急性淋巴细胞白血病白血病前期的研究现状
作者：徐正慧 王景明
单位：300202 天津河西医院血液病研究室
关键词：
中华儿科杂志990130 在一些急性淋巴细胞白血病(ALL)，尤其是儿童ALL发病之前，存在着一种骨髓造血功能紊乱现象：开始为一过性全血细胞减少，可伴有骨髓再生障碍，数日或数周后发生自发性缓解或由肾上腺皮质激素诱导的缓解，经历数周或数月，最后发展为典型的ALL。为提高对这一现象的认识，特复习有关文献，将其临床及实验室特点、与骨髓增生异常综合征(MDS)及再生障碍性贫血(AA)的区别以及可能的发病机理等方面作一综述。
(一)ALL“白血病前期”概念的提出：MDS可转化为急性非淋巴细胞白血病(ANLL)，故部分MDS可视为ANLL的白血病前期(简称白前)，这一概念已达共识。而在某些ALL，尤其是儿童ALL之前，有时存在着另一种骨髓造血功能紊乱现象：一过性全血细胞减少(可伴骨髓再生障碍)，数日或数周后发生自发性缓解或由肾上腺皮质激素诱导后的缓解，可持续数周至数月，最后发展为典型的ALL。这样一组综合征，早在本世纪70年代初期即受到一些学者的注意，80、90年代仍陆续有报道。有作者提出AA在一些儿童中可能是白血病前期[1]。亦有人认为，对肾上腺皮质激素疗效极好的儿童AA，实际上是ALL的前驱表现[2]。对其不同的命名分别为“儿童白血病前期再障综合征(the syndrome of pre-leukemia aplasia in childhood)”，“儿童ALL的再生障碍表现(aplastic presentation of childhood ALL)”，“儿童ALL的非白血病前驱表现(aleukemic prodrome of childhood ALL)”以及“ALL前期(Pre-ALL)”等。尽管名称不一，但作者们多认为它是不同于MDS的另一种类型的白血病前期，即ALL“白前”，迄今至少有80余例报道[3]。此种情况多发生在儿童及青少年中，尤其是10岁以下的女孩，发生率为儿童ALL的1.3%～
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2.2%[1，4-6]。另外还有少数关于成人的报道[7-9]。
(二)ALL“白前”的临床及实验室特征：在Breatnach等[5]的报道中，360例儿童ALL中有8例在发生明显的白血病前表现为一过性全血细胞减少。Melhorn等[2]的6例儿童患者最初均诊断为获得性AA，短疗程肾上腺皮质激素治疗后，临床及血液学很快恢复正常，持续2～4周后均发展为ALL。
Reid等[1，3]分别报道了4例和8例儿童患者。本病共同特点为：女性占优势(22/26)；多以发热为初发症状；贫血多较严重，粒细胞减少明显，血小板下降程度相对较轻或无明显减少；骨髓穿刺涂片细胞形态多无明显异常，增生程度多示减低(24/26)，但在同时做骨髓病理检查的病例中仅少部分为真正增生低下(6/16)，多数为细胞增多与减少区域并存，骨髓纤维化多见；在为数不多的有关Pre-ALL细胞遗传学研究的报道中，几乎所有病例全血细胞减少期的染色体检查均正常，而在诊断为ALL时则多数发现核型异常；绝大多数病例在发病1个月内血液学恢复正常，又多在6个月内发展为ALL,并多为普通型ALL(common-ALL)(16/18)；用标准方案治疗后，这些病人的预后与无全血细胞减少前驱表现的ALL者相仿。Hasle等[3]的8例病人均获完全缓解(CR)，其中持续完全缓解6例(45月～168月)。Reid等[1]的4例中3例CR，存活5～8年。
, 百拇医药
Pre-ALL与发展为ANLL的MDS均是白血病前期，但它们在发病年龄、男女比例、病程等诸方面均有明显不同。此外MDS的骨髓增生程度多数增高，细胞形态学呈病态造血，细胞遗传学常有改变，病人预后差；而Pre-ALL的骨髓增生程度多正常或低下，无病态造血，染色体多正常，预后相对较好。
Pre-ALL与AA均表现为全血细胞减少，二者不易鉴别，很多患者在Pre-ALL阶段曾被诊断为AA，并进行过治疗。美国西雅图Klingemann等[10]曾报道1例诊断为重型AA的女孩，在接受同种骨髓移植7个月后转为ALL。作者认为此例很可能是Pre-ALL，但在移植前未能认识到这一点，而用以预防移植物抗宿主病(GVHD)的环磷酰胺的剂量不足以对抗恶性细胞，最终成为ALL。以前强调白前的诊断总是回顾性的，常在血液学异常数月至数年后才被认识。为尽早识别Pre-ALL，避免延误或进行不当的治疗，需将此二病加以鉴别。经典的AA常以严重的血小板减少为特点，而Pre-ALL则主要表现为较重的贫血及粒细胞减少，血小板减少相对较轻。Reid等[1]提议不应继续使用再生障碍(aplastic)一词来描述Pre-ALL的全血细胞减少状态，因为这样可能导致概念混淆。在他总结的5个系列22例患儿中，14例可评估的骨髓病理标本仅6例证实为真正的骨髓增生减低，纤维增多出现在大多数标本中，故认为可能是骨髓纤维化造成了穿刺涂片中的细胞减少。Hasle等[3]的材料证实了这一点，骨髓穿刺7/8增生减低，而骨髓活检4/5增生正常，并且均可见骨髓网状纤维，巨核细胞及淋巴细胞数量增多，在诊断ALL后，再对早期骨髓涂片进行评估，所有标本中均可见到少量原幼淋巴细胞，但无一例>5%。儿童“获得性AA”用肾上腺皮质激素治疗后血象迅速恢复正常的现象，提示其可能为Pre-ALL，故如遇此种情况，务必加强随
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访[2]。
(三)Pre-ALL与ALL的关系
这一问题实际上涉及到Pre-ALL的实质及发病机理，是多年来学者们研究及争论的焦点。但因几乎所有的病例报道均为回顾性的，在Pre-ALL阶段能进行前瞻性及针对性实验研究的机会极少，故至今尚无一个圆满的、令人完全信服的答案。首先需要澄清的问题是，Pre-ALL时的全血细胞减少期与其后的ALL，究竟是一种病在不同阶段的不同表现还是两种疾病？是象有些人提出的是由于外来因素作用于骨髓，在引起骨髓抑制的同时，将造血干细胞转化为白血病细胞的吗？Matloub等[11]认为，许多患者开始就是ALL，而感染或激素治疗导致产生短时间缓解。1989年Homans等[12]在对1例有Pre-ALL期的小儿ALL的白血病细胞进行体外培养中证实，此例患者的白血病细胞对正常造血祖细胞有抑制作用，这样的抑制活性不出现在其他3例免疫分型相同、但不伴Pre-ALL患者的白血病细胞中，他们认为ALL的再生障碍表现是由于此类患者白血病细胞固有的抑制特性造成的。还有作者认为在Pre-ALL阶段许多患者表现的骨髓纤维化可能是纤维母细胞对隐匿的原幼淋巴细胞的一种反应，提议今后这样的病例可用分子生物学技术来检测存在的微量白血病细胞以证实此推测[1]。
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ALL细胞动力学模式显示，从单一白血病细胞发展到1012细胞需要3.5年时间[13]；并已观察到慢性髓细胞白血病发病高峰是在原子弹爆炸后的8年[14]；与EB病毒(EBV)或嗜人类T淋巴细胞病毒-1(HTLV-1)相关的淋巴瘤及白血病往往发生在这些病毒感染的几年甚至几十年后[15]。所需时间如此之长，显然难以解释白血病与Pre-ALL的全血细胞减少之间仅相隔数日至数周的现象。合理的解释似乎应是，白血病发生在Pre-ALL之前。那么必须推测骨髓细胞的一个亚群在Pre-ALL诊断之时就以一种克隆的方式增殖了，但它尚不能通过细胞遗传学方法检测出来。Liang等[16]报道1例发生2次可逆性全血细胞减少，而后发展为ALL的女孩，他们用Southern法分析，显示前后3次骨髓的免疫球蛋白重链基因重排带是同一克隆的，X染色体失活研究证实了3次均为有着同样的X染色体失活的克隆性造血，这是证实Pre-ALL期即存在克隆性病变的首次报道。研究提示，此类ALL发病至少存在两个阶段：核型正常的细胞克隆性增殖，其后染色体出现异常，发生明显的白血病。已知克隆缓解可发生于急性髓性白血病(AML)，这为AML多阶段发病的理论进一步提供了证据[17]。是否能够同样认为ALL的发病也有可能是多阶段性的，有待于进一步探讨。
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参考文献
[1] Reid MM, Summerfield GP. Distinction between aleukaemic prodrome of childhood acute lymphoblastic leukaemia and aplastic anaemia. J Clin Pathol, 1992,45：697-700.
[2] Melhorn DK, Gross S, Newman AJ. Acute childhood leukemia presenting as aplastic anemia: the response to corticosteroids. J Pediatr, 1970,77：647-652.
[3] Hasle H, Heim S, Schroeder H, et al. Transient pancytopenia preceding acute lymphoblastic leukemia (Pre-ALL). Leukemia, 1995,9：605-608.
, 百拇医药
[4] Armata J, Grzeskowiak-Melanowska J, Balwierz W, et al. Prognosis in acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children preceded by an aplastic phase. Leuk Lymphoma, 1994,13：517-518.
[5] Breatnach F, Chessells JM, Greaves MF. The aplastic presentation of childhood leukaemia: a feature of common-ALL. Br J Haematol, 1981,49：387-393.
[6] Choudhry VP, Adhikari RK, Saraya AK. Aplastic anemia-an early phase preceding acute lymphatic leukemia. Indian J Pediatr, 1982,49：343-347.
, http://www.100md.com
[7] D′Alessio A, Invernizzi R, Bernuzzi S, et al. Transient aplasia preceding adult acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 1993,78：127-128.
[8] Nakamori Y, Takahashi M, Moriyama Y, et al. The aplastic presentation of adult acute lymphoblastic leukemia [letter]. Br J Haematol, 1986,62：782-783.
[9] 徐正慧，王景明，顾伟仪.以一过性骨髓再生障碍为前驱表现的成人急性白血病三例.中华内科杂志，1996，35：560.
[10] Klingemann HG, Storb R, Sanders J, et al. Acute lymphoblastic leukaemia after bone marrow transplantation for aplastic anaemia. Br J Haematol, 1986,63：47-50.
, http://www.100md.com
[11] Matloub YH, Brunning RD, Arthur DC, et al. Severe aplastic anemia preceding acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 1993,71：264-268.
[12] Homans AC, Cohen JL, Barker BE, et al. Aplastic presentation of acute lymphoblastic leukemia: evidence for cellular inhibition of normal hematopoietic progenitors. Am J Pediatr Hematol Oncol, 1989,11：456-462.
[13] Mauer AM, Evert CF Jr, Lampkin BC, et al. Cell kinetics in human acute lymphoblastic leukemia: computer simulation with discrete modeling techniques. Blood, 1973,41：141-154.
, 百拇医药
[14] Kamada N, Uchino H. Chronologic sequence in appearance of clinical and laboratory findings characteristic of chronic myelocytic leukemia. Blood, 1978,51：843-850.
[15] Ambinder RF. Human lymphotropic viruses associated with lymphoid malignancy: Epstein-Barr and HTLV-1. Hematol Oncol Clin N Am, 1990,4：821-833.
[16] Liang R, Chan TK, Todd D. Childhood acute lymphoblastic leukaemia and aplastic anaemia. Leuk Lymphoma, 1994,13：411-415.
[17] Fialkow PJ, Janssen JW, Bartram CR. Clonal remissions in acute nonlymphocytic leukemia: evidence for a multistep pathogenesis of the malignancy. Blood, 1991,77：1415-1417.
(收稿：1998-03-03 修回：1998-07-14), http://www.100md.com
单位：300202 天津河西医院血液病研究室
关键词：
中华儿科杂志990130 在一些急性淋巴细胞白血病(ALL)，尤其是儿童ALL发病之前，存在着一种骨髓造血功能紊乱现象：开始为一过性全血细胞减少，可伴有骨髓再生障碍，数日或数周后发生自发性缓解或由肾上腺皮质激素诱导的缓解，经历数周或数月，最后发展为典型的ALL。为提高对这一现象的认识，特复习有关文献，将其临床及实验室特点、与骨髓增生异常综合征(MDS)及再生障碍性贫血(AA)的区别以及可能的发病机理等方面作一综述。
(一)ALL“白血病前期”概念的提出：MDS可转化为急性非淋巴细胞白血病(ANLL)，故部分MDS可视为ANLL的白血病前期(简称白前)，这一概念已达共识。而在某些ALL，尤其是儿童ALL之前，有时存在着另一种骨髓造血功能紊乱现象：一过性全血细胞减少(可伴骨髓再生障碍)，数日或数周后发生自发性缓解或由肾上腺皮质激素诱导后的缓解，可持续数周至数月，最后发展为典型的ALL。这样一组综合征，早在本世纪70年代初期即受到一些学者的注意，80、90年代仍陆续有报道。有作者提出AA在一些儿童中可能是白血病前期[1]。亦有人认为，对肾上腺皮质激素疗效极好的儿童AA，实际上是ALL的前驱表现[2]。对其不同的命名分别为“儿童白血病前期再障综合征(the syndrome of pre-leukemia aplasia in childhood)”，“儿童ALL的再生障碍表现(aplastic presentation of childhood ALL)”，“儿童ALL的非白血病前驱表现(aleukemic prodrome of childhood ALL)”以及“ALL前期(Pre-ALL)”等。尽管名称不一，但作者们多认为它是不同于MDS的另一种类型的白血病前期，即ALL“白前”，迄今至少有80余例报道[3]。此种情况多发生在儿童及青少年中，尤其是10岁以下的女孩，发生率为儿童ALL的1.3%～
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2.2%[1，4-6]。另外还有少数关于成人的报道[7-9]。
(二)ALL“白前”的临床及实验室特征：在Breatnach等[5]的报道中，360例儿童ALL中有8例在发生明显的白血病前表现为一过性全血细胞减少。Melhorn等[2]的6例儿童患者最初均诊断为获得性AA，短疗程肾上腺皮质激素治疗后，临床及血液学很快恢复正常，持续2～4周后均发展为ALL。
Reid等[1，3]分别报道了4例和8例儿童患者。本病共同特点为：女性占优势(22/26)；多以发热为初发症状；贫血多较严重，粒细胞减少明显，血小板下降程度相对较轻或无明显减少；骨髓穿刺涂片细胞形态多无明显异常，增生程度多示减低(24/26)，但在同时做骨髓病理检查的病例中仅少部分为真正增生低下(6/16)，多数为细胞增多与减少区域并存，骨髓纤维化多见；在为数不多的有关Pre-ALL细胞遗传学研究的报道中，几乎所有病例全血细胞减少期的染色体检查均正常，而在诊断为ALL时则多数发现核型异常；绝大多数病例在发病1个月内血液学恢复正常，又多在6个月内发展为ALL,并多为普通型ALL(common-ALL)(16/18)；用标准方案治疗后，这些病人的预后与无全血细胞减少前驱表现的ALL者相仿。Hasle等[3]的8例病人均获完全缓解(CR)，其中持续完全缓解6例(45月～168月)。Reid等[1]的4例中3例CR，存活5～8年。
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Pre-ALL与发展为ANLL的MDS均是白血病前期，但它们在发病年龄、男女比例、病程等诸方面均有明显不同。此外MDS的骨髓增生程度多数增高，细胞形态学呈病态造血，细胞遗传学常有改变，病人预后差；而Pre-ALL的骨髓增生程度多正常或低下，无病态造血，染色体多正常，预后相对较好。
Pre-ALL与AA均表现为全血细胞减少，二者不易鉴别，很多患者在Pre-ALL阶段曾被诊断为AA，并进行过治疗。美国西雅图Klingemann等[10]曾报道1例诊断为重型AA的女孩，在接受同种骨髓移植7个月后转为ALL。作者认为此例很可能是Pre-ALL，但在移植前未能认识到这一点，而用以预防移植物抗宿主病(GVHD)的环磷酰胺的剂量不足以对抗恶性细胞，最终成为ALL。以前强调白前的诊断总是回顾性的，常在血液学异常数月至数年后才被认识。为尽早识别Pre-ALL，避免延误或进行不当的治疗，需将此二病加以鉴别。经典的AA常以严重的血小板减少为特点，而Pre-ALL则主要表现为较重的贫血及粒细胞减少，血小板减少相对较轻。Reid等[1]提议不应继续使用再生障碍(aplastic)一词来描述Pre-ALL的全血细胞减少状态，因为这样可能导致概念混淆。在他总结的5个系列22例患儿中，14例可评估的骨髓病理标本仅6例证实为真正的骨髓增生减低，纤维增多出现在大多数标本中，故认为可能是骨髓纤维化造成了穿刺涂片中的细胞减少。Hasle等[3]的材料证实了这一点，骨髓穿刺7/8增生减低，而骨髓活检4/5增生正常，并且均可见骨髓网状纤维，巨核细胞及淋巴细胞数量增多，在诊断ALL后，再对早期骨髓涂片进行评估，所有标本中均可见到少量原幼淋巴细胞，但无一例>5%。儿童“获得性AA”用肾上腺皮质激素治疗后血象迅速恢复正常的现象，提示其可能为Pre-ALL，故如遇此种情况，务必加强随
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访[2]。
(三)Pre-ALL与ALL的关系
这一问题实际上涉及到Pre-ALL的实质及发病机理，是多年来学者们研究及争论的焦点。但因几乎所有的病例报道均为回顾性的，在Pre-ALL阶段能进行前瞻性及针对性实验研究的机会极少，故至今尚无一个圆满的、令人完全信服的答案。首先需要澄清的问题是，Pre-ALL时的全血细胞减少期与其后的ALL，究竟是一种病在不同阶段的不同表现还是两种疾病？是象有些人提出的是由于外来因素作用于骨髓，在引起骨髓抑制的同时，将造血干细胞转化为白血病细胞的吗？Matloub等[11]认为，许多患者开始就是ALL，而感染或激素治疗导致产生短时间缓解。1989年Homans等[12]在对1例有Pre-ALL期的小儿ALL的白血病细胞进行体外培养中证实，此例患者的白血病细胞对正常造血祖细胞有抑制作用，这样的抑制活性不出现在其他3例免疫分型相同、但不伴Pre-ALL患者的白血病细胞中，他们认为ALL的再生障碍表现是由于此类患者白血病细胞固有的抑制特性造成的。还有作者认为在Pre-ALL阶段许多患者表现的骨髓纤维化可能是纤维母细胞对隐匿的原幼淋巴细胞的一种反应，提议今后这样的病例可用分子生物学技术来检测存在的微量白血病细胞以证实此推测[1]。
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ALL细胞动力学模式显示，从单一白血病细胞发展到1012细胞需要3.5年时间[13]；并已观察到慢性髓细胞白血病发病高峰是在原子弹爆炸后的8年[14]；与EB病毒(EBV)或嗜人类T淋巴细胞病毒-1(HTLV-1)相关的淋巴瘤及白血病往往发生在这些病毒感染的几年甚至几十年后[15]。所需时间如此之长，显然难以解释白血病与Pre-ALL的全血细胞减少之间仅相隔数日至数周的现象。合理的解释似乎应是，白血病发生在Pre-ALL之前。那么必须推测骨髓细胞的一个亚群在Pre-ALL诊断之时就以一种克隆的方式增殖了，但它尚不能通过细胞遗传学方法检测出来。Liang等[16]报道1例发生2次可逆性全血细胞减少，而后发展为ALL的女孩，他们用Southern法分析，显示前后3次骨髓的免疫球蛋白重链基因重排带是同一克隆的，X染色体失活研究证实了3次均为有着同样的X染色体失活的克隆性造血，这是证实Pre-ALL期即存在克隆性病变的首次报道。研究提示，此类ALL发病至少存在两个阶段：核型正常的细胞克隆性增殖，其后染色体出现异常，发生明显的白血病。已知克隆缓解可发生于急性髓性白血病(AML)，这为AML多阶段发病的理论进一步提供了证据[17]。是否能够同样认为ALL的发病也有可能是多阶段性的，有待于进一步探讨。
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[1] Reid MM, Summerfield GP. Distinction between aleukaemic prodrome of childhood acute lymphoblastic leukaemia and aplastic anaemia. J Clin Pathol, 1992,45：697-700.
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[8] Nakamori Y, Takahashi M, Moriyama Y, et al. The aplastic presentation of adult acute lymphoblastic leukemia [letter]. Br J Haematol, 1986,62：782-783.
[9] 徐正慧，王景明，顾伟仪.以一过性骨髓再生障碍为前驱表现的成人急性白血病三例.中华内科杂志，1996，35：560.
[10] Klingemann HG, Storb R, Sanders J, et al. Acute lymphoblastic leukaemia after bone marrow transplantation for aplastic anaemia. Br J Haematol, 1986,63：47-50.
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[11] Matloub YH, Brunning RD, Arthur DC, et al. Severe aplastic anemia preceding acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 1993,71：264-268.
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[13] Mauer AM, Evert CF Jr, Lampkin BC, et al. Cell kinetics in human acute lymphoblastic leukemia: computer simulation with discrete modeling techniques. Blood, 1973,41：141-154.
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[17] Fialkow PJ, Janssen JW, Bartram CR. Clonal remissions in acute nonlymphocytic leukemia: evidence for a multistep pathogenesis of the malignancy. Blood, 1991,77：1415-1417.
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