烟酰胺对胰岛素依赖型糖尿病的防治作用
作者：麻玲玲 颜纯
单位：100045 首都医科大学附属北京儿童医院内科
关键词：
中华儿科杂志981029 胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的重要特点是患者需终生应用胰岛素治疗，近年来，随着对IDDM病因研究的不断深入，在治疗方面也进行了一些新的偿试。其中，烟酰胺(Nicotinamide,NA)被认为是一种很有潜力的辅助药物。
NA的理化性质及代谢过程
NA是烟酸的衍生物，通常与烟酸并存于自然界，食物中含有少量NA，在体内，NA主要由色氨酸转化而来，其血浆半衰期为9小时[1]，从尿中排出。NA和烟酸是体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和烟酰胺磷酸腺嘌呤二核苷酸的主要原料物质。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和烟酰胺磷酸腺嘌呤二核苷酸是呼吸链的电子供应体，参与细胞的氧化磷酸化过程。正常人短期大剂量服用NA对胰岛素的分泌无影响[2]。
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NA保护胰岛细胞作用的理论依据
1.参与损伤β细胞的免疫细胞和淋巴因子：目前认为胰岛β细胞受损是以T细胞介导的细胞免疫反应为主。T辅助细胞1(Th1)及其分泌的淋巴因子主要介导细胞免疫反应，T辅助细胞2(Th2)及其分泌的淋巴因子是体液免疫反应强有力的刺激剂[3]。Th1与Th2介导的两条免疫途径相互抑制，保持着动态平衡。IDDM中β细胞受损主要是Th1及其分泌的淋巴因子作用的结果，即在IDDM发生过程中，免疫平衡被打破，细胞免疫反应占优势，体液免疫途径受抑制，免疫系统发生紊乱[4]。已有研究表明，糖尿病动物模型BB大鼠胰岛单核细胞中白细胞介素(IL-2)和干扰素(IFN)-γ的mRNA转录明显增强[5]。在IDDM前期患者和新诊患者的外周血中，肿瘤坏死因子(TNF)α、IL-1、IL-2、IFN-γ也显著增高，参与胰岛炎症反应；IL-4、IL-10则下降，这两种因子具有下调自身免疫反应性的作用，使β细胞对抗原信号发生耐受，阻止IDDM发生[6，7]。
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2.IDDM发病的一种病理模式：Nerup等[8]在1994年提出的IDDM发病机制的病理模式——哥本哈根模式，认为IDDM是一定遗传背景下，由环境因素诱发，导致自身免疫机制紊乱而发生的。简要过程如下：在某种损伤因子的作用下，胰岛细胞少量坏死，释放出“始动抗原”(目前尚未明确)，被巨噬细胞或其他抗原递呈细胞摄取、加工，抗原递呈细胞受抗原刺激后，释放出IL-1,并通过“双识别”作用，即Th1细胞表面的抗原受体同时识别抗原递呈细胞加工过的外来抗原和自身巨噬细胞表面的人类白细胞抗原(HLA)-Ⅱ类抗原，只有当巨噬细胞与Th1细胞表面的HLA-Ⅱ类抗原相一致时，Th1细胞才能识别外来抗原而被活化，活化的Th1细胞合成部分IL-2，并表达IL-2受体，IL-2与其受体结合后，使Th1细胞大量扩增。大量活化的Th1细胞和巨噬细胞释放足量IL-1β,诱导β细胞产生高浓度一氧化氮(NO)，破坏胰岛细胞，IDDM发生。
高浓度NO损害β细胞的机制主要有以下几方面：(1)NO可使β细胞DNA双链断裂，反馈刺激DNA修复酶——多聚磷酸腺苷核糖聚合酶的活性增强，使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸池耗竭，细胞有氧氧化过程停止，细胞死亡[9]。(2)多聚磷酸腺苷核糖聚合酶活性增强，可抑制胰岛细胞再生[10]。(3)NO抑制α-酮戊二酸生成过程中的限速酶顺乌头酸酶，三羧酸循环中断，细胞死亡[11]。(4)NO可与过氧化物的阴离子反应生成羟基，羟基对线粒体的功能和DNA均有抑制和破坏作用。
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最近的研究表明，NO不仅是β细胞的损伤因子，而且是因胰岛局部自身免疫反应过程中的调节因子，对Th1和Th2及其分泌的淋巴因子之间的平衡具有重要的调节作用[12，13]。
3.NA保护β细胞的作用机制：NA可直接补充体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸池，促进DNA修复，保证三羧酸循环的正常进行，避免细胞死亡。
NA具有抑制IL-1β诱导细胞产生NO和减轻IL-1β抑制胰岛素释放的作用。这种抑制作用与NA的浓度和作用时间呈正相关[14]。
NA还可促进胰岛细胞的再生。通过筛选再生胰岛获得性cDNA基因库，一个与胰岛再生密切相关的新的基因已被证实，称为RegI基因，它只在再生的胰岛细胞中表达，在正常胰腺组织中并不表达[15]。多聚磷酸腺苷核糖聚合酶活性的增强可抑制RegI基因的转录和表达，早期予以NA治疗，可抑制多聚磷酸腺苷核糖聚合酶的活性，刺激RegI基因的转录和表达，促进胰岛细胞的再生。
, 百拇医药
另外，大剂量NA是一种自由基清除剂，清除NO-，OH-，O-2等，减轻胰岛局部受损害程度。
NA对糖尿病动物模型的治疗效果
NA在不同剂量、给药途径和服药时间的条件下，分别表现出防止发病，消除症状，降低IDDM发病率，减轻胰岛炎症等的良好效果，大剂量早期用药、采用口服或皮下注射途径用药效果更好。发病晚期用药或经腹腔途径用药效果相对较差。
Yamada等[16]以NOD小鼠为实验对象，从90日龄起每日给予皮下注射NA 0.5 g/kg,至160日龄，实验组IDDM发生率显著低于对照组，其病理切片显示仅周边胰岛炎或轻微的胰小岛炎，胰岛的数目和结构无变化。从出现尿糖时用药，大部分实验鼠尿糖可转阴，如果尿糖出现两周以后用药，则症状不可逆转。
, 百拇医药
NA在IDDM临床治疗中的应用
80年代末NA的使用进入IDDM临床试用阶段，主要以IDDM患者或IDDM高危群体为研究对象，IDDM患者在不改变原有治疗和管理的情况下，每日加服一定剂量的NA，然后定期接受胰岛素用量、糖化血红蛋白、C肽水平等指标的监测，以观察NA对代谢控制和胰岛细胞功能恢复的影响。对IDDM高危群体的调查，通常以胰岛细胞抗体(ICA)为初筛指标，筛选出高危个体，预先口服NA，随访若干年，比较发病的情况。
Elliott等[17]予ICA大于80JDF的高危个体口服NA，随访5年，实验组共14例，7例发生IDDM，对照组8例全部发生IDDM。新西兰曾有报道，以ICA作为筛查指标对8万名中小学生进行筛查，对ICA阳性者予以口服NA，治疗组每年IDDM发生率8.1/10万，对照组为20.1/10万，两组差异有显著意义[18]。上述研究结果提示，NA对IDDM的预防效果较为显著。相比之下，NA对IDDM患者的治疗效果尚在探索之中。Pozzilli等[19，20]对新诊IDDM患者加用NA治疗1年的研究结果表明，NA可有效保护残余胰岛细胞功能，使代谢状况维持较好。但另一些研究结果则相反，认为NA对IDDM无治疗效果[21]。
, 百拇医药
由于NA作为IDDM的临床治疗药物的时间不长，观察的病例数有限，随访时间也较短，不同的研究小组选择实验病例的标准，NA的口服剂量各有差异，所以结果之间可比性较差。许多国家正在进行更深入的、多层次的、长期的临床观察以确定NA的治疗效果。如澳大利亚及欧洲糖尿病协作委员会正在进行一项由多国参加的NA临床效果五年期观察的合作项目。从目前研究资料得到一些初步的经验认为：(1)NA对IDDM的预防效果比治疗效果更为显著，即疾病早期用药较晚期好。(2)患者残余胰岛细胞功能越多，用药效果越好。(3)NA副作用小是各研究资料的一致结果。(4)用药剂量与时机是影响疗效的关键因素。
参考文献
1 Petley A, Macklin B, Renwick AG, et al. The pharmacokinetic of nicotinamide in humans and rodents. Diabetes, 1995,44:152-155.
, 百拇医药
2 Bingley PJ, Caldas G, Bonfani R,et al. Nicotinamide and insulin secretion in normal subjects. Diabetologia, 1993,36:675-677.
3 Rabinovitch A. Immunoregulatory and cytokine imbalance in the pathogenesis of IDDM. Diabetes, 1994, 43:613-622.
4 Pankewkycz OG, Guan JX, Benedict JF, et al. Cytokines as mediators of autoimmune diabetes and diabetic complications. Endocrine Reviews, 1995,16:164-176.
, 百拇医药 5 Rabinovitch A, Suarez Pinzon W, El-Sheik A, et al. Cytokine gene expression in pancreatic islet-infiltrating leukocytes of BB rate: expression of Th1 cytokines correlates with beta-cell destructive insulitis and IDDM. Diabetes, 1996, 45:749-754.
6 Hussain MJ, Peakman M, Vergani D, et al. Elevated serum levels of macrophage-derived cytokines precede and accompany the onset on IDDM. Diabetologia,1996, 39:60-69.
7 Akhtar I, Gold JP, Pan LY, et al. CD4+ beta islet cell-reactive T cell clones that supress autoimmune diabetes in nonobese diabetes mice. J Exp Med, 1995,182:87-97.
, 百拇医药
8 Nerup J, Mandrup-Poulsen T, Pociot F, et al. On the pathogenesis of IDDM. Diabetes, 1995(Supll 1):15-21.
9 Pociot E, Reimers JI, Anderson HU. Nicotinamide-biological actions and therapeutic potencial in diabetes prevention. Diabetologia, 1993, 36:574-576.
10 Feshel K, Anderas J, Sun Q, et al. Islet cell DNA is a targe of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes, 1993, 42:496-500.
11 Welsh N, Erizirik DL, Bendzen K, et al. Interleukin-1 beta induced nitric oxide production in isolated rat pancreatic islets requires gene transcription and may lead to inhibition of Kerb's cycle enzyme anconitase. Endocrinology,1993, 129:3167-3173.
, 百拇医药
12 Chang RH, Lin MH, Liu WH, et al. Nitric oxide increased interleukin-4 expression in T lymphocytes. Immunology, 1997, 90:360-364.
13 Bauer H, Jung T, Tsikas D, et al. Nitric oxide inhibits the secretion of T-helper 1and T-helper 2-associated cytokines in activated human T cells. Immunology, 1997, 90:205-211.
14 Anderson HU, Jorgensen KH, Egeberg J, et al. Nicotinamide prevents interleukin-1 effects on accumulated insulin release and nitric oxide production in rat islets of Langerhans. Diabetes, 1994, 43:770-775.
, 百拇医药
15 Rafaeloff R, Barlow SW, Rosenberg L, et al. Expression of Reg gene in the syrian golden hamster pancreatic islet regeneration model. Diabetologia, 1995, 38:906-913.
16 Yamada K, Nonaka K, Hanafusa T, et al. Preventive and therapeutic effects of large dose nicotinamide injection on diabetes associated with insulitis. Diabetes, 1982, 31:749-753.
17 Elliott RB, Chase HP. Preventive or delay of type1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamide. Diabetologia, 1991, 34:362 -365.
, 百拇医药
18 Elliott RB, Picher CC.Prevention of diabetes in normal school children. Diabetes Res Clin Pract, 1991, 14:s85.
19 Pozzilli P, Browne PD, Kolb H, et al. Meta analysis of nicotinamide treatment in patients with recent-onset IDDM. Diabetes Care, 1996, 19:1357-1363.
20 Pozzilli P, Visalli N, Signore A, et al. Double blind trial of nicotinamide in recent-onset IDDM. Diabetologia,1995, 38:848-852.
21 Chase HP, Buter-Simon N, Garg S,et al. A trial of nicotinamide in newly diagnosed patients with type1(insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 1990, 33:444-446.
(收稿：1997-09-05 修回：1998-05-29), 百拇医药
单位：100045 首都医科大学附属北京儿童医院内科
关键词：
中华儿科杂志981029 胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的重要特点是患者需终生应用胰岛素治疗，近年来，随着对IDDM病因研究的不断深入，在治疗方面也进行了一些新的偿试。其中，烟酰胺(Nicotinamide,NA)被认为是一种很有潜力的辅助药物。
NA的理化性质及代谢过程
NA是烟酸的衍生物，通常与烟酸并存于自然界，食物中含有少量NA，在体内，NA主要由色氨酸转化而来，其血浆半衰期为9小时[1]，从尿中排出。NA和烟酸是体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和烟酰胺磷酸腺嘌呤二核苷酸的主要原料物质。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和烟酰胺磷酸腺嘌呤二核苷酸是呼吸链的电子供应体，参与细胞的氧化磷酸化过程。正常人短期大剂量服用NA对胰岛素的分泌无影响[2]。
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NA保护胰岛细胞作用的理论依据
1.参与损伤β细胞的免疫细胞和淋巴因子：目前认为胰岛β细胞受损是以T细胞介导的细胞免疫反应为主。T辅助细胞1(Th1)及其分泌的淋巴因子主要介导细胞免疫反应，T辅助细胞2(Th2)及其分泌的淋巴因子是体液免疫反应强有力的刺激剂[3]。Th1与Th2介导的两条免疫途径相互抑制，保持着动态平衡。IDDM中β细胞受损主要是Th1及其分泌的淋巴因子作用的结果，即在IDDM发生过程中，免疫平衡被打破，细胞免疫反应占优势，体液免疫途径受抑制，免疫系统发生紊乱[4]。已有研究表明，糖尿病动物模型BB大鼠胰岛单核细胞中白细胞介素(IL-2)和干扰素(IFN)-γ的mRNA转录明显增强[5]。在IDDM前期患者和新诊患者的外周血中，肿瘤坏死因子(TNF)α、IL-1、IL-2、IFN-γ也显著增高，参与胰岛炎症反应；IL-4、IL-10则下降，这两种因子具有下调自身免疫反应性的作用，使β细胞对抗原信号发生耐受，阻止IDDM发生[6，7]。
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2.IDDM发病的一种病理模式：Nerup等[8]在1994年提出的IDDM发病机制的病理模式——哥本哈根模式，认为IDDM是一定遗传背景下，由环境因素诱发，导致自身免疫机制紊乱而发生的。简要过程如下：在某种损伤因子的作用下，胰岛细胞少量坏死，释放出“始动抗原”(目前尚未明确)，被巨噬细胞或其他抗原递呈细胞摄取、加工，抗原递呈细胞受抗原刺激后，释放出IL-1,并通过“双识别”作用，即Th1细胞表面的抗原受体同时识别抗原递呈细胞加工过的外来抗原和自身巨噬细胞表面的人类白细胞抗原(HLA)-Ⅱ类抗原，只有当巨噬细胞与Th1细胞表面的HLA-Ⅱ类抗原相一致时，Th1细胞才能识别外来抗原而被活化，活化的Th1细胞合成部分IL-2，并表达IL-2受体，IL-2与其受体结合后，使Th1细胞大量扩增。大量活化的Th1细胞和巨噬细胞释放足量IL-1β,诱导β细胞产生高浓度一氧化氮(NO)，破坏胰岛细胞，IDDM发生。
高浓度NO损害β细胞的机制主要有以下几方面：(1)NO可使β细胞DNA双链断裂，反馈刺激DNA修复酶——多聚磷酸腺苷核糖聚合酶的活性增强，使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸池耗竭，细胞有氧氧化过程停止，细胞死亡[9]。(2)多聚磷酸腺苷核糖聚合酶活性增强，可抑制胰岛细胞再生[10]。(3)NO抑制α-酮戊二酸生成过程中的限速酶顺乌头酸酶，三羧酸循环中断，细胞死亡[11]。(4)NO可与过氧化物的阴离子反应生成羟基，羟基对线粒体的功能和DNA均有抑制和破坏作用。
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最近的研究表明，NO不仅是β细胞的损伤因子，而且是因胰岛局部自身免疫反应过程中的调节因子，对Th1和Th2及其分泌的淋巴因子之间的平衡具有重要的调节作用[12，13]。
3.NA保护β细胞的作用机制：NA可直接补充体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸池，促进DNA修复，保证三羧酸循环的正常进行，避免细胞死亡。
NA具有抑制IL-1β诱导细胞产生NO和减轻IL-1β抑制胰岛素释放的作用。这种抑制作用与NA的浓度和作用时间呈正相关[14]。
NA还可促进胰岛细胞的再生。通过筛选再生胰岛获得性cDNA基因库，一个与胰岛再生密切相关的新的基因已被证实，称为RegI基因，它只在再生的胰岛细胞中表达，在正常胰腺组织中并不表达[15]。多聚磷酸腺苷核糖聚合酶活性的增强可抑制RegI基因的转录和表达，早期予以NA治疗，可抑制多聚磷酸腺苷核糖聚合酶的活性，刺激RegI基因的转录和表达，促进胰岛细胞的再生。
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另外，大剂量NA是一种自由基清除剂，清除NO-，OH-，O-2等，减轻胰岛局部受损害程度。
NA对糖尿病动物模型的治疗效果
NA在不同剂量、给药途径和服药时间的条件下，分别表现出防止发病，消除症状，降低IDDM发病率，减轻胰岛炎症等的良好效果，大剂量早期用药、采用口服或皮下注射途径用药效果更好。发病晚期用药或经腹腔途径用药效果相对较差。
Yamada等[16]以NOD小鼠为实验对象，从90日龄起每日给予皮下注射NA 0.5 g/kg,至160日龄，实验组IDDM发生率显著低于对照组，其病理切片显示仅周边胰岛炎或轻微的胰小岛炎，胰岛的数目和结构无变化。从出现尿糖时用药，大部分实验鼠尿糖可转阴，如果尿糖出现两周以后用药，则症状不可逆转。
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NA在IDDM临床治疗中的应用
80年代末NA的使用进入IDDM临床试用阶段，主要以IDDM患者或IDDM高危群体为研究对象，IDDM患者在不改变原有治疗和管理的情况下，每日加服一定剂量的NA，然后定期接受胰岛素用量、糖化血红蛋白、C肽水平等指标的监测，以观察NA对代谢控制和胰岛细胞功能恢复的影响。对IDDM高危群体的调查，通常以胰岛细胞抗体(ICA)为初筛指标，筛选出高危个体，预先口服NA，随访若干年，比较发病的情况。
Elliott等[17]予ICA大于80JDF的高危个体口服NA，随访5年，实验组共14例，7例发生IDDM，对照组8例全部发生IDDM。新西兰曾有报道，以ICA作为筛查指标对8万名中小学生进行筛查，对ICA阳性者予以口服NA，治疗组每年IDDM发生率8.1/10万，对照组为20.1/10万，两组差异有显著意义[18]。上述研究结果提示，NA对IDDM的预防效果较为显著。相比之下，NA对IDDM患者的治疗效果尚在探索之中。Pozzilli等[19，20]对新诊IDDM患者加用NA治疗1年的研究结果表明，NA可有效保护残余胰岛细胞功能，使代谢状况维持较好。但另一些研究结果则相反，认为NA对IDDM无治疗效果[21]。
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由于NA作为IDDM的临床治疗药物的时间不长，观察的病例数有限，随访时间也较短，不同的研究小组选择实验病例的标准，NA的口服剂量各有差异，所以结果之间可比性较差。许多国家正在进行更深入的、多层次的、长期的临床观察以确定NA的治疗效果。如澳大利亚及欧洲糖尿病协作委员会正在进行一项由多国参加的NA临床效果五年期观察的合作项目。从目前研究资料得到一些初步的经验认为：(1)NA对IDDM的预防效果比治疗效果更为显著，即疾病早期用药较晚期好。(2)患者残余胰岛细胞功能越多，用药效果越好。(3)NA副作用小是各研究资料的一致结果。(4)用药剂量与时机是影响疗效的关键因素。
参考文献
1 Petley A, Macklin B, Renwick AG, et al. The pharmacokinetic of nicotinamide in humans and rodents. Diabetes, 1995,44:152-155.
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2 Bingley PJ, Caldas G, Bonfani R,et al. Nicotinamide and insulin secretion in normal subjects. Diabetologia, 1993,36:675-677.
3 Rabinovitch A. Immunoregulatory and cytokine imbalance in the pathogenesis of IDDM. Diabetes, 1994, 43:613-622.
4 Pankewkycz OG, Guan JX, Benedict JF, et al. Cytokines as mediators of autoimmune diabetes and diabetic complications. Endocrine Reviews, 1995,16:164-176.
, 百拇医药 5 Rabinovitch A, Suarez Pinzon W, El-Sheik A, et al. Cytokine gene expression in pancreatic islet-infiltrating leukocytes of BB rate: expression of Th1 cytokines correlates with beta-cell destructive insulitis and IDDM. Diabetes, 1996, 45:749-754.
6 Hussain MJ, Peakman M, Vergani D, et al. Elevated serum levels of macrophage-derived cytokines precede and accompany the onset on IDDM. Diabetologia,1996, 39:60-69.
7 Akhtar I, Gold JP, Pan LY, et al. CD4+ beta islet cell-reactive T cell clones that supress autoimmune diabetes in nonobese diabetes mice. J Exp Med, 1995,182:87-97.
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8 Nerup J, Mandrup-Poulsen T, Pociot F, et al. On the pathogenesis of IDDM. Diabetes, 1995(Supll 1):15-21.
9 Pociot E, Reimers JI, Anderson HU. Nicotinamide-biological actions and therapeutic potencial in diabetes prevention. Diabetologia, 1993, 36:574-576.
10 Feshel K, Anderas J, Sun Q, et al. Islet cell DNA is a targe of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes, 1993, 42:496-500.
11 Welsh N, Erizirik DL, Bendzen K, et al. Interleukin-1 beta induced nitric oxide production in isolated rat pancreatic islets requires gene transcription and may lead to inhibition of Kerb's cycle enzyme anconitase. Endocrinology,1993, 129:3167-3173.
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12 Chang RH, Lin MH, Liu WH, et al. Nitric oxide increased interleukin-4 expression in T lymphocytes. Immunology, 1997, 90:360-364.
13 Bauer H, Jung T, Tsikas D, et al. Nitric oxide inhibits the secretion of T-helper 1and T-helper 2-associated cytokines in activated human T cells. Immunology, 1997, 90:205-211.
14 Anderson HU, Jorgensen KH, Egeberg J, et al. Nicotinamide prevents interleukin-1 effects on accumulated insulin release and nitric oxide production in rat islets of Langerhans. Diabetes, 1994, 43:770-775.
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15 Rafaeloff R, Barlow SW, Rosenberg L, et al. Expression of Reg gene in the syrian golden hamster pancreatic islet regeneration model. Diabetologia, 1995, 38:906-913.
16 Yamada K, Nonaka K, Hanafusa T, et al. Preventive and therapeutic effects of large dose nicotinamide injection on diabetes associated with insulitis. Diabetes, 1982, 31:749-753.
17 Elliott RB, Chase HP. Preventive or delay of type1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamide. Diabetologia, 1991, 34:362 -365.
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18 Elliott RB, Picher CC.Prevention of diabetes in normal school children. Diabetes Res Clin Pract, 1991, 14:s85.
19 Pozzilli P, Browne PD, Kolb H, et al. Meta analysis of nicotinamide treatment in patients with recent-onset IDDM. Diabetes Care, 1996, 19:1357-1363.
20 Pozzilli P, Visalli N, Signore A, et al. Double blind trial of nicotinamide in recent-onset IDDM. Diabetologia,1995, 38:848-852.
21 Chase HP, Buter-Simon N, Garg S,et al. A trial of nicotinamide in newly diagnosed patients with type1(insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 1990, 33:444-446.
(收稿：1997-09-05 修回：1998-05-29), 百拇医药