早产儿原发性呼吸暂停血浆β内啡肽作用机制探讨
作者：陆中权 张信良 林忠东 池美珠 张丹如 黄达枢
单位：325027 温州医学院育英儿童医院(陆中权、张信良、林忠东、张丹如、黄达枢)；温州医学院附属第一医院(池美珠)
关键词：婴儿；早产；呼吸暂停；β内啡肽
中华儿科杂志990203 【摘要】 目的 探讨β内啡肽(β-EP)在早产儿原发性呼吸暂停中的机制。方法 用放射免疫法分别测定26例早产儿在出生后3～5天内，发生原发性呼吸暂停后24小时及3、6、9天时的血浆β-EP水平，并与26例胎龄、体重无显著性差异的健康早产儿作对照。结果 呼吸暂停后24小时和3天组血浆β-EP水平与对照组比较差异有非常显著意义(P<0.001)，第6天组与对照组比较差异有显著意义(P<0.05)，且重度组(n=11)β-EP水平与轻度组(n=15)比较差异有非常显著意义(P<0.01)，其血浆β-EP值与动脉血气PH值、动脉血氧分压水平呈明显负相关(P<0.01)。结论 β-EP可能在早产儿原发性呼吸暂停的发病中发挥作用。
, http://www.100md.com
The mechanism of β-endorphin in primary apnea of premature infants LU Zhongquan*, ZHANG Xinliang, LIN Zhongdong, et al. * Department of Pediatrics, Yuying Children′s Hospital, Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027
【Abstract】 Objective To elucidate the mechanism of β-endorphin (β-EP) in primary premature apnea. Methods Plasma β-EP levels of 26 premature patients having primary apnea within 3～5 days after birth were measured with radioimmunoassay in 24 hours, 3 days, 6 days and 9 days after apneic onset respectively, and were compared with 26 healthy premature controls whose gestational ages and birth weights had no significant difference were compared with patients. Results Plasma β-EP levels in 24 hours and 3 days after apneic onset were significantly higher than those of controls (P<0.001) and it was higher in cases 6 days after onset than in controls (P<0.05). Plasma β-EP level of severe apneic group was significantly higher than that of mild group (P<0.01) and had a negative correlation with pH and PaO2 of arterial blood (P<0.01). Conclusion β-EP may play a pathophysiologic role in primary premature apnea.
, 百拇医药
【Key words】 Infant, premature Apnea beta-endorphin
呼吸暂停指呼吸停止超过20秒并伴有心动过缓和紫绀的异常呼吸现象，多见于早产儿。有人认为其病因与中枢神经系统结构或功能不成熟、呼吸控制系统失调有关，但确切机理尚未明确，也有人提示与内啡肽类物质具有相关性，为此笔者对26例患儿进行血浆β内啡肽(β-EP)含量测定，并观察动态变化，以探讨作用机制，现将结果报告如下。
对象及方法
一、对象
1.呼吸暂停组:以1995年12月～1997年4月住院的出生后3～5天内发生原发性呼吸暂停早产儿26例为对象，均符合实用新生儿学原发性呼吸暂停诊断标准[1]。除外血糖、血钙及其它电解质紊乱，CT除外颅内出血，胸片除外肺部疾患。胎龄最小30周，最大34周，平均胎龄32.2±1.5周，平均日龄3.8±0.7天，体重1 100～2 000 g，平均1 530±237 g。各例均在美国产HP新生儿心电监护仪下作心电呼吸监测。呼吸暂停发生于第3天11例，第4天9例，第5天6例。每例呼吸暂停后即作血气分析，其中氧分压(PaO2)≤50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，二氧化碳分压(PaCO2)≥50 mmHg为重度组共11例，余为轻度组15例，治疗均用氨茶碱，严重者加鼻塞CPAP 4例和呼吸机3例。
, http://www.100md.com
2.对照组:为收住本院、温州市第二医院、第三医院新生儿病房中无呼吸暂停及其他疾患而要求寄养的早产儿26例，胎龄、体重与呼吸暂停组无显著差异(P>0.05)。
二、方法
1.标本采集：因β-EP血浆水平在中午至下午2点钟比较稳定[2]，故所有标本均在此时采集。呼吸暂停组共采4次，即呼吸暂停发生后24小时内，第3、6、9天。因低体重儿头三天血浆β-EP水平较高[3]，且本组原发性呼吸暂停均发生在3～5天内，故对照组均在3～5天内，6～9天内配对采血二次，采血2 ml后标本立即置入EDTA-2Na抑肽酶试管中低温离心取血浆，放置-40℃冰箱保存待检。
2.β-EP测定：用放射免疫法，药盒由北京海科锐生物科技中心提供。SN-682型放射免疫γ计数仪由上海核福光电仪器有限公司生产。
, 百拇医药 三、统计学处理
t检验，相关性检验。
结 果
一、早产儿原发性呼吸暂停不同时间血浆β-EP含量变化
呼吸暂停后24小时内、第3天β-EP呼吸暂停组显著高于对照组，第6天仍高于对照组(表1)。
表1 早产儿呼吸暂停后不同时间血浆β-EP含量变化(
±s) 组别
例数
β-EP(ng/L)
t值
, 百拇医药
P值
3～5天
6～9天
对照组
26
126.89±27
124.32±25
呼吸暂停组
26
24小时内
330.02±55*
16.927
, 百拇医药 <0.001
第3天
258.51±39*
14.152
<0.001
第6天
141.98±30*
2.306
<0.05
第9天
137.03±26*
1.797
, 百拇医药
>0.05
* 与对照组比较
二、重度呼吸暂停早产儿与轻度呼吸暂停早产儿的比较
重度呼吸暂停早产儿，血浆β-EP为360±48 ng/L(n=11)，高于轻度组314±35 ng/L(n=15)(t=2.843，P<0.01)。
三、呼吸暂停早产儿血浆β-EP与血气pH值、PaO2、PaCO2的关系
取26例呼吸暂停早产儿桡动脉血作血气分析显示，呼吸暂停后24小时内血浆β-EP含量与动脉血pH值、PaO2呈明显负相关(r分别为0.837，0.757，P均<0.01)。血浆β-EP与PaCO2未发现明显相关(r=0.149，P>0.05)(表2)。
, 百拇医药
表2 早产儿呼吸暂停后24小时内血浆β-EP与
血气pH值、PaO2、PaCO2的相关性 例号
β-EP(ng/L)
pH值
PaO2(mm Hg)
PaCO2(mm Hg)
1
234.870
7.20
43
, 百拇医药 59
2
372.82
7.16
45
60
3
432.12
7.02
44
56
4
304.23
, 百拇医药 7.30
39
60
5
187.00
7.40
86
38
6
133.76
7.31
105
35
, 百拇医药 7
192.16
7.16
80
47
8
963.56
6.82
35
56
9
413.20
7.12
, 百拇医药 50
30
10
176.94
7.37
91
30
11
696.92
7.04
42
50
12
, 百拇医药 338.46
7.23
49
34
13
291.20
7.36
85
40
14
681.30
6.91
40
, http://www.100md.com
41
15
395.17
7.28
43
64
16
190.49
7.31
90
52
17
199.51
, http://www.100md.com
7.37
79
54
18
192.84
7.39
85
33
19
101.90
7.34
105
54
, 百拇医药
20
292.68
7.23
80
59
21
308.56
7.30
57
57
22
413.20
6.97
, 百拇医药
48
38
23
114.16
7.29
87
47
24
375.28
7.02
47
38
25
, 百拇医药
95.01
7.30
106
45
26
341.02
7.15
70
43
r值
-0.837
-0.757
0.149
, 百拇医药
P值
<0.01
<0.01
>0.05
注：1 mm Hg=0.133 kPa
讨 论
内啡肽在中枢神经系统中具有神经递质与神经内分泌作用[4]。Shook等[5]指出，内啡肽类物质降低脑干对二氧化碳刺激的敏感性，抑制其通气功能，从而减弱体内维持氧交换生理平衡机制。内啡肽引起心血管紊乱包括心率减慢、呼吸减弱、呼吸暂停及通气不足而致低氧血症、高碳酸血症[4]，又进一步刺激内啡肽释放入血，为早产儿产生原发性呼吸暂停奠定了病理生理基础。所以某些学者认为β-EP在早产儿呼吸暂停中起着一定作用[6]。本资料表明，发生呼吸暂停后24小时内血浆含量明显高于对照组，重度组也高于轻度组，与国外一些研究结果一致[6，7]。
, 百拇医药
早产儿原发性呼吸暂停于生后3～5天内多见，且有反复发作倾向。封志纯等[8]报道，发作天数5.5±1.7天(1.5～9.9天)，发作频率14.0±4.8次。据本组测定结果，呼吸暂停发作后3天内血浆β-EP水平明显高于对照组，以后会有所下降，但第6天β-EP水平仍高于对照组，这种变化与反复发作倾向一致性，提示早产儿原发性呼吸暂停发作与血浆β-EP活性密切相关。26例呼吸暂停早产儿桡动脉血pH值、PaO2与血浆β-EP含量呈明显负相关，表明患儿血浆β-EP活性增高与酸中毒、低氧血症有关，且两者程度越重，则β-EP释放越多，为呼吸暂停复发提供病理基础，从而推断β-EP是导致呼吸暂停始发与复发的重要因素。第9天β-EP含量与对照组比较虽没有统计学意义，但仍处于较高水平，据封志纯等报道，仍有复发病例，故监护时间需维持至发生呼吸暂停后10天左右。
从本研究结果来看，β-EP可能在早产儿原发性呼吸暂停的发病中发挥作用，故为临床使用阿片受体阻断剂——纳洛酮提供一定的理论基础。
, 百拇医药
参考文献
1 金汉珍，黄德珉，官希吉，主编. 实用新生儿学.第2版.北京：人民卫生出版社，1997.178～180.
2 Myer EC ,Morris DL, Adams ML, et al. Increased cerebrospinal fluid beta-endorphin immunoreactivity in infants with apnea and in siblings of victims of sudden infant death syndrome. J Pediatr, 1987,111:660-666.
3 Davidsons S, Gilad I, Rogovin H, et al. Cardiorespiratory drpression and plasma β-endorphin level in low-birth-weight infants during the first day of life. AJDC,1987,141：145～148.
, 百拇医药
4 Orlowski JP. Cerebrospinal fluid endorphins and the infant apnea syndrome. Pediatrics,1986, 78: 233～237.
5 Shook JE, Watkins WD, Camporesi EM. Differential roles of opioid receptors in respiration, respiratory disease, and opiate-induced respiratory depression. Am Rev Respir Dis, 1990, 142:895-909.
6 Snakaran K, Hindmarsh KW, Watson VG, et al. Plasma beta-endorphin cocentration in infants with apneie spells. Am J Perinatal, 1984，1:313-314.
7 Macdonald MG, Moss IR, Ketale GG, et al. Effect of naltreexone on apnea of premaurity on plasma beta-endorphin-like immunoneactivity. Dev Pharmacol ther,1986,9:301-309.
8 封志纯，吴凤铃，彭宜君，等. 呼吸监护对早产儿原发性呼吸暂停的作用.新生儿科杂志，1996，11：19-21.
(收稿：1998-01-04 修回：1998-06-23), 百拇医药
单位：325027 温州医学院育英儿童医院(陆中权、张信良、林忠东、张丹如、黄达枢)；温州医学院附属第一医院(池美珠)
关键词：婴儿；早产；呼吸暂停；β内啡肽
中华儿科杂志990203 【摘要】 目的 探讨β内啡肽(β-EP)在早产儿原发性呼吸暂停中的机制。方法 用放射免疫法分别测定26例早产儿在出生后3～5天内，发生原发性呼吸暂停后24小时及3、6、9天时的血浆β-EP水平，并与26例胎龄、体重无显著性差异的健康早产儿作对照。结果 呼吸暂停后24小时和3天组血浆β-EP水平与对照组比较差异有非常显著意义(P<0.001)，第6天组与对照组比较差异有显著意义(P<0.05)，且重度组(n=11)β-EP水平与轻度组(n=15)比较差异有非常显著意义(P<0.01)，其血浆β-EP值与动脉血气PH值、动脉血氧分压水平呈明显负相关(P<0.01)。结论 β-EP可能在早产儿原发性呼吸暂停的发病中发挥作用。
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The mechanism of β-endorphin in primary apnea of premature infants LU Zhongquan*, ZHANG Xinliang, LIN Zhongdong, et al. * Department of Pediatrics, Yuying Children′s Hospital, Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027
【Abstract】 Objective To elucidate the mechanism of β-endorphin (β-EP) in primary premature apnea. Methods Plasma β-EP levels of 26 premature patients having primary apnea within 3～5 days after birth were measured with radioimmunoassay in 24 hours, 3 days, 6 days and 9 days after apneic onset respectively, and were compared with 26 healthy premature controls whose gestational ages and birth weights had no significant difference were compared with patients. Results Plasma β-EP levels in 24 hours and 3 days after apneic onset were significantly higher than those of controls (P<0.001) and it was higher in cases 6 days after onset than in controls (P<0.05). Plasma β-EP level of severe apneic group was significantly higher than that of mild group (P<0.01) and had a negative correlation with pH and PaO2 of arterial blood (P<0.01). Conclusion β-EP may play a pathophysiologic role in primary premature apnea.
, 百拇医药
【Key words】 Infant, premature Apnea beta-endorphin
呼吸暂停指呼吸停止超过20秒并伴有心动过缓和紫绀的异常呼吸现象，多见于早产儿。有人认为其病因与中枢神经系统结构或功能不成熟、呼吸控制系统失调有关，但确切机理尚未明确，也有人提示与内啡肽类物质具有相关性，为此笔者对26例患儿进行血浆β内啡肽(β-EP)含量测定，并观察动态变化，以探讨作用机制，现将结果报告如下。
对象及方法
一、对象
1.呼吸暂停组:以1995年12月～1997年4月住院的出生后3～5天内发生原发性呼吸暂停早产儿26例为对象，均符合实用新生儿学原发性呼吸暂停诊断标准[1]。除外血糖、血钙及其它电解质紊乱，CT除外颅内出血，胸片除外肺部疾患。胎龄最小30周，最大34周，平均胎龄32.2±1.5周，平均日龄3.8±0.7天，体重1 100～2 000 g，平均1 530±237 g。各例均在美国产HP新生儿心电监护仪下作心电呼吸监测。呼吸暂停发生于第3天11例，第4天9例，第5天6例。每例呼吸暂停后即作血气分析，其中氧分压(PaO2)≤50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，二氧化碳分压(PaCO2)≥50 mmHg为重度组共11例，余为轻度组15例，治疗均用氨茶碱，严重者加鼻塞CPAP 4例和呼吸机3例。
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2.对照组:为收住本院、温州市第二医院、第三医院新生儿病房中无呼吸暂停及其他疾患而要求寄养的早产儿26例，胎龄、体重与呼吸暂停组无显著差异(P>0.05)。
二、方法
1.标本采集：因β-EP血浆水平在中午至下午2点钟比较稳定[2]，故所有标本均在此时采集。呼吸暂停组共采4次，即呼吸暂停发生后24小时内，第3、6、9天。因低体重儿头三天血浆β-EP水平较高[3]，且本组原发性呼吸暂停均发生在3～5天内，故对照组均在3～5天内，6～9天内配对采血二次，采血2 ml后标本立即置入EDTA-2Na抑肽酶试管中低温离心取血浆，放置-40℃冰箱保存待检。
2.β-EP测定：用放射免疫法，药盒由北京海科锐生物科技中心提供。SN-682型放射免疫γ计数仪由上海核福光电仪器有限公司生产。
, 百拇医药 三、统计学处理
t检验，相关性检验。
结 果
一、早产儿原发性呼吸暂停不同时间血浆β-EP含量变化
呼吸暂停后24小时内、第3天β-EP呼吸暂停组显著高于对照组，第6天仍高于对照组(表1)。
表1 早产儿呼吸暂停后不同时间血浆β-EP含量变化(
±s) 组别例数
β-EP(ng/L)
t值
, 百拇医药
P值
3～5天
6～9天
对照组
26
126.89±27
124.32±25
呼吸暂停组
26
24小时内
330.02±55*
16.927
, 百拇医药 <0.001
第3天
258.51±39*
14.152
<0.001
第6天
141.98±30*
2.306
<0.05
第9天
137.03±26*
1.797
, 百拇医药
>0.05
* 与对照组比较
二、重度呼吸暂停早产儿与轻度呼吸暂停早产儿的比较
重度呼吸暂停早产儿，血浆β-EP为360±48 ng/L(n=11)，高于轻度组314±35 ng/L(n=15)(t=2.843，P<0.01)。
三、呼吸暂停早产儿血浆β-EP与血气pH值、PaO2、PaCO2的关系
取26例呼吸暂停早产儿桡动脉血作血气分析显示，呼吸暂停后24小时内血浆β-EP含量与动脉血pH值、PaO2呈明显负相关(r分别为0.837，0.757，P均<0.01)。血浆β-EP与PaCO2未发现明显相关(r=0.149，P>0.05)(表2)。
, 百拇医药
表2 早产儿呼吸暂停后24小时内血浆β-EP与
血气pH值、PaO2、PaCO2的相关性 例号
β-EP(ng/L)
pH值
PaO2(mm Hg)
PaCO2(mm Hg)
1
234.870
7.20
43
, 百拇医药 59
2
372.82
7.16
45
60
3
432.12
7.02
44
56
4
304.23
, 百拇医药 7.30
39
60
5
187.00
7.40
86
38
6
133.76
7.31
105
35
, 百拇医药 7
192.16
7.16
80
47
8
963.56
6.82
35
56
9
413.20
7.12
, 百拇医药 50
30
10
176.94
7.37
91
30
11
696.92
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12
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34
13
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40
14
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6.91
40
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41
15
395.17
7.28
43
64
16
190.49
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17
199.51
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18
192.84
7.39
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20
292.68
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80
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48
38
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114.16
7.29
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375.28
7.02
47
38
25
, 百拇医药
95.01
7.30
106
45
26
341.02
7.15
70
43
r值
-0.837
-0.757
0.149
, 百拇医药
P值
<0.01
<0.01
>0.05
注：1 mm Hg=0.133 kPa
讨 论
内啡肽在中枢神经系统中具有神经递质与神经内分泌作用[4]。Shook等[5]指出，内啡肽类物质降低脑干对二氧化碳刺激的敏感性，抑制其通气功能，从而减弱体内维持氧交换生理平衡机制。内啡肽引起心血管紊乱包括心率减慢、呼吸减弱、呼吸暂停及通气不足而致低氧血症、高碳酸血症[4]，又进一步刺激内啡肽释放入血，为早产儿产生原发性呼吸暂停奠定了病理生理基础。所以某些学者认为β-EP在早产儿呼吸暂停中起着一定作用[6]。本资料表明，发生呼吸暂停后24小时内血浆含量明显高于对照组，重度组也高于轻度组，与国外一些研究结果一致[6，7]。
, 百拇医药
早产儿原发性呼吸暂停于生后3～5天内多见，且有反复发作倾向。封志纯等[8]报道，发作天数5.5±1.7天(1.5～9.9天)，发作频率14.0±4.8次。据本组测定结果，呼吸暂停发作后3天内血浆β-EP水平明显高于对照组，以后会有所下降，但第6天β-EP水平仍高于对照组，这种变化与反复发作倾向一致性，提示早产儿原发性呼吸暂停发作与血浆β-EP活性密切相关。26例呼吸暂停早产儿桡动脉血pH值、PaO2与血浆β-EP含量呈明显负相关，表明患儿血浆β-EP活性增高与酸中毒、低氧血症有关，且两者程度越重，则β-EP释放越多，为呼吸暂停复发提供病理基础，从而推断β-EP是导致呼吸暂停始发与复发的重要因素。第9天β-EP含量与对照组比较虽没有统计学意义，但仍处于较高水平，据封志纯等报道，仍有复发病例，故监护时间需维持至发生呼吸暂停后10天左右。
从本研究结果来看，β-EP可能在早产儿原发性呼吸暂停的发病中发挥作用，故为临床使用阿片受体阻断剂——纳洛酮提供一定的理论基础。
, 百拇医药
参考文献
1 金汉珍，黄德珉，官希吉，主编. 实用新生儿学.第2版.北京：人民卫生出版社，1997.178～180.
2 Myer EC ,Morris DL, Adams ML, et al. Increased cerebrospinal fluid beta-endorphin immunoreactivity in infants with apnea and in siblings of victims of sudden infant death syndrome. J Pediatr, 1987,111:660-666.
3 Davidsons S, Gilad I, Rogovin H, et al. Cardiorespiratory drpression and plasma β-endorphin level in low-birth-weight infants during the first day of life. AJDC,1987,141：145～148.
, 百拇医药
4 Orlowski JP. Cerebrospinal fluid endorphins and the infant apnea syndrome. Pediatrics,1986, 78: 233～237.
5 Shook JE, Watkins WD, Camporesi EM. Differential roles of opioid receptors in respiration, respiratory disease, and opiate-induced respiratory depression. Am Rev Respir Dis, 1990, 142:895-909.
6 Snakaran K, Hindmarsh KW, Watson VG, et al. Plasma beta-endorphin cocentration in infants with apneie spells. Am J Perinatal, 1984，1:313-314.
7 Macdonald MG, Moss IR, Ketale GG, et al. Effect of naltreexone on apnea of premaurity on plasma beta-endorphin-like immunoneactivity. Dev Pharmacol ther,1986,9:301-309.
8 封志纯，吴凤铃，彭宜君，等. 呼吸监护对早产儿原发性呼吸暂停的作用.新生儿科杂志，1996，11：19-21.
(收稿：1998-01-04 修回：1998-06-23), 百拇医药