小儿骨髓增生异常综合征诊疗建议(1998年6月，山东省荣成市)
作者：中华医学会儿科学分会血液学组 中华儿科杂志编辑委员会
单位：
关键词：
中华儿科杂志990129 小儿骨髓增生异常综合征(MDS)诊疗建议自1995年于中国实用儿科杂志发表以来，经几年的实践，对本病的基础和临床研究均取得了新的进展，此次经全国小儿血液病学术会议讨论，再次修订如下。
一、诊断
(一)MDS诊断标准：1.临床表现以贫血症状为主，可兼有发热、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴结肿大。
2.外周血任一系或任二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多，可见有核红细胞或巨大红细胞或其他病态造血现象。
3.骨髓有三系或两系或任一系血细胞呈病态造血。
, 百拇医药
4.除外其他有病态造血表现的疾病，如红白血病、M2b型急性髓系白血病、溶血性贫血、慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、急性巨核细胞白血病、先天性红细胞生成异常性贫血及其他恶性肿瘤。全血细胞减少须除外急、慢性再生障碍性贫血；幼红细胞有巨幼变时须除外巨幼细胞贫血；巨核细胞增多须除外特发性血小板减少性紫癜。
5.依据具体分型标准进行分型。
(二)MDS分型标准：参考法美英协作组(FAB)的意见，将MDS分为以下5型(表1)，值得注意的是FAB提出的难治性贫血(RA)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、转变中的RAEB(RAEB-t)实质上是疾病的发展过程而非独立的分型，此点已为大量的临床实践所证实。
表1 MDS分型 亚型
外周血
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骨髓
原粒细胞+早幼粒细胞
原粒细胞+早幼粒细胞
难治性贫血(RA)
<1%
<5%
难治性贫血伴环状铁粒
幼红细胞(RAS)
<1%
<5%，但环状铁粒幼红细胞>骨髓有核细胞的15%
难治性贫血伴原始细胞
增多(RAEB)
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<5%
5%～20%
转变中的RAEB(RAEB-t)
>5%
>20%<30%或细胞中有Auer小体
慢性粒-单核细胞白
血病(CMML)
白细胞可增多，有单核细胞增多(占20%～40%，或绝对值>1×109/L)
粒系增多，单核细胞增多可占20%左右，红细胞系减少。Ph1染色体阴性
注：原始粒细胞分期：FAB标准将骨髓中原始细胞分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型原始粒细胞与我国的传统概念相似，Ⅱ型原始粒细胞为Ⅰ型原始细胞中有少数嗜天青颗粒。根据国内多数专家的意见，凡原始细胞中出现了嗜天青颗粒即为早幼粒细胞，这样较易掌握，也利于标准统一。故考虑用原始粒细胞+早幼粒细胞的百分率代替FAB中原始细胞的百分率。
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(三)MDS诊断的补充说明：1.病态造血的特征见表2表2 病态造血的特征 细胞类别
外周血
骨髓
最有诊断意义
的特征性改变
红细胞系
出现有核红细胞、巨大红细胞(直径大于同一涂片常见的红细胞直径2倍以上)，出现点彩、多染、浅染等其他形态异常
红系过多(>60%)或过少(<5%)；核分叶或多核或核碎裂、核浓缩，核芽样突起；巨幼样变，核浆发育不平衡；胞浆空泡；环形铁粒幼细胞
奇数核及巨大红细胞
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粒-单核
细胞系
幼稚细胞增多或成熟粒细胞有与骨髓相同的改变
原始细胞增多或幼单细胞增多；粒系细胞颗粒过多、过少或无；中晚幼粒可见双核；成熟粒细胞胞浆嗜碱；核分叶过多或过少；Pelger-Hut样异常，核浆发育不平衡。骨髓活组织检查可发现原始细胞分布异常(ALIP)
双核粒细胞
巨核细
胞系
可见巨大血小板
可见淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞及大单圆核巨核细胞、原始巨核及巨核细胞减少
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淋巴样小巨核细胞
2.关于MDS诊断的辅助检查：下述检查对疑难病例有辅助诊断的意义：(1)MDS的细胞遗传学改变：应用高分辨分带技术，50%的MDS患者有染色体异常，最多为染色体数目的增减。核型异常与否多与预后有关。核型近于正常，提示预后较佳。核型全部异常者转化为白血病的可能
为80%。(2)祖细胞体外培养：MDS可见祖细胞生长不良，多表现集簇增多和集落减少；也因MDS的亚型不同而有所区别。RA和RA伴环状铁粒幼红细胞(RAS)的粒单系祖细胞(CFU-GM)可表现为正常生长，但CFU-GM、巨核祖细胞(CFU-MK)和多向祖细胞(CFU-Mix)若表现为集落形成低、缺如、无生长型或丛落比明显升高型均属白血病前期生长型，提示预后不良。
3.幼年型慢性粒细胞白血病(JCML)与慢性粒-单核细胞白血病(CMML)的关系：鉴于JCML常表现为外周血白细胞增高，单核细胞增高，血小板减低，肝脾肿大，胎儿血红蛋白(HbF)增高及预后差等，均与MDS中的CMML有共同的特点，故有学者建议将此病列入MDS的CMML诊断之列。今后有必要从分子生物学和细胞遗传学角度进一步深入研究，如开展FISH原位杂交等，观察两者的异同。
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4.MDS与慢性再生障碍性贫血(CAA)的鉴别：在诊断中应特别注意MDS与CAA的鉴别。MDS存在DNA复制紊乱现象，表现有巨大红细胞、奇数核幼稚红细胞、巨大血小板、环状铁粒幼红细胞、有核红细胞糖元染色阳性以及核型异常等特点，此与CAA不同。对一时难于确诊的病例应进行追查和观察各种指标的变化，有条件者可参考细胞遗传学和祖细胞体外培养的改变，以求明确诊断。
5.小儿MDS的特点：小儿MDS的病态造血有时不如成人典型，发病年龄可早至生后两个月。除可转至急性非淋巴细胞白血病(ANLL)外，少数病例可先表现为急性淋巴细胞白血病前期(Pre-ALL)，即外周血红细胞和白细胞减少，骨髓增生低下或红系增生，染色体异常多为断裂及亚二倍体，临床可有自发缓解，经数周或数月后发展为急性淋巴细胞白血病(ALL)。其次，某些先天性疾患如Fanconi贫血、Down′s综合征、Bloom综合征、共济失调性毛细血管扩张症和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等均有发展为白血病的机会，临床应予注意。
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二、治疗
MDS的治疗方法正在完善之中，故难以提出明确的建议，以下方法供选择时参考。但应遵循按阶段施治的原则。如RA和RAS的主要问题是贫血，多采用以调节和刺激造血的药物为主，类似于再生障碍性贫血的治疗。RAEB、RAEB-t和CMML可选用诱导分化、化疗或骨髓移植来治疗。
(一)刺激造血：1.康力龙0.05 mg/kg，每日3次。疗程3～12月；
2.大剂量甲基强的松龙，30 mg/(m2.d)，用3天；
3.集落刺激因子：粒单集落刺激因子(GM-CSF)120 μg/(m2.d)，用2周，间隔2周，可用至3疗程，或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)2 μg/(kg.d)，用7天，休息3天，再用1疗程，可使84%～89%的病人中性粒细胞绝对值提高；也可G-CSF与促红细胞生成素[EPO 200～1 600 μg/
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(kg.w)，静脉注射]合用。
4.重组白细胞介素3(rhIL-3)250～500 μg/(m2.d)，用15天。
(二)诱导分化：1.顺式或全反式维甲酸：2～4 mg/(kg.d)或20～40 mg/(m2.d)，口服，疗程6～12周以上；
2.α干扰素：300 万 U/(m2.d)，每周5天，疗程5～7周以上，对CMML疗效较好；
3.靛玉红：50～100 mg/(m2.d)，分3次口服，疗程3个月以上；
4.三尖杉酯碱：0.3～0.5 mg/(m2.d)，静脉滴注，每日或隔日1次，10～15次1疗程；
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5.联合用药：(1)维甲酸60 mg/(m2.d)+6-TG(6-硫鸟嘌呤)12.5 mg～25 mg/(m2.d)，用2～8周；(2)维甲酸+长春新碱(VCR)1～2 mg/(m2.w)，用2～8周(VCR一次最大剂量不>2 mg)；(3)三尖杉酯碱1.5 mg/(m2.d)+左旋咪唑100 mg/d，分3次口服+α干扰素250万U/(m2.d)+泼尼松
20 mg/(m2.d)，14天1疗程，休息10～14天，再开始第2疗程。
(三)化疗：1.小剂量Ara-C(阿糖胞苷)10 mg/m2，日2次，皮下注射6周，可使约1/3的病例改善症状；
2.蒽环类药：(1)阿克拉霉素3～14 mg/(m2.d)。连用7～10天为1疗程，共2疗程；(2)4-去甲氧柔红霉素(Idarubicin)25～50 mg/(m2.d)，分4次口服，第1、14天或第21天服用，2～3周为1疗程，共用2～4疗程；
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3.鬼臼乙叉甙(VP16)100 mg/(m2.d)，用5天，后改为50 mg/(m2..d)，每周2次，可用于CMML治疗；
4.小剂量三尖杉酯碱0.3～0.6 mg/(m2.d)，每日或隔日1次，10～15次为1疗程，休息10～15天，再接下一疗程；
5.联合化疗：采用DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、DAT(DA+6-TG)、HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)、HOAP(高三尖杉酯碱、长春新碱、阿糖胞苷、泼尼松)、DOAP(柔红霉素+长春新碱+阿糖胞苷+泼
尼松)、DHA或MA(米托恩醌+阿糖胞苷)方案治疗RAEB.RAEB-t和CMML及其继发性白血病，有报道可使49%的病例得到缓解。
(四)骨髓移植：异基因骨髓移植为治疗MDS的最有效途径，对小儿RAEB尤好，故有条件者应选择此法。自身骨髓移植或外周血造血干细胞移植也值得试用。
通信作者：赵新民，首都医科大学附属北京儿童医院，100045 (收稿：1998-08-17), http://www.100md.com
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关键词：
中华儿科杂志990129 小儿骨髓增生异常综合征(MDS)诊疗建议自1995年于中国实用儿科杂志发表以来，经几年的实践，对本病的基础和临床研究均取得了新的进展，此次经全国小儿血液病学术会议讨论，再次修订如下。
一、诊断
(一)MDS诊断标准：1.临床表现以贫血症状为主，可兼有发热、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴结肿大。
2.外周血任一系或任二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多，可见有核红细胞或巨大红细胞或其他病态造血现象。
3.骨髓有三系或两系或任一系血细胞呈病态造血。
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4.除外其他有病态造血表现的疾病，如红白血病、M2b型急性髓系白血病、溶血性贫血、慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、急性巨核细胞白血病、先天性红细胞生成异常性贫血及其他恶性肿瘤。全血细胞减少须除外急、慢性再生障碍性贫血；幼红细胞有巨幼变时须除外巨幼细胞贫血；巨核细胞增多须除外特发性血小板减少性紫癜。
5.依据具体分型标准进行分型。
(二)MDS分型标准：参考法美英协作组(FAB)的意见，将MDS分为以下5型(表1)，值得注意的是FAB提出的难治性贫血(RA)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、转变中的RAEB(RAEB-t)实质上是疾病的发展过程而非独立的分型，此点已为大量的临床实践所证实。
表1 MDS分型 亚型
外周血
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骨髓
原粒细胞+早幼粒细胞
原粒细胞+早幼粒细胞
难治性贫血(RA)
<1%
<5%
难治性贫血伴环状铁粒
幼红细胞(RAS)
<1%
<5%，但环状铁粒幼红细胞>骨髓有核细胞的15%
难治性贫血伴原始细胞
增多(RAEB)
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<5%
5%～20%
转变中的RAEB(RAEB-t)
>5%
>20%<30%或细胞中有Auer小体
慢性粒-单核细胞白
血病(CMML)
白细胞可增多，有单核细胞增多(占20%～40%，或绝对值>1×109/L)
粒系增多，单核细胞增多可占20%左右，红细胞系减少。Ph1染色体阴性
注：原始粒细胞分期：FAB标准将骨髓中原始细胞分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型原始粒细胞与我国的传统概念相似，Ⅱ型原始粒细胞为Ⅰ型原始细胞中有少数嗜天青颗粒。根据国内多数专家的意见，凡原始细胞中出现了嗜天青颗粒即为早幼粒细胞，这样较易掌握，也利于标准统一。故考虑用原始粒细胞+早幼粒细胞的百分率代替FAB中原始细胞的百分率。
, http://www.100md.com
(三)MDS诊断的补充说明：1.病态造血的特征见表2表2 病态造血的特征 细胞类别
外周血
骨髓
最有诊断意义
的特征性改变
红细胞系
出现有核红细胞、巨大红细胞(直径大于同一涂片常见的红细胞直径2倍以上)，出现点彩、多染、浅染等其他形态异常
红系过多(>60%)或过少(<5%)；核分叶或多核或核碎裂、核浓缩，核芽样突起；巨幼样变，核浆发育不平衡；胞浆空泡；环形铁粒幼细胞
奇数核及巨大红细胞
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粒-单核
细胞系
幼稚细胞增多或成熟粒细胞有与骨髓相同的改变
原始细胞增多或幼单细胞增多；粒系细胞颗粒过多、过少或无；中晚幼粒可见双核；成熟粒细胞胞浆嗜碱；核分叶过多或过少；Pelger-Hut样异常，核浆发育不平衡。骨髓活组织检查可发现原始细胞分布异常(ALIP)
双核粒细胞
巨核细
胞系
可见巨大血小板
可见淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞及大单圆核巨核细胞、原始巨核及巨核细胞减少
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淋巴样小巨核细胞
2.关于MDS诊断的辅助检查：下述检查对疑难病例有辅助诊断的意义：(1)MDS的细胞遗传学改变：应用高分辨分带技术，50%的MDS患者有染色体异常，最多为染色体数目的增减。核型异常与否多与预后有关。核型近于正常，提示预后较佳。核型全部异常者转化为白血病的可能
为80%。(2)祖细胞体外培养：MDS可见祖细胞生长不良，多表现集簇增多和集落减少；也因MDS的亚型不同而有所区别。RA和RA伴环状铁粒幼红细胞(RAS)的粒单系祖细胞(CFU-GM)可表现为正常生长，但CFU-GM、巨核祖细胞(CFU-MK)和多向祖细胞(CFU-Mix)若表现为集落形成低、缺如、无生长型或丛落比明显升高型均属白血病前期生长型，提示预后不良。
3.幼年型慢性粒细胞白血病(JCML)与慢性粒-单核细胞白血病(CMML)的关系：鉴于JCML常表现为外周血白细胞增高，单核细胞增高，血小板减低，肝脾肿大，胎儿血红蛋白(HbF)增高及预后差等，均与MDS中的CMML有共同的特点，故有学者建议将此病列入MDS的CMML诊断之列。今后有必要从分子生物学和细胞遗传学角度进一步深入研究，如开展FISH原位杂交等，观察两者的异同。
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4.MDS与慢性再生障碍性贫血(CAA)的鉴别：在诊断中应特别注意MDS与CAA的鉴别。MDS存在DNA复制紊乱现象，表现有巨大红细胞、奇数核幼稚红细胞、巨大血小板、环状铁粒幼红细胞、有核红细胞糖元染色阳性以及核型异常等特点，此与CAA不同。对一时难于确诊的病例应进行追查和观察各种指标的变化，有条件者可参考细胞遗传学和祖细胞体外培养的改变，以求明确诊断。
5.小儿MDS的特点：小儿MDS的病态造血有时不如成人典型，发病年龄可早至生后两个月。除可转至急性非淋巴细胞白血病(ANLL)外，少数病例可先表现为急性淋巴细胞白血病前期(Pre-ALL)，即外周血红细胞和白细胞减少，骨髓增生低下或红系增生，染色体异常多为断裂及亚二倍体，临床可有自发缓解，经数周或数月后发展为急性淋巴细胞白血病(ALL)。其次，某些先天性疾患如Fanconi贫血、Down′s综合征、Bloom综合征、共济失调性毛细血管扩张症和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等均有发展为白血病的机会，临床应予注意。
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二、治疗
MDS的治疗方法正在完善之中，故难以提出明确的建议，以下方法供选择时参考。但应遵循按阶段施治的原则。如RA和RAS的主要问题是贫血，多采用以调节和刺激造血的药物为主，类似于再生障碍性贫血的治疗。RAEB、RAEB-t和CMML可选用诱导分化、化疗或骨髓移植来治疗。
(一)刺激造血：1.康力龙0.05 mg/kg，每日3次。疗程3～12月；
2.大剂量甲基强的松龙，30 mg/(m2.d)，用3天；
3.集落刺激因子：粒单集落刺激因子(GM-CSF)120 μg/(m2.d)，用2周，间隔2周，可用至3疗程，或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)2 μg/(kg.d)，用7天，休息3天，再用1疗程，可使84%～89%的病人中性粒细胞绝对值提高；也可G-CSF与促红细胞生成素[EPO 200～1 600 μg/
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(kg.w)，静脉注射]合用。
4.重组白细胞介素3(rhIL-3)250～500 μg/(m2.d)，用15天。
(二)诱导分化：1.顺式或全反式维甲酸：2～4 mg/(kg.d)或20～40 mg/(m2.d)，口服，疗程6～12周以上；
2.α干扰素：300 万 U/(m2.d)，每周5天，疗程5～7周以上，对CMML疗效较好；
3.靛玉红：50～100 mg/(m2.d)，分3次口服，疗程3个月以上；
4.三尖杉酯碱：0.3～0.5 mg/(m2.d)，静脉滴注，每日或隔日1次，10～15次1疗程；
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5.联合用药：(1)维甲酸60 mg/(m2.d)+6-TG(6-硫鸟嘌呤)12.5 mg～25 mg/(m2.d)，用2～8周；(2)维甲酸+长春新碱(VCR)1～2 mg/(m2.w)，用2～8周(VCR一次最大剂量不>2 mg)；(3)三尖杉酯碱1.5 mg/(m2.d)+左旋咪唑100 mg/d，分3次口服+α干扰素250万U/(m2.d)+泼尼松
20 mg/(m2.d)，14天1疗程，休息10～14天，再开始第2疗程。
(三)化疗：1.小剂量Ara-C(阿糖胞苷)10 mg/m2，日2次，皮下注射6周，可使约1/3的病例改善症状；
2.蒽环类药：(1)阿克拉霉素3～14 mg/(m2.d)。连用7～10天为1疗程，共2疗程；(2)4-去甲氧柔红霉素(Idarubicin)25～50 mg/(m2.d)，分4次口服，第1、14天或第21天服用，2～3周为1疗程，共用2～4疗程；
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3.鬼臼乙叉甙(VP16)100 mg/(m2.d)，用5天，后改为50 mg/(m2..d)，每周2次，可用于CMML治疗；
4.小剂量三尖杉酯碱0.3～0.6 mg/(m2.d)，每日或隔日1次，10～15次为1疗程，休息10～15天，再接下一疗程；
5.联合化疗：采用DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、DAT(DA+6-TG)、HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)、HOAP(高三尖杉酯碱、长春新碱、阿糖胞苷、泼尼松)、DOAP(柔红霉素+长春新碱+阿糖胞苷+泼
尼松)、DHA或MA(米托恩醌+阿糖胞苷)方案治疗RAEB.RAEB-t和CMML及其继发性白血病，有报道可使49%的病例得到缓解。
(四)骨髓移植：异基因骨髓移植为治疗MDS的最有效途径，对小儿RAEB尤好，故有条件者应选择此法。自身骨髓移植或外周血造血干细胞移植也值得试用。
通信作者：赵新民，首都医科大学附属北京儿童医院，100045 (收稿：1998-08-17), http://www.100md.com