抗癫痫药物治疗的某些研究进展
作者：孙道开
单位：200032 上海医科大学儿科医院
关键词：
中华儿科杂志/980827 抗癫痫药物治疗癫痫发作已取得了很大进展，人们不仅了解了抗癫痫药物的药代动力学，而且也应用得更趋合理、正确，使癫痫的控制率达到了75%～85%。但随着临床广泛而深入的应用，当然也发现了某些新药和应用中的新问题。现将抗癫痫药物治疗的某些研究进展介绍如下。
抗癫痫药物的相互影响
一、丙戊酸与其他抗癫痫药物的相互影响
猴与人类的实验研究表明，丙戊酸通过抑制肝微粒体的代谢酶，降低药物代谢，而且丙戊酸具有蛋白结合率高的特点，其治疗浓度范围内的85%～95%的药物，主要与白蛋白结合，有安定位点与华法令位点，因此易从蛋白结合部位置换其他抗癫痫药物。
, 百拇医药
1.丙戊酸对苯妥英钠的影响：丙戊酸对苯妥英钠蛋白的高结合率及高亲和力是两者相互作用的重要原因，丙戊酸可从血浆蛋白中置换苯妥英钠，使苯妥英钠的游离浓度增加，后者又重新分布到组织中去，增加了苯妥英的清除率而使苯妥英血浆总浓度下降，而游离水平相对不变。有学者对长期丙戊酸与苯妥英钠合用者，停用丙戊酸进行苯妥英钠血浓度观察，结果苯妥英钠的游离水平发生变化，从0.11下降至0.07呈显著差异，间接支持丙戊酸在维持苯妥英钠稳定浓度中起的作用。一般认为，丙戊酸与苯妥英钠在血浆蛋白结合点上发生竞争性结合，两药合并使用时，苯妥英钠游离部分增加，但苯妥英钠要在血浓度很高时才能在血浆蛋白结合点上取代丙戊酸。
2.丙戊酸对苯巴比妥的影响：丙戊酸作为肝酶抑制剂，对苯巴比妥作用尤其如此，13例服用苯巴比妥者，加用丙戊酸后，5例苯巴比妥血浓度平均升高81%；丙戊酸可使苯巴比妥的半衰期从96小时延长到142小时，血浆清除率从每小时公斤体重的4.2 ml下降至3.0 ml，均表明丙戊酸抑制苯巴比妥的代谢。
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3.丙戊酸对卡马西平代谢的影响：丙戊酸对卡马西平代谢和抑制效应不是卡马西平血药浓度，而是抑制卡马西平代谢产物卡马西平10.11环氧化物卡马西平-E的水解，提高卡马西平-E与卡马西平比值，导致卡马西平-E血药水平升高。
丙戊酸与苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平合用者，当停用苯妥英钠、苯巴比妥或卡马西平后，丙戊酸半衰期延长67%，清除率下降48%，因此，大部分患儿停用上述药物时，丙戊酸剂量可减少50%～60%，当丙戊酸与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用时，丙戊酸剂量需增加1.5～2倍，才能达到有效血浓度范围。
二、卡马西平对其他抗癫痫药物的影响
肝酶诱导剂卡马西平能通过酶诱导作用，加速丙戊酸的代谢，并使其清除率增加，半衰期缩短及分布容积增加，其中个体差异很大，单用丙戊酸者，经合用卡马西平后，丙戊酸血浓度下降38%，当丙戊酸与卡马西平合用者，停用卡马西平后，丙戊酸浓度明显升高，4周后丙戊酸浓度又达到新的稳态高峰，因此停用卡马西平后无需增加丙戊酸剂量，甚至还会出现丙戊酸浓度明显升高而致不良反应，应行血药浓度监测。
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卡马西平对苯妥英钠影响：当患儿在先用苯妥英钠基础上加用卡马西平后，有些患儿会出现苯妥英钠血浓度明显上升，应测血浓度；有时卡马西平与苯妥英钠合用时，可见卡马西平浓度下降，药效减弱。当苯巴比妥与苯妥英钠合用时，有时亦会出现上述类似的改变。
三、苯妥英钠、苯巴比妥对其他抗癫痫药物的影响
苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮都是肝酶诱导剂，影响其他合用抗癫痫药物的血浓度。
1.苯妥英钠对卡马西平影响：单用卡马西平者，应用苯妥英钠后可发生卡马西平血浓度下降，合用丙戊酸者，可使丙戊酸浓度下降36%。
2.苯巴比妥对其他抗癫痫药物的影响：小量或中量苯巴比妥使与之合并使用经药酶代谢的药物的代谢加快，血药浓度下降，但高浓度的苯巴比妥对其他药物影响可能刚好相反，对药酶起抑制作用。当丙戊酸与苯巴比妥合用时，可能使苯巴比妥血浓度升高20%～50%，因此，务必减少苯巴比妥剂量。有人发现苯巴比妥可使患儿丙戊酸血浓度降低45%，苯妥英钠使之减低60%。
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3.苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平等均能加速扑痫酮的代谢率，使扑痫酮的半衰期缩短，血中苯巴比妥浓度升高，合并用药时，容易发生苯巴比妥中毒。
癫痫的发作和药物选择
1983年自贡会议制定的癫痫发作和药物选择的方案，有效而科学地选择抗癫痫药物，提高了癫痫发作的控制率。但近年来，随着诊断水平和治疗学提高，对癫痫及癫痫综合征等药物选择有了新看法，其更具有针对性，疗效更佳，在此作一介绍。
1.根据发作类型选择抗癫痫药物：当属于部分性发作，不论是简单部分性、复杂部分性发作，还是由部分性发作发展为全身强直阵挛性发作时，可选择卡马西平和苯妥英钠，但当为全身性发作不论是失神发作、失张力发作、肌阵挛性发作，还是强直阵挛性发作时，选用丙戊酸。
2.根据癫痫与癫痫综合征选择抗癫痫药物：症状性癫痫选用卡马西平或苯妥英钠，Lennox-Gastaut综合征选用氯硝安定和丙戊酸，婴儿痉挛症选用ACTH、丙戊酸与硝基安定，原发性全身性癫痫(失神发作、全身性强直阵挛性发作)可选用丙戊酸。
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3.对部分性与全身性发作时新的抗癫痫药物选择：部分性发作和强直阵挛性发作可选用加巴喷丁、喜保宁、拉莫三嗪和非氨酯，喜保宁对由结节性硬化所致癫痫疗效更好。上述药物可单一治疗或在原来药物基础上添加治疗
几种目前国内已有的新抗癫痫药物
拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)：其化学结构为3，5二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，属于叶酸拮抗剂，为强效的抗癫痫药物，而且抗叶酸作用很微弱。其作用环节是抑制突触前膜兴奋性氨基酸谷氨酸释放，作用机制是抑制钠通道的开放，稳定过度兴奋的神经细胞膜，同时具有脑保护作用，临床使用无自身诱导作用，剂量与血药浓度呈直线关系，可单独或联合治疗，对强直阵挛性发作、失神发作、不典型失神、肌阵挛性发作及局灶性发作均有效，对于难治性癫痫可添加治疗，发作减少50%以上的患者可达30%～50%，副作用发生率低，无肝肾、血液毒性，皮疹发生率约1%～3%。小儿剂量与成人一样，由小剂量逐渐增加。丙戊酸可使拉莫三嗪半衰期由25小时延长到59小时，清除率降低，因此可分为已用丙戊酸钠组，第1、2周剂量为0.2 mg*kg-1*d-1，第3、4周为0.5 mg*kg-1*d-1，通常维持量为2～5 mg*kg-1*d-1，每日1次或分2次；未用丙戊酸钠组剂量：第1、2周剂量2 mg*kg-1*d-1，第3、4周为5 mg*kg-1*d-1通常维持量为5～15 mg*kg-1*d-1，每日分2次。
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氨己烯酸(r-己烯GABA，Vigabatrine, Sibril)是GABA-T的不可逆抑制剂，GABA-T是GABA分解代谢的催化酶，在动物实验中，Vigabatrin可以诱导与剂量有关的脑GABA浓度成倍增加，在各种实验性癫痫模型中为一种有效的抗惊厥药。Vigabatrin吸收迅速，半衰期5～9小时，治疗顽固性癫痫可见发作频率明显减少，特别是由结节性硬化引起的难治性癫痫，疗效很好。有人在72例双盲、交叉试验中用Vigabatrin每日3 g添加治疗，结果50%患者与服安慰剂者比较发作减少50%以上，同时治疗的耐受性很好，但治疗头3个月有疲倦、恶心、头昏、头痛、体重增加、抑郁、行为改变和尿潴留等。一般剂量为30～50 mg*kg-1*d-1，对部分性发作，特别是复杂部分性发作有效。Vigabatrin对于婴儿痉挛、Lannox综合征、失神发作、肌阵挛性发作及继发性全身性强直阵挛性发作亦有效。
奥卡西平(Oxcarbamazepine)，我们已知道卡马西平在体内代谢为具有抗癫痫活性的两衍生物，Oxcarbamazepine就是其中一种，奥卡西平在体内代谢成有独立抗癫痫性质的代谢物-10，羟基酰胺氮，在戊四氮试验中，奥卡西平具有防止电休克诱发的发作活性。此药吸收迅速而安全，原药与代谢产物血浆蛋白结合分别为68%及38%，代谢物的半衰期为8～10小时，研究表明：奥卡西平副作用较卡马西平少，耐受性好，且更少出现卡马西平的自身酶诱导作用。
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近年来国际上新的抗癫痫药物不断问世并应用临床，也不断地进入国内药品市场和应用于临床，也应及时了解新药品，掌握新药应用的指征和不良反应，造福于癫痫患者
难治性癫痫的治疗
难治性癫痫的治疗措施上可因不同的病因而异，常使用药物治疗，手术治疗，迷走神经电刺激治疗、心理行为治疗及体育饮食治疗等，在此仅介绍药物治疗。
1.大剂量抗癫痫药物单药治疗：基于目前抗癫痫药物耐受性的产生，脑内抗癫痫药物浓度下降，采用大剂量抗癫痫药物单药治疗，可以提高脑组织内药物浓度。有人应用大剂量丙戊酸(血浓度达100～120 μg/ml)，治疗难治性癫痫，其中32.6%病情得到控制，26%疗效获得提高。
2.联合用药：抗癫痫药物的多药联合治疗，为目前不少医师所采用，若不了解联合用药后血药浓度变化，不但不能提高疗效，还会增加药物的毒副作用，及时调整血药浓度可以增加控制率。
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3.使用新的抗癫痫药物：对于难治性癫痫患儿多添加使用新的抗癫痫药物。有人应用拉莫三嗪添加治疗小儿难治性癫痫120例，治疗3个月，38%患儿发作频率减少50%以上，9.4%患儿发作被控制，其剂量范围为1.7～19 mg*kg-1*d-1，其血药浓度为1.3～6.2 mg/L，我们应用拉莫三嗪添加治疗15例Lennox-Gastaut综合征，其中控制2例，显效7例，有效1例，总有效率达66.7%。有人应用Vigabatrin添加治疗116例难治性癫痫，其中39%病例发作减少50%以上，6%控制，有人应用此药治疗结节性硬化引起的顽固性癫痫取得满意疗效。
对于难治性癫痫患者除了给抗癫痫药物治疗外，还可使用非抗癫痫药物辅助治疗。如钙离子拮抗剂(尼莫地平和氟桂嗪)可以抑制钙离子内流，保护受损神经细胞，不仅可预防血管痉挛及其引起的脑局部缺氧缺血，同时可抑制P-糖蛋白的合成，恢复对抗癫痫药物的敏感性；辅以使用自由基清除剂，VitE，起到稳定细胞膜的作用；根据癫痫的神经免疫损伤机理，有人主张用静脉注射丙种球蛋白添加治疗原发性婴儿痉挛与Lennox-Gastant综合征，剂量为0.4 g*kg-1*d-1，用5天，以后同样剂量每2周1次，用2个月。
抗癫痫药物治疗小儿癫痫的控制率已达75%～85%，只要认真正确地诊断及合理科学地用药，将会使成千上万的患者和家庭受益。, 百拇医药
单位：200032 上海医科大学儿科医院
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中华儿科杂志/980827 抗癫痫药物治疗癫痫发作已取得了很大进展，人们不仅了解了抗癫痫药物的药代动力学，而且也应用得更趋合理、正确，使癫痫的控制率达到了75%～85%。但随着临床广泛而深入的应用，当然也发现了某些新药和应用中的新问题。现将抗癫痫药物治疗的某些研究进展介绍如下。
抗癫痫药物的相互影响
一、丙戊酸与其他抗癫痫药物的相互影响
猴与人类的实验研究表明，丙戊酸通过抑制肝微粒体的代谢酶，降低药物代谢，而且丙戊酸具有蛋白结合率高的特点，其治疗浓度范围内的85%～95%的药物，主要与白蛋白结合，有安定位点与华法令位点，因此易从蛋白结合部位置换其他抗癫痫药物。
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1.丙戊酸对苯妥英钠的影响：丙戊酸对苯妥英钠蛋白的高结合率及高亲和力是两者相互作用的重要原因，丙戊酸可从血浆蛋白中置换苯妥英钠，使苯妥英钠的游离浓度增加，后者又重新分布到组织中去，增加了苯妥英的清除率而使苯妥英血浆总浓度下降，而游离水平相对不变。有学者对长期丙戊酸与苯妥英钠合用者，停用丙戊酸进行苯妥英钠血浓度观察，结果苯妥英钠的游离水平发生变化，从0.11下降至0.07呈显著差异，间接支持丙戊酸在维持苯妥英钠稳定浓度中起的作用。一般认为，丙戊酸与苯妥英钠在血浆蛋白结合点上发生竞争性结合，两药合并使用时，苯妥英钠游离部分增加，但苯妥英钠要在血浓度很高时才能在血浆蛋白结合点上取代丙戊酸。
2.丙戊酸对苯巴比妥的影响：丙戊酸作为肝酶抑制剂，对苯巴比妥作用尤其如此，13例服用苯巴比妥者，加用丙戊酸后，5例苯巴比妥血浓度平均升高81%；丙戊酸可使苯巴比妥的半衰期从96小时延长到142小时，血浆清除率从每小时公斤体重的4.2 ml下降至3.0 ml，均表明丙戊酸抑制苯巴比妥的代谢。
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3.丙戊酸对卡马西平代谢的影响：丙戊酸对卡马西平代谢和抑制效应不是卡马西平血药浓度，而是抑制卡马西平代谢产物卡马西平10.11环氧化物卡马西平-E的水解，提高卡马西平-E与卡马西平比值，导致卡马西平-E血药水平升高。
丙戊酸与苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平合用者，当停用苯妥英钠、苯巴比妥或卡马西平后，丙戊酸半衰期延长67%，清除率下降48%，因此，大部分患儿停用上述药物时，丙戊酸剂量可减少50%～60%，当丙戊酸与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用时，丙戊酸剂量需增加1.5～2倍，才能达到有效血浓度范围。
二、卡马西平对其他抗癫痫药物的影响
肝酶诱导剂卡马西平能通过酶诱导作用，加速丙戊酸的代谢，并使其清除率增加，半衰期缩短及分布容积增加，其中个体差异很大，单用丙戊酸者，经合用卡马西平后，丙戊酸血浓度下降38%，当丙戊酸与卡马西平合用者，停用卡马西平后，丙戊酸浓度明显升高，4周后丙戊酸浓度又达到新的稳态高峰，因此停用卡马西平后无需增加丙戊酸剂量，甚至还会出现丙戊酸浓度明显升高而致不良反应，应行血药浓度监测。
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卡马西平对苯妥英钠影响：当患儿在先用苯妥英钠基础上加用卡马西平后，有些患儿会出现苯妥英钠血浓度明显上升，应测血浓度；有时卡马西平与苯妥英钠合用时，可见卡马西平浓度下降，药效减弱。当苯巴比妥与苯妥英钠合用时，有时亦会出现上述类似的改变。
三、苯妥英钠、苯巴比妥对其他抗癫痫药物的影响
苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮都是肝酶诱导剂，影响其他合用抗癫痫药物的血浓度。
1.苯妥英钠对卡马西平影响：单用卡马西平者，应用苯妥英钠后可发生卡马西平血浓度下降，合用丙戊酸者，可使丙戊酸浓度下降36%。
2.苯巴比妥对其他抗癫痫药物的影响：小量或中量苯巴比妥使与之合并使用经药酶代谢的药物的代谢加快，血药浓度下降，但高浓度的苯巴比妥对其他药物影响可能刚好相反，对药酶起抑制作用。当丙戊酸与苯巴比妥合用时，可能使苯巴比妥血浓度升高20%～50%，因此，务必减少苯巴比妥剂量。有人发现苯巴比妥可使患儿丙戊酸血浓度降低45%，苯妥英钠使之减低60%。
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3.苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平等均能加速扑痫酮的代谢率，使扑痫酮的半衰期缩短，血中苯巴比妥浓度升高，合并用药时，容易发生苯巴比妥中毒。
癫痫的发作和药物选择
1983年自贡会议制定的癫痫发作和药物选择的方案，有效而科学地选择抗癫痫药物，提高了癫痫发作的控制率。但近年来，随着诊断水平和治疗学提高，对癫痫及癫痫综合征等药物选择有了新看法，其更具有针对性，疗效更佳，在此作一介绍。
1.根据发作类型选择抗癫痫药物：当属于部分性发作，不论是简单部分性、复杂部分性发作，还是由部分性发作发展为全身强直阵挛性发作时，可选择卡马西平和苯妥英钠，但当为全身性发作不论是失神发作、失张力发作、肌阵挛性发作，还是强直阵挛性发作时，选用丙戊酸。
2.根据癫痫与癫痫综合征选择抗癫痫药物：症状性癫痫选用卡马西平或苯妥英钠，Lennox-Gastaut综合征选用氯硝安定和丙戊酸，婴儿痉挛症选用ACTH、丙戊酸与硝基安定，原发性全身性癫痫(失神发作、全身性强直阵挛性发作)可选用丙戊酸。
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3.对部分性与全身性发作时新的抗癫痫药物选择：部分性发作和强直阵挛性发作可选用加巴喷丁、喜保宁、拉莫三嗪和非氨酯，喜保宁对由结节性硬化所致癫痫疗效更好。上述药物可单一治疗或在原来药物基础上添加治疗
几种目前国内已有的新抗癫痫药物
拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)：其化学结构为3，5二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，属于叶酸拮抗剂，为强效的抗癫痫药物，而且抗叶酸作用很微弱。其作用环节是抑制突触前膜兴奋性氨基酸谷氨酸释放，作用机制是抑制钠通道的开放，稳定过度兴奋的神经细胞膜，同时具有脑保护作用，临床使用无自身诱导作用，剂量与血药浓度呈直线关系，可单独或联合治疗，对强直阵挛性发作、失神发作、不典型失神、肌阵挛性发作及局灶性发作均有效，对于难治性癫痫可添加治疗，发作减少50%以上的患者可达30%～50%，副作用发生率低，无肝肾、血液毒性，皮疹发生率约1%～3%。小儿剂量与成人一样，由小剂量逐渐增加。丙戊酸可使拉莫三嗪半衰期由25小时延长到59小时，清除率降低，因此可分为已用丙戊酸钠组，第1、2周剂量为0.2 mg*kg-1*d-1，第3、4周为0.5 mg*kg-1*d-1，通常维持量为2～5 mg*kg-1*d-1，每日1次或分2次；未用丙戊酸钠组剂量：第1、2周剂量2 mg*kg-1*d-1，第3、4周为5 mg*kg-1*d-1通常维持量为5～15 mg*kg-1*d-1，每日分2次。
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氨己烯酸(r-己烯GABA，Vigabatrine, Sibril)是GABA-T的不可逆抑制剂，GABA-T是GABA分解代谢的催化酶，在动物实验中，Vigabatrin可以诱导与剂量有关的脑GABA浓度成倍增加，在各种实验性癫痫模型中为一种有效的抗惊厥药。Vigabatrin吸收迅速，半衰期5～9小时，治疗顽固性癫痫可见发作频率明显减少，特别是由结节性硬化引起的难治性癫痫，疗效很好。有人在72例双盲、交叉试验中用Vigabatrin每日3 g添加治疗，结果50%患者与服安慰剂者比较发作减少50%以上，同时治疗的耐受性很好，但治疗头3个月有疲倦、恶心、头昏、头痛、体重增加、抑郁、行为改变和尿潴留等。一般剂量为30～50 mg*kg-1*d-1，对部分性发作，特别是复杂部分性发作有效。Vigabatrin对于婴儿痉挛、Lannox综合征、失神发作、肌阵挛性发作及继发性全身性强直阵挛性发作亦有效。
奥卡西平(Oxcarbamazepine)，我们已知道卡马西平在体内代谢为具有抗癫痫活性的两衍生物，Oxcarbamazepine就是其中一种，奥卡西平在体内代谢成有独立抗癫痫性质的代谢物-10，羟基酰胺氮，在戊四氮试验中，奥卡西平具有防止电休克诱发的发作活性。此药吸收迅速而安全，原药与代谢产物血浆蛋白结合分别为68%及38%，代谢物的半衰期为8～10小时，研究表明：奥卡西平副作用较卡马西平少，耐受性好，且更少出现卡马西平的自身酶诱导作用。
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近年来国际上新的抗癫痫药物不断问世并应用临床，也不断地进入国内药品市场和应用于临床，也应及时了解新药品，掌握新药应用的指征和不良反应，造福于癫痫患者
难治性癫痫的治疗
难治性癫痫的治疗措施上可因不同的病因而异，常使用药物治疗，手术治疗，迷走神经电刺激治疗、心理行为治疗及体育饮食治疗等，在此仅介绍药物治疗。
1.大剂量抗癫痫药物单药治疗：基于目前抗癫痫药物耐受性的产生，脑内抗癫痫药物浓度下降，采用大剂量抗癫痫药物单药治疗，可以提高脑组织内药物浓度。有人应用大剂量丙戊酸(血浓度达100～120 μg/ml)，治疗难治性癫痫，其中32.6%病情得到控制，26%疗效获得提高。
2.联合用药：抗癫痫药物的多药联合治疗，为目前不少医师所采用，若不了解联合用药后血药浓度变化，不但不能提高疗效，还会增加药物的毒副作用，及时调整血药浓度可以增加控制率。
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3.使用新的抗癫痫药物：对于难治性癫痫患儿多添加使用新的抗癫痫药物。有人应用拉莫三嗪添加治疗小儿难治性癫痫120例，治疗3个月，38%患儿发作频率减少50%以上，9.4%患儿发作被控制，其剂量范围为1.7～19 mg*kg-1*d-1，其血药浓度为1.3～6.2 mg/L，我们应用拉莫三嗪添加治疗15例Lennox-Gastaut综合征，其中控制2例，显效7例，有效1例，总有效率达66.7%。有人应用Vigabatrin添加治疗116例难治性癫痫，其中39%病例发作减少50%以上，6%控制，有人应用此药治疗结节性硬化引起的顽固性癫痫取得满意疗效。
对于难治性癫痫患者除了给抗癫痫药物治疗外，还可使用非抗癫痫药物辅助治疗。如钙离子拮抗剂(尼莫地平和氟桂嗪)可以抑制钙离子内流，保护受损神经细胞，不仅可预防血管痉挛及其引起的脑局部缺氧缺血，同时可抑制P-糖蛋白的合成，恢复对抗癫痫药物的敏感性；辅以使用自由基清除剂，VitE，起到稳定细胞膜的作用；根据癫痫的神经免疫损伤机理，有人主张用静脉注射丙种球蛋白添加治疗原发性婴儿痉挛与Lennox-Gastant综合征，剂量为0.4 g*kg-1*d-1，用5天，以后同样剂量每2周1次，用2个月。
抗癫痫药物治疗小儿癫痫的控制率已达75%～85%，只要认真正确地诊断及合理科学地用药，将会使成千上万的患者和家庭受益。, 百拇医药