第91例——反复呼吸道感染伴中性粒细胞减少九年
作者：上海第二医科大学 上海市儿科医学研究所
单位：上海第二医科大学；上海市儿科医学研究所
关键词：
中华儿科杂志990636 病历介绍
患儿男，10岁3个月。反复呼吸道感染9年。患儿自出生后4个月常发热、腹泻。查血白细胞(3.8～6.5)×109/L，中性粒细胞0.26～0.50。骨髓检查示粒细胞成熟障碍。此后，反复上呼吸道感染约每月1～2次，肺炎每年3～4次。1987年～1991年间多次查Ig，结果：IgG 1.52～3.70 g/L，IgA<0.05～0.08 g/L，IgM 1.94～3.75 g/L。1991年由本院初步诊断为普通变异型免疫缺陷病(CVID)，开始了长期定时静脉丙种球蛋白(IVIG)补充治疗，感染得以控制。否认遗传病史及家族类似病史。体检：生长发育差，口腔溃疡，扁桃体及浅表淋巴结不大。心脏未见异常，双肺闻及湿音，肝脾未触及。左膝关节肿胀、压痛。入院时实验室检查：Hb 100 g/L，血小板184×109/L，骨髓粒系增生明显低下，抗“O”<500 u，血沉26 mm/h，粘蛋白53 g/L。X线片示左膝关节肿胀。血IgG 3.83～4.64 g/L，IgA 0.07 g/L，IgM 6.39～9.21 g/L，T细胞及其亚型：白细胞分化抗原CD3 81.9%，CD4 40.5%，CD8 43.8%；B细胞(CD19) 14.6%，NK细胞(CD16 CD56)5.4%。PWM诱导的外周血单个核细胞Ig产生：IgM、IgG、IgA均降低，补体C3、C4及备解素(PFB)水平正常。诊断：原发性免疫缺陷病。
, 百拇医药
讨 论
上海医科大学儿科医院：根据病史、体检及实验室检查可诊断原发性免疫缺陷病。原发性免疫缺陷病包括许多疾病和症状群，根据病因不同可分为以抗体缺陷为主的免疫缺陷、联合免疫缺陷、补体缺陷、吞噬功能缺陷及其他免疫缺陷综合征。本例患儿可进一步考虑以下疾病：(1)X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)：本例为男性患儿，出生后不久即反复感染，IgG、IgA明显降低，但是患儿外周血B淋巴细胞不低，应做抗体功能试验，才能进一步排除。(2)CVID：是一组原因未明的综合征，应在排除其他诊断后才考虑本病。(3)高IgM综合征：本例患儿血清IgM明显增高，应考虑高IgM综合征。本病常伴中性粒细胞减少和血小板减少，应做进一步检查证实。
上海第二医科大学附属瑞金医院儿科：患儿出生后不久即反复感染，免疫球蛋白很低，但IgM水平正常或升高，应考虑先天性风疹感染。此外，共济失调毛细血管扩张症患者IgM也增高，应注意排除。本例患儿高IgM综合征的可能性较大，除反复感染外，患儿具有IgM增高，口腔溃疡等特征。高IgM血症患者常伴有自身免疫性关节炎，可解释本例症状，B细胞数量正常可排除XLA。
, 百拇医药
上海第二医科大学附属新华医院上海市儿科研究所：患儿病史有以下特点：(1)男性，出生后4月发病。(2)反复感染。(3)IgG、IgA降低，IgM正常或升高。(4)B细胞数量正常。(5)T细胞总数正常，CD4/CD8比值倒置。(6)中性粒细胞减少及口腔溃疡，骨髓检查示粒系成熟障碍。(7)左膝关节肿胀、压痛。(8)血小板数量正常。(9)家族中无类似病史。患儿发病早期即有中性粒细胞减少、多次骨髓检查提示粒系成熟障碍，结合血清IgM明显增高(最高达9.21 g/L)，应考虑为高IgM综合征。本病常伴中性粒细胞减少及其引起的口腔溃疡，可有淋巴组织增生及血小板减少，溶血性贫血或关节炎等自身免疫性疾病。高IgM综合征多为X连锁遗传，个别病例为常染色体隐性或显性遗传，也有一些无家族史的散发病例。近年来X连锁高IgM综合征的发病机制已初步清楚。虽然疾病的表现是Ig的紊乱，总的免疫球蛋白水平降低而IgM明显异常增高，但是病原并不在于B淋巴细胞，T细胞表面分化抗原(CD40L)缺陷是其主要的发病原因。为明确该患儿的诊断及探讨其可能的发病机制，我们应用抗CD40单抗模拟CD40 L作用，刺激患儿B细胞，结果B细胞能产生大量的IgG，证实B细胞表面CD40抗原表达及功能均正常。而缺乏T细胞CD40 L可能是本例发病的原因。为此，我们观察了患儿外周血激活T细胞表面CD40 L的表达情况，发现患儿T细胞表面CD40 L单抗染色阴性，支持患儿为X连锁高IgM综合征。为证实诊断，进一步分析了患儿CD40 L基因序列，结果发现在编码区中的CD40 L结合位点有4个碱基(TGAG)的缺失，造成了所编码的蛋白功能异常。文献报道CD40 L基因突变的形式有40余种，但这一种突变尚未见有报道。另一方面，患儿CD40 L突变的原因可能由携带者遗传所致，因为患儿母亲的T细胞CD40 L表达也较正常人减少，并且表达图形也与正常人不同，进一步的携带者CD40 L突变基因鉴定将提供答案。
, 百拇医药
体会：(1)应当提高警惕，早期作出原发性免疫缺陷的诊断，使患儿能得到及时合理的治疗。(2)血清IgG、IgA降低，但IgM升高或正常的免疫缺陷病，如伴有长期或反复中性粒细胞减少，应考虑高IgM综合征。(3)对无家族史的高IgM散发病例，应做T细胞CD40 L基因编码区测序，可帮助确诊本病。X连锁高IgM综合征的治疗，除长期定期应用IVIG外，目前尚可使用重组人CD40 L进行免疫替补治疗。今后本病的根治有赖于同种异体造血干细胞移植进行T细胞免疫重建，或把CD40 L基因转入患儿T细胞或骨髓造血干细胞进行靶基因治疗。
通信作者：孙健上海第二医科大学上海市儿科医学研究所，200092
(孙健 林梓 整理)
(收稿：1998-02-26 修回：1998-07-17), 百拇医药
单位：上海第二医科大学；上海市儿科医学研究所
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中华儿科杂志990636 病历介绍
患儿男，10岁3个月。反复呼吸道感染9年。患儿自出生后4个月常发热、腹泻。查血白细胞(3.8～6.5)×109/L，中性粒细胞0.26～0.50。骨髓检查示粒细胞成熟障碍。此后，反复上呼吸道感染约每月1～2次，肺炎每年3～4次。1987年～1991年间多次查Ig，结果：IgG 1.52～3.70 g/L，IgA<0.05～0.08 g/L，IgM 1.94～3.75 g/L。1991年由本院初步诊断为普通变异型免疫缺陷病(CVID)，开始了长期定时静脉丙种球蛋白(IVIG)补充治疗，感染得以控制。否认遗传病史及家族类似病史。体检：生长发育差，口腔溃疡，扁桃体及浅表淋巴结不大。心脏未见异常，双肺闻及湿音，肝脾未触及。左膝关节肿胀、压痛。入院时实验室检查：Hb 100 g/L，血小板184×109/L，骨髓粒系增生明显低下，抗“O”<500 u，血沉26 mm/h，粘蛋白53 g/L。X线片示左膝关节肿胀。血IgG 3.83～4.64 g/L，IgA 0.07 g/L，IgM 6.39～9.21 g/L，T细胞及其亚型：白细胞分化抗原CD3 81.9%，CD4 40.5%，CD8 43.8%；B细胞(CD19) 14.6%，NK细胞(CD16 CD56)5.4%。PWM诱导的外周血单个核细胞Ig产生：IgM、IgG、IgA均降低，补体C3、C4及备解素(PFB)水平正常。诊断：原发性免疫缺陷病。
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上海医科大学儿科医院：根据病史、体检及实验室检查可诊断原发性免疫缺陷病。原发性免疫缺陷病包括许多疾病和症状群，根据病因不同可分为以抗体缺陷为主的免疫缺陷、联合免疫缺陷、补体缺陷、吞噬功能缺陷及其他免疫缺陷综合征。本例患儿可进一步考虑以下疾病：(1)X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)：本例为男性患儿，出生后不久即反复感染，IgG、IgA明显降低，但是患儿外周血B淋巴细胞不低，应做抗体功能试验，才能进一步排除。(2)CVID：是一组原因未明的综合征，应在排除其他诊断后才考虑本病。(3)高IgM综合征：本例患儿血清IgM明显增高，应考虑高IgM综合征。本病常伴中性粒细胞减少和血小板减少，应做进一步检查证实。
上海第二医科大学附属瑞金医院儿科：患儿出生后不久即反复感染，免疫球蛋白很低，但IgM水平正常或升高，应考虑先天性风疹感染。此外，共济失调毛细血管扩张症患者IgM也增高，应注意排除。本例患儿高IgM综合征的可能性较大，除反复感染外，患儿具有IgM增高，口腔溃疡等特征。高IgM血症患者常伴有自身免疫性关节炎，可解释本例症状，B细胞数量正常可排除XLA。
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上海第二医科大学附属新华医院上海市儿科研究所：患儿病史有以下特点：(1)男性，出生后4月发病。(2)反复感染。(3)IgG、IgA降低，IgM正常或升高。(4)B细胞数量正常。(5)T细胞总数正常，CD4/CD8比值倒置。(6)中性粒细胞减少及口腔溃疡，骨髓检查示粒系成熟障碍。(7)左膝关节肿胀、压痛。(8)血小板数量正常。(9)家族中无类似病史。患儿发病早期即有中性粒细胞减少、多次骨髓检查提示粒系成熟障碍，结合血清IgM明显增高(最高达9.21 g/L)，应考虑为高IgM综合征。本病常伴中性粒细胞减少及其引起的口腔溃疡，可有淋巴组织增生及血小板减少，溶血性贫血或关节炎等自身免疫性疾病。高IgM综合征多为X连锁遗传，个别病例为常染色体隐性或显性遗传，也有一些无家族史的散发病例。近年来X连锁高IgM综合征的发病机制已初步清楚。虽然疾病的表现是Ig的紊乱，总的免疫球蛋白水平降低而IgM明显异常增高，但是病原并不在于B淋巴细胞，T细胞表面分化抗原(CD40L)缺陷是其主要的发病原因。为明确该患儿的诊断及探讨其可能的发病机制，我们应用抗CD40单抗模拟CD40 L作用，刺激患儿B细胞，结果B细胞能产生大量的IgG，证实B细胞表面CD40抗原表达及功能均正常。而缺乏T细胞CD40 L可能是本例发病的原因。为此，我们观察了患儿外周血激活T细胞表面CD40 L的表达情况，发现患儿T细胞表面CD40 L单抗染色阴性，支持患儿为X连锁高IgM综合征。为证实诊断，进一步分析了患儿CD40 L基因序列，结果发现在编码区中的CD40 L结合位点有4个碱基(TGAG)的缺失，造成了所编码的蛋白功能异常。文献报道CD40 L基因突变的形式有40余种，但这一种突变尚未见有报道。另一方面，患儿CD40 L突变的原因可能由携带者遗传所致，因为患儿母亲的T细胞CD40 L表达也较正常人减少，并且表达图形也与正常人不同，进一步的携带者CD40 L突变基因鉴定将提供答案。
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体会：(1)应当提高警惕，早期作出原发性免疫缺陷的诊断，使患儿能得到及时合理的治疗。(2)血清IgG、IgA降低，但IgM升高或正常的免疫缺陷病，如伴有长期或反复中性粒细胞减少，应考虑高IgM综合征。(3)对无家族史的高IgM散发病例，应做T细胞CD40 L基因编码区测序，可帮助确诊本病。X连锁高IgM综合征的治疗，除长期定期应用IVIG外，目前尚可使用重组人CD40 L进行免疫替补治疗。今后本病的根治有赖于同种异体造血干细胞移植进行T细胞免疫重建，或把CD40 L基因转入患儿T细胞或骨髓造血干细胞进行靶基因治疗。
通信作者：孙健上海第二医科大学上海市儿科医学研究所，200092
(孙健 林梓 整理)
(收稿：1998-02-26 修回：1998-07-17), 百拇医药