第90例——范可尼综合征、重度贫血
作者：天津市儿童医院内科肾组
单位：
关键词：
中华儿科杂志/990429 病例介绍
患儿，男，4岁6个月。主因间断发热20天，咳嗽、食欲差15天于1998年2月12日入院。原患肾病综合征(单纯型)2年，曾两次住我院治疗，对激素治疗敏感。近1年半来，自动停用激素，改为持续服中草药治疗(每日1剂)，其方剂中含厚朴(每剂均含10克)、木通(每剂均含10克)和荆芥。入院前6个月，发现尿糖阳性；2～3个月前出现多饮多尿和夜尿增多，每日饮水3 000～4 000 ml。入院体检：体温35.8℃，脉搏90次/分，呼吸30次/分，血压95/55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体重11.5 kg。神智清，精神弱，营养欠佳。皮肤粘膜苍白，皮肤弹性差，眼窝稍凹陷，躯干散在针尖大小出血点；浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗；心脏未见异常。腹稍胀，可见肠型，无压痛和反跳痛；肝、脾未见异常；肠鸣音减弱。深腱反射(+)；病理反射未引出。实验室检查：血常规：Hb 81 g/L，RBC 2.23×1012/L；WBC 6.80×109/L，粒细胞0.82，淋巴细胞0.18；PLT 31×109/L。尿常规：pH 5.5，葡萄糖(+++)，蛋白质(++)，比重1.015～1.010，酮体(-)；镜检(-)。血生化：钠127.8 mmol/L，钾1.8 mmol/L，氯122.0 mmol/L，二氧化碳11.8 mmol/L，钙1.64 mmol/L，磷0.623 mmol/L，碱性磷酸酶72 U/L(60～320 U/L)， 血糖5.9 mmol/L，BUN 6.7 mmol/L，血清肌酐132.6 μmol/L。血气分析：pH 7.149，PCO2 29.6 mmHg，HCO-3 10.4 mmol/L，BE -16.5 mmol/L。影像学检查：腹部B超：双肾、肝和脾未见明显异常。心电图：TavR,V1略宽钝。尿液诊断指数：滤过钠排泄分数9.8，滤过碳酸氢根排泄分数42.0，滤过钾排泄分数138.6，磷重吸收率70.1%，内生肌酐清除值14.5 ml/min。给予枸橼酸钠-钾合剂纠正酸中毒及电解质紊乱后，复查血常规：Hb 31 g/L，PLT 56×109/L，WBC 2.40×109/L。血生化和血气分析基本正常。未作骨髓检查和血及尿氨基酸检查(家长拒绝)。出院时尿蛋白质(±)～(+)，尿葡萄糖(+++)，尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)33 U/L(2～18 U/L)，尿β-半乳糖苷酶(GAL)12 U/L(0～11 U/L)；尿微白蛋白72 μg/ml(28 μg/ml)；κ链55%(38%)，λ链73%(58%)。予以枸橼酸钠钾合剂纠正酸中毒和低钾血症，输血和肌注粒细胞集落刺激因子治疗。诊断：肾病综合征(单纯型)；中草药肾病 (继发性范可尼综合征)；重度营养不良。
, http://www.100md.com
讨论
李东(住院医师)：上述病历有以下疑问：(1)患儿首次发病年龄是2岁6个月，临床仅表现为肾病综合征(单纯型)，激素治疗敏感，曾经完全缓解，如何解释患儿在缓解后又出现了严重的酸中毒和磷酸盐尿症？(2)家族史并无糖尿病记载，如何解释本患儿血糖正常而尿糖阳性？(3)全血细胞减少的原因是什么？
张瑄瑄(科住院医师)：本病例特点是：男性，肾病综合征病史2年；治疗中有反复，但仍属激素敏感型；第2次出院后，不规则使用激素的同时长期使用中草药治疗，12个月后出现明显糖尿，入院前2～3个月出现明显的多饮多尿，夜尿多；较严重的高氯性代谢性酸中毒，阴离子间隙基本正常；尿蛋白仅(+)～(++)。经测算尿液诊断指数：滤过钠排泄分数9.8,碳酸氢根排泄分数54.0，滤过钾排泄分数138.6，磷重吸收滤70.1%，内生肌酐清除值14.5 ml/min。由此分析，该患儿肾病综合征诊断明确，激素治疗敏感，而两次住院缺少肾炎型肾病的依据，临床分型似应为单纯型。儿童肾病综合征多数属微小病变病，对激素敏感，虽多有反复/复发的倾向，但临床预后较好。本例近半年来出现了近端小管多重损伤的临床表现，而既无浮肿也无大量的蛋白尿，难以原发病解释。经反复追问，家长才提供了长期服用中草药的情况，该患儿的情况能否以此来解释？
, 百拇医药
胡坚(副主任医师)：本例的关键是，如何解释肾病综合征的病史仅2年，对激素敏感，在基本缓解并停用激素后出现了范可尼综合征。住院后，经反复追问，家长提供了极有价值的病情和治疗情况：长期服用含有厚朴(每剂均含10克)、木通(每剂均含10克)、荆芥和甘草等的方剂。在停用激素、无明显的蛋白尿时，陆续出现了近端小管多重损伤的临床表现。因此，应高度怀疑不恰当服用某些草药导致的中草药性肾病(Chinese herbs nephropathy, CHN)。
CHN是一个较新的研究课题，有关的临床报告逐年增多，至今，比利时已有至少100例的临床报告。最初报道分别来自于日本学者Izumaotani和比利时学者Vanherweghem，他们发现一些以减肥为目的的成年妇女使用含有汉防己、厚朴、马兜铃等中草药后，引起不同程度的获得性Fanconi综合征、严重的贫血和少细胞性间质性肾炎(paucicellular interstitial nephritis)；有些人停用这些中草药后，获得不同程度的缓解，再服后复发。而这些患者既往均无肾脏病、糖尿病、高血压、及相关性疾病史。晚近的研究结果初步表明，致病的关键可能是马兜铃酸-DNA加合物的形成，这种嘌呤类加合物，主要是7-脱氧腺苷马兜铃内酰胺I类物质( dA-AAI)，通过动物试验发现，后者可以诱导体细胞突变，并具有嗜肾性。
, 百拇医药
CHN的病理特征是：弥漫性肾间质纤维化与肾小管萎缩和缺失，以浅表皮质最为严重，纤维化区域细胞成分不多，仅含有极少量的纤维母细胞和淋巴细胞。肾小球病变轻微，但几乎都有多数肾小球缺血的征象(毛细血管壁的塌陷和基底膜皱缩，无系膜增生和毛细血管内栓塞)，小叶间动脉和入球小动脉血管壁增厚、管腔变窄、内膜粘液变性与纤维化。电镜：未发现电子致密物在肾小球的沉积；肾小球缺血性改变；小管基底膜明显增厚，上皮细胞萎缩；间质可见大量的胶原纤维素；小叶间动脉内弹力层断裂，胶原在内膜和中膜的平滑肌细胞之间蓄积。免疫荧光：仅在病变明显的部位肾小管基底膜上或肾间质的毛细血管壁上可见C3沉积。
目前，尚无关于CHN的统一诊断标准。服用上述草药的患者，出现获得性Fanconi综合征、严重的贫血和少细胞性间质性肾炎，既往又无肾脏病、糖尿病、高血压、及相关性疾病史时，应予考虑该诊断。肾组织中测出马兜铃酸-DNA加合物可明确诊断。
目前，本病尚无很好的治疗方法，及时发现、停止或避免不恰当地使用中草药是最好的办法。比利时学者Vanherweghem等试用激素治疗CHN，对延缓进行性的肾纤维化可能有效。
, 百拇医药
由于本例原系肾病综合征，因此，还应与肾病综合征伴发的小管间质病变/范可尼综合征、“类固醇性糖尿病”鉴别。前者常发生在长期大量蛋白尿不缓解的过程中。本例患儿对激素敏感，小管间质病变的临床表现是在停用激素之后，尿蛋白基本阴性的情况下出现的。因此，可以除外由于原发病导致的范可尼综合征。
类固醇性糖尿病(adrenal steroid diabetes)由Ingle(1945年)首次提出。临床特点是：(1)出现典型糖尿病的患者，几乎均有糖尿病的家族史，且在首次应用激素即发生；(2)血糖不增高，在禁食12小时后尿糖即消失；(3)不伴有近端肾小管功能障碍；(4)抗胰岛素；(5)即使激素不减量，尿糖也可自然消退。 因此，本例不能用“类固醇糖尿病”来解释。
疑似CHN，可测定其尿中的低分子蛋白(LMWP)和酶来进行临床估计。早期，尿中蛋白组成异常，即β2-mG、视黄醇结合蛋白(RBP)、Clara细胞蛋白(CC16)升高，或LMWP/白蛋白浓度比率的增高；而NAG的升高则提示病变的不可逆性。晚近有学者根据尿中的中性内肽酶(neutral endopeptidase , NEP)，即近端小管上皮细胞刷状缘分泌的一种胞外酶，来动态监测CHN，认为更敏感。
, 百拇医药
龚新顺(主任医师)：本例特点是：长期单纯服用中药的病史与多发性肾小管回吸收功能障碍的临床表现。前者超常规剂量的厚朴诱发CHN已有公论。后者患儿有糖尿，碳酸氢盐尿，磷酸盐尿，但无氨基酸尿的证据(患儿家长拒绝查血和尿氨基酸)，但至少可诊断不典型的范可尼综合征。经积极治疗后，血生化正常，酸中毒纠正。但患儿全血减少的再障血象，与肾功能减退直到慢性肾衰一直不见好转。Hb由81 g/L降至31 g/L，而需要输血。白细胞由6.8×109/L降至1.7×109/L，血小板由139×109/L降至19×109/L。因经济原因仅予粒细胞集落刺激因子1次。滤过钠排泄分数高达9.8，内生肌酐清除值低达14.5 ml/min，该患儿预后恶劣，终于7个月后夭亡。上述临床经过与国外文献报道相似。“过犹不及”，盲目长期用大量中草药并非绝对安全。定期监测各种指标，以早期发现副作用是必要的。我们今天拿出这份病例讨论，就是希望大家重视这一问题。
通信作者：胡坚 300074
, 百拇医药
参考文献
1 Vanherweghem JL, Abramowicz D, Tielemans C, et al. Effects of steroids on the progression of renal failure in chronic interstitial renal fibrosis: a pilot study in Chinese herbs nephropathy. Am J Kidney Dis, 1996, 27: 209-215.
2 Nortier JL, Deschodt-Lanckman MM, Simon S. Proximal tubular injury in Chinese herbs nephropathy: monitoring by neutral endopeptidase enzymuria. Kidney Int, 1997, 51:288-293.
3 Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet, 1993, 341: 387-391.
(收稿：1998-10-30 修回：1998-12-28), 百拇医药
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中华儿科杂志/990429 病例介绍
患儿，男，4岁6个月。主因间断发热20天，咳嗽、食欲差15天于1998年2月12日入院。原患肾病综合征(单纯型)2年，曾两次住我院治疗，对激素治疗敏感。近1年半来，自动停用激素，改为持续服中草药治疗(每日1剂)，其方剂中含厚朴(每剂均含10克)、木通(每剂均含10克)和荆芥。入院前6个月，发现尿糖阳性；2～3个月前出现多饮多尿和夜尿增多，每日饮水3 000～4 000 ml。入院体检：体温35.8℃，脉搏90次/分，呼吸30次/分，血压95/55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体重11.5 kg。神智清，精神弱，营养欠佳。皮肤粘膜苍白，皮肤弹性差，眼窝稍凹陷，躯干散在针尖大小出血点；浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗；心脏未见异常。腹稍胀，可见肠型，无压痛和反跳痛；肝、脾未见异常；肠鸣音减弱。深腱反射(+)；病理反射未引出。实验室检查：血常规：Hb 81 g/L，RBC 2.23×1012/L；WBC 6.80×109/L，粒细胞0.82，淋巴细胞0.18；PLT 31×109/L。尿常规：pH 5.5，葡萄糖(+++)，蛋白质(++)，比重1.015～1.010，酮体(-)；镜检(-)。血生化：钠127.8 mmol/L，钾1.8 mmol/L，氯122.0 mmol/L，二氧化碳11.8 mmol/L，钙1.64 mmol/L，磷0.623 mmol/L，碱性磷酸酶72 U/L(60～320 U/L)， 血糖5.9 mmol/L，BUN 6.7 mmol/L，血清肌酐132.6 μmol/L。血气分析：pH 7.149，PCO2 29.6 mmHg，HCO-3 10.4 mmol/L，BE -16.5 mmol/L。影像学检查：腹部B超：双肾、肝和脾未见明显异常。心电图：TavR,V1略宽钝。尿液诊断指数：滤过钠排泄分数9.8，滤过碳酸氢根排泄分数42.0，滤过钾排泄分数138.6，磷重吸收率70.1%，内生肌酐清除值14.5 ml/min。给予枸橼酸钠-钾合剂纠正酸中毒及电解质紊乱后，复查血常规：Hb 31 g/L，PLT 56×109/L，WBC 2.40×109/L。血生化和血气分析基本正常。未作骨髓检查和血及尿氨基酸检查(家长拒绝)。出院时尿蛋白质(±)～(+)，尿葡萄糖(+++)，尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)33 U/L(2～18 U/L)，尿β-半乳糖苷酶(GAL)12 U/L(0～11 U/L)；尿微白蛋白72 μg/ml(28 μg/ml)；κ链55%(38%)，λ链73%(58%)。予以枸橼酸钠钾合剂纠正酸中毒和低钾血症，输血和肌注粒细胞集落刺激因子治疗。诊断：肾病综合征(单纯型)；中草药肾病 (继发性范可尼综合征)；重度营养不良。
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讨论
李东(住院医师)：上述病历有以下疑问：(1)患儿首次发病年龄是2岁6个月，临床仅表现为肾病综合征(单纯型)，激素治疗敏感，曾经完全缓解，如何解释患儿在缓解后又出现了严重的酸中毒和磷酸盐尿症？(2)家族史并无糖尿病记载，如何解释本患儿血糖正常而尿糖阳性？(3)全血细胞减少的原因是什么？
张瑄瑄(科住院医师)：本病例特点是：男性，肾病综合征病史2年；治疗中有反复，但仍属激素敏感型；第2次出院后，不规则使用激素的同时长期使用中草药治疗，12个月后出现明显糖尿，入院前2～3个月出现明显的多饮多尿，夜尿多；较严重的高氯性代谢性酸中毒，阴离子间隙基本正常；尿蛋白仅(+)～(++)。经测算尿液诊断指数：滤过钠排泄分数9.8,碳酸氢根排泄分数54.0，滤过钾排泄分数138.6，磷重吸收滤70.1%，内生肌酐清除值14.5 ml/min。由此分析，该患儿肾病综合征诊断明确，激素治疗敏感，而两次住院缺少肾炎型肾病的依据，临床分型似应为单纯型。儿童肾病综合征多数属微小病变病，对激素敏感，虽多有反复/复发的倾向，但临床预后较好。本例近半年来出现了近端小管多重损伤的临床表现，而既无浮肿也无大量的蛋白尿，难以原发病解释。经反复追问，家长才提供了长期服用中草药的情况，该患儿的情况能否以此来解释？
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胡坚(副主任医师)：本例的关键是，如何解释肾病综合征的病史仅2年，对激素敏感，在基本缓解并停用激素后出现了范可尼综合征。住院后，经反复追问，家长提供了极有价值的病情和治疗情况：长期服用含有厚朴(每剂均含10克)、木通(每剂均含10克)、荆芥和甘草等的方剂。在停用激素、无明显的蛋白尿时，陆续出现了近端小管多重损伤的临床表现。因此，应高度怀疑不恰当服用某些草药导致的中草药性肾病(Chinese herbs nephropathy, CHN)。
CHN是一个较新的研究课题，有关的临床报告逐年增多，至今，比利时已有至少100例的临床报告。最初报道分别来自于日本学者Izumaotani和比利时学者Vanherweghem，他们发现一些以减肥为目的的成年妇女使用含有汉防己、厚朴、马兜铃等中草药后，引起不同程度的获得性Fanconi综合征、严重的贫血和少细胞性间质性肾炎(paucicellular interstitial nephritis)；有些人停用这些中草药后，获得不同程度的缓解，再服后复发。而这些患者既往均无肾脏病、糖尿病、高血压、及相关性疾病史。晚近的研究结果初步表明，致病的关键可能是马兜铃酸-DNA加合物的形成，这种嘌呤类加合物，主要是7-脱氧腺苷马兜铃内酰胺I类物质( dA-AAI)，通过动物试验发现，后者可以诱导体细胞突变，并具有嗜肾性。
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CHN的病理特征是：弥漫性肾间质纤维化与肾小管萎缩和缺失，以浅表皮质最为严重，纤维化区域细胞成分不多，仅含有极少量的纤维母细胞和淋巴细胞。肾小球病变轻微，但几乎都有多数肾小球缺血的征象(毛细血管壁的塌陷和基底膜皱缩，无系膜增生和毛细血管内栓塞)，小叶间动脉和入球小动脉血管壁增厚、管腔变窄、内膜粘液变性与纤维化。电镜：未发现电子致密物在肾小球的沉积；肾小球缺血性改变；小管基底膜明显增厚，上皮细胞萎缩；间质可见大量的胶原纤维素；小叶间动脉内弹力层断裂，胶原在内膜和中膜的平滑肌细胞之间蓄积。免疫荧光：仅在病变明显的部位肾小管基底膜上或肾间质的毛细血管壁上可见C3沉积。
目前，尚无关于CHN的统一诊断标准。服用上述草药的患者，出现获得性Fanconi综合征、严重的贫血和少细胞性间质性肾炎，既往又无肾脏病、糖尿病、高血压、及相关性疾病史时，应予考虑该诊断。肾组织中测出马兜铃酸-DNA加合物可明确诊断。
目前，本病尚无很好的治疗方法，及时发现、停止或避免不恰当地使用中草药是最好的办法。比利时学者Vanherweghem等试用激素治疗CHN，对延缓进行性的肾纤维化可能有效。
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由于本例原系肾病综合征，因此，还应与肾病综合征伴发的小管间质病变/范可尼综合征、“类固醇性糖尿病”鉴别。前者常发生在长期大量蛋白尿不缓解的过程中。本例患儿对激素敏感，小管间质病变的临床表现是在停用激素之后，尿蛋白基本阴性的情况下出现的。因此，可以除外由于原发病导致的范可尼综合征。
类固醇性糖尿病(adrenal steroid diabetes)由Ingle(1945年)首次提出。临床特点是：(1)出现典型糖尿病的患者，几乎均有糖尿病的家族史，且在首次应用激素即发生；(2)血糖不增高，在禁食12小时后尿糖即消失；(3)不伴有近端肾小管功能障碍；(4)抗胰岛素；(5)即使激素不减量，尿糖也可自然消退。 因此，本例不能用“类固醇糖尿病”来解释。
疑似CHN，可测定其尿中的低分子蛋白(LMWP)和酶来进行临床估计。早期，尿中蛋白组成异常，即β2-mG、视黄醇结合蛋白(RBP)、Clara细胞蛋白(CC16)升高，或LMWP/白蛋白浓度比率的增高；而NAG的升高则提示病变的不可逆性。晚近有学者根据尿中的中性内肽酶(neutral endopeptidase , NEP)，即近端小管上皮细胞刷状缘分泌的一种胞外酶，来动态监测CHN，认为更敏感。
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龚新顺(主任医师)：本例特点是：长期单纯服用中药的病史与多发性肾小管回吸收功能障碍的临床表现。前者超常规剂量的厚朴诱发CHN已有公论。后者患儿有糖尿，碳酸氢盐尿，磷酸盐尿，但无氨基酸尿的证据(患儿家长拒绝查血和尿氨基酸)，但至少可诊断不典型的范可尼综合征。经积极治疗后，血生化正常，酸中毒纠正。但患儿全血减少的再障血象，与肾功能减退直到慢性肾衰一直不见好转。Hb由81 g/L降至31 g/L，而需要输血。白细胞由6.8×109/L降至1.7×109/L，血小板由139×109/L降至19×109/L。因经济原因仅予粒细胞集落刺激因子1次。滤过钠排泄分数高达9.8，内生肌酐清除值低达14.5 ml/min，该患儿预后恶劣，终于7个月后夭亡。上述临床经过与国外文献报道相似。“过犹不及”，盲目长期用大量中草药并非绝对安全。定期监测各种指标，以早期发现副作用是必要的。我们今天拿出这份病例讨论，就是希望大家重视这一问题。
通信作者：胡坚 300074
, 百拇医药
参考文献
1 Vanherweghem JL, Abramowicz D, Tielemans C, et al. Effects of steroids on the progression of renal failure in chronic interstitial renal fibrosis: a pilot study in Chinese herbs nephropathy. Am J Kidney Dis, 1996, 27: 209-215.
2 Nortier JL, Deschodt-Lanckman MM, Simon S. Proximal tubular injury in Chinese herbs nephropathy: monitoring by neutral endopeptidase enzymuria. Kidney Int, 1997, 51:288-293.
3 Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet, 1993, 341: 387-391.
(收稿：1998-10-30 修回：1998-12-28), 百拇医药