAS患儿的调查中，诊断前仅27%患儿出现经典的三联征，即伴小血小板的血小板减少症、复发性中耳炎及湿疹。5%的患儿仅有感染表现，20%仅有血小板减少症。WAS亦常伴自身免疫性疾病。
, http://www.100md.com
WAS可选择BMT治疗，亲属HLA同源供体BMT的生存率大约为90%，而用单倍体同源供体或MUDs 则分别为34%和65%[7]。如无条件进行干细胞移植，可采用IVIG、抗生素预防与脾切除术联合治疗。在21例WAS患儿的回顾中，14/15例接受脾切除治疗者血小板减少症得到治愈，但3例复发。部分患儿平均血小板容积(MPV)于脾切除术后暂时正常，但8～23个月后再次出现异常。脾切除后451个月内急性严重细菌感染无明显升高，可能与抗生素及IVIG预防有关。4例死亡，2例大脑B细胞淋巴瘤，1例为进行性多灶性白质脑病，1例为肺炎后严重慢性胸腔疾病。血小板记数<10×109/L的患儿很可能出血，而有自身免疫疾病的患儿则有发生恶性肿瘤的可能。
IVIG充分支持治疗、抗生素预防及脾切除术联用，可使WAS患儿于短期及中期存活率及生活质量提高。持续感染、出血、血管炎及过敏症状和发生淋巴瘤等均提示应采用BMT。如免疫重建成功可明显延长患儿的生命。BMT是否降低造血系统恶性肿瘤的发生尚不清楚。
, 百拇医药
(五)X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)
为X连锁隐性遗性。症状通常发生于生后6个月母体给予的免疫球蛋白大多耗尽时，随后患儿发生反复化脓性感染，如中耳炎、鼻窦炎、关节炎、肺炎和脓皮病等。感染原多为嗜血流感杆菌和肺炎球菌，其次为葡萄球菌和皮肤链球菌。反复感染虽可被抗生素控制，但仍可造成解剖学损坏，尤其是肺损坏，如未采用适当的预防治疗可导致慢性阻塞性肺病和支气管扩张。已有多例有关接种脊髓灰质炎活疫苗或接触野生型病毒后导致灰髓炎和进行性脑病的报道。慢性进行性硬化性全脑炎的发生亦与XLA有关。XLA的其他特征包括自身免疫性溶血性贫血、类风湿样关节炎、中性粒细胞减少症及皮肌炎。
IVIG是治疗XLA的标准疗法。IVIG的起始剂量为每2～4周400～600 mg/kg。据患儿对治疗的反应，用药的剂量及频率必须个体化，使免疫球蛋白维持在正常上限水平[1]。
免疫球蛋白是一个安全的生物制剂，但仍存在被丙种肝炎病毒污染的危险，一些制剂中已证实有丙肝病毒。虽IVIG在XLA的治疗中已取得很大进展，但仍有一些缺陷。IVIG只能替代IgG而无法重建免疫功能。另外，使用非选择性的IVIG制剂并未提供高水平的特异性抗体，亦不能建立主动免疫。因此，虽然IVIG明显降低XLA患儿感染的频率及严重程度，却不能杜绝感染[8]。患儿伴发急性细菌感染时应采用有效抗生素治疗。鼻窦或肺的解剖结构已受损坏者，其慢性感染则应采用长疗程、广谱抗生素及体位引流治疗。
, http://www.100md.com
(六)XHIM
伴高IgM血症的免疫陷缺的临床特点为血清IgG、IgA、IgE明显降低，IgM则正常或升高和反复感染。既可为X连锁隐性遗传，亦可为常染色体隐性遗传。XHIM的分子缺陷已被阐明为T细胞CD40配体表达缺陷。CD40配体分子为T细胞依赖性抗原刺激B细胞活化并产生IgG、IgA、IgE及生发中心形成过程所必需。故XHIM患儿表现为对T细胞依赖性抗原刺激后IgG、IgA、IgE产生无能和缺乏生发中心，但其产生IgM的能力却得以保留。除严重受抑的抗体应答外，XHIM患儿亦有抗原特异性T细胞增殖功能缺陷，此可解释其对卡氏肺囊虫等病原体的易感性增高。
有人分析了56例XHIM，其中上、下呼吸道感染、慢性腹泻、肝脏受累如硬化性胆管炎均较常见[9]。许多患儿伴有口腔和直肠溃疡，以及中性粒细胞减少症。细胞内病原体感染的发生率升高，说明细胞免疫功能亦受一定程度损害。虽然淋巴细胞计数和丝裂原诱导的体外增殖反应正常，但部分患儿淋巴细胞对特异性抗原诱导的体外增殖反应却有缺陷，基于最近对CD40配体功能的认识，其他的细胞免疫功能缺陷亦可能存在。
, 百拇医药
XHIM患儿应按每月500 mg/kg剂量给予IVIG治疗。另须接受增效磺胺治疗以防卡氏肺囊虫肺炎发生。经正规IVIG治疗仍伴持续中性粒细胞减少的部分病例，采用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗有效。现已认识到CD40配体缺陷致使多种细胞相互作用中断(T细胞和B细胞、T细胞和巨噬细胞)，故有提议采用包括BMT等一些更为积极的治疗措施[9]。如有HLA配合的家族供体，BMT可作为备选治疗措施。
(七)CGD
是由于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸粒细胞内NADPH氧化酶缺如或功能不足所致。该酶的缺陷导致吞噬细胞功能低下，患儿对细菌和真菌易感性增高。
CGD的主要临床表现为脓皮病、消化道感染、淋巴结炎、肝脓肿和骨髓炎。慢性感染的患儿亦出现生长迟缓。从CGD患儿感染病灶处分离出多种细菌病原，以葡萄球菌(金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌)和肠内细菌为主。常见的G-细菌包括大肠杆菌、沙门氏菌、假单孢菌、克雷白菌、变形杆菌和锯杆菌。由放线菌株和分枝杆菌所致的感染在CGD中尤为重要。真菌病原包括曲霉菌和白色念珠菌。结核杆菌为我国CGD患儿的常见感染原。
, 百拇医药
回顾性调查已证实，采用增效磺胺长期治疗CGD的良好效应。此治疗可使细菌感染和外科处置(主要是脓肿引流)的次数明显下降，其住院时间也明显减少。
与细菌感染相反，真菌(曲霉菌)感染在CGD患儿中的发生率仍高，且已成为CGD的主要死因。依曲康唑已被用于治疗曲霉菌感染，其双盲性临床验证正在进行中。
一项国际合作研究显示采用γ-干扰素治疗可使患严重感染的相对危险度较安慰剂组降低67%。无论患者的年龄及遗传方式如何，采用该治疗均有效。尚未观察到威胁生命的严重毒性反应。其副作用包括头痛、发热、寒战、肌痛及注射部位红斑。Ⅳ期临床研究已证实其可靠性。
BMT已在CGD患儿中实施。有趣的是仅需含10%～15%供体细胞的嵌合状态就可为机体提供足够的抗感染能力。目前仅进行几例BMT，尚很难评估HLA同型BMT的病死率。
(八)先天性中性粒细胞减少症
, 百拇医药
中性粒细胞<1.5×109/L被称为先天性中性粒细胞减少症。当中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×109/L时，临床即表现明显口腔炎、齿龈炎和蜂窝组织炎。当ANC<0.5×109/L时可能发生更为严重的感染，如肛周脓肿、肺炎及败血症等。先天性中性粒细胞减少症的不同类型包括Kostman综合征、周期性中性粒细胞减少症、Shwachman-Diamond综合征、网状发育不全和Chediak-Higashi综合征。
严重中性粒细胞减少症患儿伴发急性细菌感染时应联用足够剂量β-内酰胺类及氨基糖甙类抗生素长疗程治疗。强有力广谱抗生素治疗后仍发热不退或中性粒细胞持续减少提示真菌感染，虽无实验室证据，亦可试用二性霉素B治疗。
粒细胞集落刺激因子(如GM-CSF或G-CSF)似对一些型别的慢性中性粒细胞减少症有效。用维持量G-CSF成功治疗了严重慢性中性粒细胞减少症，可明显改善感染状况。
, 百拇医药
(九)结论
PID是一种相对罕见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。
注：本文英文稿将发表于J Paediatr Obst Gynaecol，中文稿由重庆医科大学附属儿童医院赵晓东翻译，特此致谢
参考文献
1 Stiehm ER. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Paediatr Infect Dis J, 1997, 16:696-707.
2 Lau YL. Bone marrow transplantation for primary immunodeficiencies. Med Progress, 1997, 24:5-7.
, 百拇医药
3 Stiehm ER. Immunologic disorders in infants and children 4th ed. Philadelphia: Saunders, 1996.1040-1051.
4 Buckley RH, Schiff RI, Schiff SE, et al. Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants. J Pediatr, 1997, 130:378-387.
5 Wagner JE, Kernan NA, Steinbuch M, et al. Allogeneic sibling umbilical-cord-blood transplantation in children with malignant and non-malignant disease. Lancet, 1995, 346:214-219.
, 百拇医药
6 Lau YL, Kwong YL, Lee ACW, et al. Mixed chimerism following BMT for severe combined immunodeficiency. Bone Marrow Transplant, 1995, 15:971-976.
7 Fischer A, Landais, Friedrich W, et al. Bone Marrow Transplantation (BMT) in Europe for primary immunodeficies other than severe combined immunodeficiency: a report from the European Group for BMT and the European group of immunodeficiency. Blood, 1994, 83:1149-1154.
8 Skull S, Kemp A. Treatment of hypogammaglobulinemia with intravenous immunoglobulin, 1973-93. Arch Dis Child, 1996, 74:527-530.
, 百拇医药
9 Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. The clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr, 1997, 131:47-54.表1 IVIG治疗有效的原发性免疫缺陷 原发性抗体缺陷症
原发性联合免疫缺陷
X连锁无丙种球蛋白血症
严重联合免疫缺陷(对各型均有效)
常见变异型免疫缺陷
其他伴抗体缺陷的联合免疫缺陷
高IgM免疫缺陷综合征
湿疹血小板减少免疫缺陷综合征
, 百拇医药
婴儿暂时低丙种球蛋白血症(部分病例有效)
共济失调-毛细血管扩张
IgG亚类缺陷和(或)IgA缺陷(部分病例有效)
短肢矮小
X连锁淋巴组织增生综合征
表2 IVIG的副作用 常见
少见
极少见
寒战
胸痛、胸闷
过敏
头痛
, http://www.100md.com
呼吸困难
关节炎
不适
偏头痛
血栓
发热
无菌性脑膜炎
冷球蛋白血症
瘙痒
肾功能衰竭
中性粒细胞减少症
皮疹
丙型肝炎
脱发
恶心
角膜视网膜血管炎
刺痛
非感染性肝炎
低血压或高血压
体温低下
水钠潴留
肺动脉瓣关闭不全, 百拇医药
单位：香港大学医学院玛丽医院儿科
关键词：
中华儿科杂志/980619 (一)简介和分类
由于免疫系统一个或多个要素的功能缺失或衰竭，罹患免疫缺陷病使机体对感染、肿瘤、变态反应及自身免疫易感性增高。免疫缺陷病分为原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases, PID)及继发性免疫缺陷病。PID由免疫系统、细胞的内部缺陷所致，而继发性免疫缺陷病则由药物、射线、营养不良或感染等外部因素所致。实践中亦将PID分为特异性免疫缺陷病和非特异性免疫缺陷病，前者即T、B淋巴细胞功能缺陷，后者即补体成分或单核巨噬细胞系统功能缺陷。本文讨论PID的临床处置。
(二)概述
, http://www.100md.com
1.预防接种和使用血液制品应注意的事项：若患儿抗体合成功能正常，可接种灭活脊髓灰质炎疫苗等死疫苗。减毒活疫苗[如口服脊髓灰质炎活疫苗(OPV)、卡介苗(BCG)等]严禁用于严重抗体或细胞免疫缺陷，以防疫苗感染。口服OPV亦勿用于患儿父母、兄弟及家族成员，因OPV可能间接感染而致灰髓炎。T细胞或抗体缺陷患儿接触水痘后，可使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)。
细胞免疫缺陷病患儿使用浓缩红细胞或浓缩血小板等血液制品前须经射线处理，以防供体淋巴细胞导致移植物抗宿主反应。为防止血源性巨细胞病毒(CMV)感染，建议使用CMV阴性血液制品或经高效白细胞滤器处理。
2.抗微生物药物使用：使用抗生素控制或长期预防感染，是临床处理大多数免疫缺陷病的重要手段之一。由于患儿可能很快死于感染，因而即使尚未发现发热或其他感染症状，亦应立即使用抗微生物药物。对明显T细胞免疫缺陷者，宜对卡氏肺囊虫肺炎进行预防，如增效磺胺[TMP 150 mg*(m2)-1*d-1；SMX 750 mg*(m2)-1*d-1，每日分2次，每周3天，口服]。用于卡氏肺囊虫肺炎预防的其他药物包括戊烷脒(pentamidine)和氨苯砜。急重感染为特点的疾病，如湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)，经正规免疫球蛋白治疗后仍反复感染的抗体缺陷病和某些吞噬细胞疾病，如慢性肉芽肿病(CGD)等，尤其应持续抗生素预防处理。
, 百拇医药
某些病毒感染采用抗病毒治疗亦有效。单纯疱疹(HSV)或带状疱疹病毒所致的严重感染，可 采用无环鸟苷治疗。对无环鸟苷耐药者，可改用Foscarnet。CMV对无环岛苷耐药者，则选用Ganciclovir。我们采用lamivudine和Famciclovir联合治疗PID患儿合并HBV感染。病毒唑气雾剂用于治疗呼吸道合胞病毒和副流感病毒感染。常规疗程为5天，但对PID患儿伴病毒感染时，疗程则要长得多。
3.IVIG的使用：可采用IVIG处理的几种PID，如表1所示。IVIG的副反应最近已有综述[1]，总结于表2。
4.骨髓移植(BMT)：致死性PID是BMT的适应症。进行BMT后可能于短期内死亡率升高，故其风险受益比率应仔细评估。从理论上看，造血干细胞缺陷所致的PID采用BMT为可取的。表3显示已进行BMT的PID[2，3]。大多数移植对象为严重联合免疫缺陷病(SCID)和WAS。
, 百拇医药
作者概述六类PID治疗的最新进展：SCID、WAS、X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)、X连锁高IgM综合征(XHIM)、CGD和先天性中性粒细胞减少症。它们分别代表免疫系统不同分支缺陷类型。
(三)SCID
表3 1968～1995年免疫缺陷病骨髓移植调查结果 疾病
移植例数
存活例数
严重联合免疫缺陷
517
341
湿疹血小板减少免疫缺陷综合征
143
, 百拇医药
91
MHC抗原缺陷
30
13
白细胞粘附功能缺陷(Ⅰ型)
26
21
Chediak-Higashi综合征
18
13
慢性肉芽肿病
10
6
, 百拇医药
嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷
8
4
先天性胸腺发育不全综合征
8
2
软骨毛发发育不全综合征
6
3
高IgM综合征
6
3
X连锁淋巴组织增生综合征
, 百拇医药
5
2
包括一组不同疾病。有人分析了108例该病患儿，其中约一半为X连锁隐性遗传，其余为常染色体隐性遗传[4]。可分为两组：既无T细胞亦无B细胞(T-B-)和有B细胞(T-B+)。T-B+患儿的IL-2受体γ链缺陷，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15受体亦有该链；共同γ链的基因位于X染色体上。当T细胞被上述细胞因子激活时，酪氨酸激酶-Jak3就结合到γ链的胞浆一侧。编码Jak3的基因在常染色体上。因此T-B-SCID虽为X连锁隐性遗传，但其表现型又可为常染色体隐性遗传。与T-B+SCID不同，T-B-SCID患儿的NK细胞数量正常或升高，为常染色体隐性遗传。其中半数病例为腺苷脱氨酶(ADA)或嘌呤核苷酸磷酸化酶(PNP)缺陷所致。其余病例的病因仍不清楚。 早期诊断SCID极为重要，机会感染发生前采用HLA同型或去除T细胞的半同型骨髓移植，可拯救患儿生命。持续外周血淋巴细胞减少伴以肺炎、鹅口疮和腹泻应引起儿科医生警惕并作出诊断。外周血淋巴细胞绝对计数是最有用的诊断手段。
, http://www.100md.com
采用亲属HLA同源供体已取得最好的骨髓移植效果：SCID患儿的生存率已达约84%。如无亲属的HLA同源供体，替代方法包括亲属单倍同源供体或配型的非亲属供体(MUDs)，但其结果与配型的亲属供体BMT相比差很多。用单倍同源供体或MUDs移植的SCID患儿生存率分别为60%和68%。前几年脐血干细胞已被作为同种异体干细胞移植的一种替代来源。已有给SCID患儿移植兄弟姐妹脐血的报道[5]。若同胞中已有该病患者，可行宫内移植。BMT的疗效并不需要供体细胞完全嵌合[6]。
(四)WAS
为X连锁隐性方式遗传，以血小板减少、湿疹及极易患感染为特点。其免疫异常包括T细胞功能缺陷，对多糖抗原抗体应答低下，血浆IgA、IgE水平明显增高和IgM低下，血液学检查可见几乎无一例外的血小板体积减少。导致该病的基因已于最近被克隆。在154例WAS患儿的调查中，诊断前仅27%患儿出现经典的三联征，即伴小血小板的血小板减少症、复发性中耳炎及湿疹。5%的患儿仅有感染表现，20%仅有血小板减少症。WAS亦常伴自身免疫性疾病。
, http://www.100md.com
WAS可选择BMT治疗，亲属HLA同源供体BMT的生存率大约为90%，而用单倍体同源供体或MUDs 则分别为34%和65%[7]。如无条件进行干细胞移植，可采用IVIG、抗生素预防与脾切除术联合治疗。在21例WAS患儿的回顾中，14/15例接受脾切除治疗者血小板减少症得到治愈，但3例复发。部分患儿平均血小板容积(MPV)于脾切除术后暂时正常，但8～23个月后再次出现异常。脾切除后451个月内急性严重细菌感染无明显升高，可能与抗生素及IVIG预防有关。4例死亡，2例大脑B细胞淋巴瘤，1例为进行性多灶性白质脑病，1例为肺炎后严重慢性胸腔疾病。血小板记数<10×109/L的患儿很可能出血，而有自身免疫疾病的患儿则有发生恶性肿瘤的可能。
IVIG充分支持治疗、抗生素预防及脾切除术联用，可使WAS患儿于短期及中期存活率及生活质量提高。持续感染、出血、血管炎及过敏症状和发生淋巴瘤等均提示应采用BMT。如免疫重建成功可明显延长患儿的生命。BMT是否降低造血系统恶性肿瘤的发生尚不清楚。
, 百拇医药
(五)X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)
为X连锁隐性遗性。症状通常发生于生后6个月母体给予的免疫球蛋白大多耗尽时，随后患儿发生反复化脓性感染，如中耳炎、鼻窦炎、关节炎、肺炎和脓皮病等。感染原多为嗜血流感杆菌和肺炎球菌，其次为葡萄球菌和皮肤链球菌。反复感染虽可被抗生素控制，但仍可造成解剖学损坏，尤其是肺损坏，如未采用适当的预防治疗可导致慢性阻塞性肺病和支气管扩张。已有多例有关接种脊髓灰质炎活疫苗或接触野生型病毒后导致灰髓炎和进行性脑病的报道。慢性进行性硬化性全脑炎的发生亦与XLA有关。XLA的其他特征包括自身免疫性溶血性贫血、类风湿样关节炎、中性粒细胞减少症及皮肌炎。
IVIG是治疗XLA的标准疗法。IVIG的起始剂量为每2～4周400～600 mg/kg。据患儿对治疗的反应，用药的剂量及频率必须个体化，使免疫球蛋白维持在正常上限水平[1]。
免疫球蛋白是一个安全的生物制剂，但仍存在被丙种肝炎病毒污染的危险，一些制剂中已证实有丙肝病毒。虽IVIG在XLA的治疗中已取得很大进展，但仍有一些缺陷。IVIG只能替代IgG而无法重建免疫功能。另外，使用非选择性的IVIG制剂并未提供高水平的特异性抗体，亦不能建立主动免疫。因此，虽然IVIG明显降低XLA患儿感染的频率及严重程度，却不能杜绝感染[8]。患儿伴发急性细菌感染时应采用有效抗生素治疗。鼻窦或肺的解剖结构已受损坏者，其慢性感染则应采用长疗程、广谱抗生素及体位引流治疗。
, http://www.100md.com
(六)XHIM
伴高IgM血症的免疫陷缺的临床特点为血清IgG、IgA、IgE明显降低，IgM则正常或升高和反复感染。既可为X连锁隐性遗传，亦可为常染色体隐性遗传。XHIM的分子缺陷已被阐明为T细胞CD40配体表达缺陷。CD40配体分子为T细胞依赖性抗原刺激B细胞活化并产生IgG、IgA、IgE及生发中心形成过程所必需。故XHIM患儿表现为对T细胞依赖性抗原刺激后IgG、IgA、IgE产生无能和缺乏生发中心，但其产生IgM的能力却得以保留。除严重受抑的抗体应答外，XHIM患儿亦有抗原特异性T细胞增殖功能缺陷，此可解释其对卡氏肺囊虫等病原体的易感性增高。
有人分析了56例XHIM，其中上、下呼吸道感染、慢性腹泻、肝脏受累如硬化性胆管炎均较常见[9]。许多患儿伴有口腔和直肠溃疡，以及中性粒细胞减少症。细胞内病原体感染的发生率升高，说明细胞免疫功能亦受一定程度损害。虽然淋巴细胞计数和丝裂原诱导的体外增殖反应正常，但部分患儿淋巴细胞对特异性抗原诱导的体外增殖反应却有缺陷，基于最近对CD40配体功能的认识，其他的细胞免疫功能缺陷亦可能存在。
, 百拇医药
XHIM患儿应按每月500 mg/kg剂量给予IVIG治疗。另须接受增效磺胺治疗以防卡氏肺囊虫肺炎发生。经正规IVIG治疗仍伴持续中性粒细胞减少的部分病例，采用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗有效。现已认识到CD40配体缺陷致使多种细胞相互作用中断(T细胞和B细胞、T细胞和巨噬细胞)，故有提议采用包括BMT等一些更为积极的治疗措施[9]。如有HLA配合的家族供体，BMT可作为备选治疗措施。
(七)CGD
是由于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸粒细胞内NADPH氧化酶缺如或功能不足所致。该酶的缺陷导致吞噬细胞功能低下，患儿对细菌和真菌易感性增高。
CGD的主要临床表现为脓皮病、消化道感染、淋巴结炎、肝脓肿和骨髓炎。慢性感染的患儿亦出现生长迟缓。从CGD患儿感染病灶处分离出多种细菌病原，以葡萄球菌(金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌)和肠内细菌为主。常见的G-细菌包括大肠杆菌、沙门氏菌、假单孢菌、克雷白菌、变形杆菌和锯杆菌。由放线菌株和分枝杆菌所致的感染在CGD中尤为重要。真菌病原包括曲霉菌和白色念珠菌。结核杆菌为我国CGD患儿的常见感染原。
, 百拇医药
回顾性调查已证实，采用增效磺胺长期治疗CGD的良好效应。此治疗可使细菌感染和外科处置(主要是脓肿引流)的次数明显下降，其住院时间也明显减少。
与细菌感染相反，真菌(曲霉菌)感染在CGD患儿中的发生率仍高，且已成为CGD的主要死因。依曲康唑已被用于治疗曲霉菌感染，其双盲性临床验证正在进行中。
一项国际合作研究显示采用γ-干扰素治疗可使患严重感染的相对危险度较安慰剂组降低67%。无论患者的年龄及遗传方式如何，采用该治疗均有效。尚未观察到威胁生命的严重毒性反应。其副作用包括头痛、发热、寒战、肌痛及注射部位红斑。Ⅳ期临床研究已证实其可靠性。
BMT已在CGD患儿中实施。有趣的是仅需含10%～15%供体细胞的嵌合状态就可为机体提供足够的抗感染能力。目前仅进行几例BMT，尚很难评估HLA同型BMT的病死率。
(八)先天性中性粒细胞减少症
, 百拇医药
中性粒细胞<1.5×109/L被称为先天性中性粒细胞减少症。当中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×109/L时，临床即表现明显口腔炎、齿龈炎和蜂窝组织炎。当ANC<0.5×109/L时可能发生更为严重的感染，如肛周脓肿、肺炎及败血症等。先天性中性粒细胞减少症的不同类型包括Kostman综合征、周期性中性粒细胞减少症、Shwachman-Diamond综合征、网状发育不全和Chediak-Higashi综合征。
严重中性粒细胞减少症患儿伴发急性细菌感染时应联用足够剂量β-内酰胺类及氨基糖甙类抗生素长疗程治疗。强有力广谱抗生素治疗后仍发热不退或中性粒细胞持续减少提示真菌感染，虽无实验室证据，亦可试用二性霉素B治疗。
粒细胞集落刺激因子(如GM-CSF或G-CSF)似对一些型别的慢性中性粒细胞减少症有效。用维持量G-CSF成功治疗了严重慢性中性粒细胞减少症，可明显改善感染状况。
, 百拇医药
(九)结论
PID是一种相对罕见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。
注：本文英文稿将发表于J Paediatr Obst Gynaecol，中文稿由重庆医科大学附属儿童医院赵晓东翻译，特此致谢
参考文献
1 Stiehm ER. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Paediatr Infect Dis J, 1997, 16:696-707.
2 Lau YL. Bone marrow transplantation for primary immunodeficiencies. Med Progress, 1997, 24:5-7.
, 百拇医药
3 Stiehm ER. Immunologic disorders in infants and children 4th ed. Philadelphia: Saunders, 1996.1040-1051.
4 Buckley RH, Schiff RI, Schiff SE, et al. Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants. J Pediatr, 1997, 130:378-387.
5 Wagner JE, Kernan NA, Steinbuch M, et al. Allogeneic sibling umbilical-cord-blood transplantation in children with malignant and non-malignant disease. Lancet, 1995, 346:214-219.
, 百拇医药
6 Lau YL, Kwong YL, Lee ACW, et al. Mixed chimerism following BMT for severe combined immunodeficiency. Bone Marrow Transplant, 1995, 15:971-976.
7 Fischer A, Landais, Friedrich W, et al. Bone Marrow Transplantation (BMT) in Europe for primary immunodeficies other than severe combined immunodeficiency: a report from the European Group for BMT and the European group of immunodeficiency. Blood, 1994, 83:1149-1154.
8 Skull S, Kemp A. Treatment of hypogammaglobulinemia with intravenous immunoglobulin, 1973-93. Arch Dis Child, 1996, 74:527-530.
, 百拇医药
9 Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. The clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr, 1997, 131:47-54.表1 IVIG治疗有效的原发性免疫缺陷 原发性抗体缺陷症
原发性联合免疫缺陷
X连锁无丙种球蛋白血症
严重联合免疫缺陷(对各型均有效)
常见变异型免疫缺陷
其他伴抗体缺陷的联合免疫缺陷
高IgM免疫缺陷综合征
湿疹血小板减少免疫缺陷综合征
, 百拇医药
婴儿暂时低丙种球蛋白血症(部分病例有效)
共济失调-毛细血管扩张
IgG亚类缺陷和(或)IgA缺陷(部分病例有效)
短肢矮小
X连锁淋巴组织增生综合征
表2 IVIG的副作用 常见
少见
极少见
寒战
胸痛、胸闷
过敏
头痛
, http://www.100md.com
呼吸困难
关节炎
不适
偏头痛
血栓
发热
无菌性脑膜炎
冷球蛋白血症
瘙痒
肾功能衰竭
中性粒细胞减少症
皮疹
丙型肝炎
脱发
恶心
角膜视网膜血管炎
刺痛
非感染性肝炎
低血压或高血压
体温低下
水钠潴留
肺动脉瓣关闭不全, 百拇医药