抗T淋巴细胞单克隆抗体治疗再生障碍性贫血患儿近期疗效的观察
作者：苏献恩 于文霞 宋孝廷 苗元梅
单位：苏献恩、宋孝廷 276400 山东省临沂市沂水中心医院儿科，于文霞 检验科；苗元梅 山东省青岛市经济技术开发区医院儿科
关键词：
中华儿科杂志990917 抗T淋巴细胞单克隆抗体(McAb-T)治疗成人再生障碍性贫血(简称再障，AA)已有报道[1]，儿童则少见。我们采用McAb-T-SMU3(抗CD3)和SMU8(抗CD8)治疗儿童AA 28例，已取得较好疗效，现报告如下。
病例选择：AA的诊断、分型均符合1987年全国会议修订的标准[2]。男17例，女11例；年龄2～13岁(中位年龄7岁)。病程最短8.5个月，最长9年(中位数15个月)。其中急性再障(SAA Ⅰ)7例，慢性重型再障(SSA Ⅱ)10例，普通慢性再障(CAA)11例。用McAb-T治疗前，均为应用常规剂量雄性激素6个月以上无效者。
, 百拇医药
T淋巴细胞亚群检测：取肝素抗凝静脉血，常规分离收集单个核细胞，用免疫荧光法测定T淋巴细胞亚群。
方法：SMU3及SMU8各2～5 mg加入0.9%氯化钠注射液约250 ml中缓慢静脉滴注，每日1次，连续7天为1疗程。单克隆抗体治疗前后均应用吡唑甲氢睾丸酮(康力龙)、一叶秋碱和左旋咪唑等。单抗治疗后3个月内均不予以输血。
疗效评定：按照1987年全国会议修订的标准判定疗效[2]。将基本治愈、缓解和明显进步合计为有效病例。
结果：1.治疗前后外周血象变化：所有患儿均随访3个月以上，其中18例随访超过6个月(10例随访超过1年)。治疗后半个月白细胞、血红蛋白、网织红细胞开始上升。治疗后1个月上述指标较治疗前明显升高(P<0.01)。治疗后3个月上述指标较治疗前及治疗后1个月均有显著升高(P均<0.01)(表1)。
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表1 再障患儿抗T淋巴细胞单抗治疗前后血象及血T淋巴细胞亚群的改变(
) 治疗前后
白细胞
(×109/L)
血红蛋白
(g/L)
血小板
(×109/L)
网织红细胞
(%)
CD3
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(%)
CD4
(%)
CD8
(%)
CD4/CD8
治疗前
1.8±0.7
48±19
25±12
0.50±0.20
65±6
, 百拇医药
28±8
36±7
0.6±0.3
治疗后
1个月
2.4±1.1
64±20
32±15
0.60±0.30
38±7
50±9
23±7
2.1±0.6
, 百拇医药
3个月
3.8±1.8
78±25
56±23
1.00±0.50
32±9
43±8
24±6
1.8±0.8
注：治疗前与治疗后(1、3个月)比较，P均<0.01
2.外周血T淋巴细胞亚群的变化：治疗前检测21例患儿的T淋巴细胞亚群存在不同程度的异常(21/28)，其中CD3、CD4、CD8及CD4/CD8均异常者17例；CD4正常而仅CD3、CD8及CD4/CD8异常者4例。CD3于治疗后多数在24小时即开始下降，治疗后1个月与治疗前比较显著下降(P<0.01)。治疗前CD4/CD8<1.0，CD4治疗后约12小时开始升高，CD8同时降低，治疗后1个月CD4/CD8>1.0(表1)。
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3.临床疗效：28例AA应用McAb-T治疗后，基本治愈6例(随访均超过1年)，其中CAA 2例，SAA 3例，SAAⅡ1例。缓解5例，其中CAA 3例，SAAⅠ、SAAⅡ各1例。明显进步9例，其中CAA和SAAⅡ各4例，SAAⅠ1例。无效8例，其中SAAⅡ4例，SAAⅠ、CAA各2例。总有效率为71%(20/28)，其中CAA有效率为82%，SAAⅠ为71%，SAAⅡ为60%。3型比较有效率差异无显著意义(P均>0.05)。治疗有效的20例中，T淋巴细胞亚群者占17例，另3例T淋巴细胞亚群属正常。经统计学处理，两组治疗有效率差异无显著意义(P>0.05)。死亡6例，病死率21%。
4.副作用：5例(18%)患儿于治疗后24小时内出现发热、寒战反应，体温38～39℃，持续3～5小时，一般无需药物治疗；4例(14%)有一过性关节痛；2例(7%)出现荨麻疹。无血清病、肝肾功能损害及血细胞减少等不良反应。
讨论：本组资料显示，治疗有效的患儿，其T淋巴细胞亚群的异常得以纠正。治疗前患儿CD3、CD8细胞增多，CD4细胞减少，CD4/CD8倒置。静脉滴注McAb-T后CD3、CD8细胞明显下降，CD4/CD8比例升高。McAb-T治疗AA的机理可能是单克隆抗体无论在体外还是在体内都能特异性地抑制相应的T淋巴细胞，降低其产生γ-干扰素等淋巴因子的水平，从而解除T淋巴细胞对造血的直接或间接的抑制作用，导致AA患儿骨髓中残存的造血干细胞恢复其造血功能。再加上体内有雄性激素刺激，更促使残存的造血干细胞由G0期进入细胞周期，进行增殖和分化，造血功能得以重建[3]。有作者研究证实，部分AA患儿T淋巴细胞表面人类白细胞抗原DR(HLA-DR)表达率高于正常对照，且主要是激活CD8阳性细胞。此类细胞既能直接抑制造血祖细胞生长，又能通过产生γ-干扰素等造血负调控因子而间接抑制造血[4]。本组中少数患儿T淋巴细胞亚群比例正常，McAb-T治疗后也取得良好疗效，表明还存在细胞免疫功能异常之外的造血抑制因素。亦说明除免疫调节机制外，McAb-T可能通过其他途径改善骨髓造血功能。
, 百拇医药
我们采用McAb-T-SMU3和SMU8联合治疗28例儿童AA，总有效率为71%。此类患儿多为以往曾用过雄性激素及其他免疫抑制剂(长春新碱等)，并反复多次输血治疗6个月以上无效或复发者。其中CAA有效率82%，高于其他两型，但无统计学差异。各型取得基本治愈和缓解的比率，SAAⅠ最高，为57%，CAA次之，SAA最低，为20%。表明McAb-T治疗CAA具有较高的疗效。
参考文献
1 中华血液学会.再生障碍性贫血诊断标准与疗效标准.中华血液学杂志，1987，8(8)：封四.
2 陈泽锦，张子萍，康利，等.抗淋巴细胞单克隆抗体治疗急性再生障碍性贫血.中华血液学杂志，1992，13：233-235.
3 姚春，陈泽锦，叶卫东，等.抗T淋巴细胞单克隆抗体对重型再障造血祖细胞的影响.中华血液学杂志，1995，16：250-252.
4 Zoumbos NC, Gascon P, Dieu J, et al. Interferon is a mediator of hematopoietic suppression in aplastic anemia in vitro and possibly in vivo. Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 102:1206-1209.
(收稿：1998-06-09 修回：1998-09-07), 百拇医药
单位：苏献恩、宋孝廷 276400 山东省临沂市沂水中心医院儿科，于文霞 检验科；苗元梅 山东省青岛市经济技术开发区医院儿科
关键词：
中华儿科杂志990917 抗T淋巴细胞单克隆抗体(McAb-T)治疗成人再生障碍性贫血(简称再障，AA)已有报道[1]，儿童则少见。我们采用McAb-T-SMU3(抗CD3)和SMU8(抗CD8)治疗儿童AA 28例，已取得较好疗效，现报告如下。
病例选择：AA的诊断、分型均符合1987年全国会议修订的标准[2]。男17例，女11例；年龄2～13岁(中位年龄7岁)。病程最短8.5个月，最长9年(中位数15个月)。其中急性再障(SAA Ⅰ)7例，慢性重型再障(SSA Ⅱ)10例，普通慢性再障(CAA)11例。用McAb-T治疗前，均为应用常规剂量雄性激素6个月以上无效者。
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T淋巴细胞亚群检测：取肝素抗凝静脉血，常规分离收集单个核细胞，用免疫荧光法测定T淋巴细胞亚群。
方法：SMU3及SMU8各2～5 mg加入0.9%氯化钠注射液约250 ml中缓慢静脉滴注，每日1次，连续7天为1疗程。单克隆抗体治疗前后均应用吡唑甲氢睾丸酮(康力龙)、一叶秋碱和左旋咪唑等。单抗治疗后3个月内均不予以输血。
疗效评定：按照1987年全国会议修订的标准判定疗效[2]。将基本治愈、缓解和明显进步合计为有效病例。
结果：1.治疗前后外周血象变化：所有患儿均随访3个月以上，其中18例随访超过6个月(10例随访超过1年)。治疗后半个月白细胞、血红蛋白、网织红细胞开始上升。治疗后1个月上述指标较治疗前明显升高(P<0.01)。治疗后3个月上述指标较治疗前及治疗后1个月均有显著升高(P均<0.01)(表1)。
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表1 再障患儿抗T淋巴细胞单抗治疗前后血象及血T淋巴细胞亚群的改变(
) 治疗前后白细胞
(×109/L)
血红蛋白
(g/L)
血小板
(×109/L)
网织红细胞
(%)
CD3
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(%)
CD4
(%)
CD8
(%)
CD4/CD8
治疗前
1.8±0.7
48±19
25±12
0.50±0.20
65±6
, 百拇医药
28±8
36±7
0.6±0.3
治疗后
1个月
2.4±1.1
64±20
32±15
0.60±0.30
38±7
50±9
23±7
2.1±0.6
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3个月
3.8±1.8
78±25
56±23
1.00±0.50
32±9
43±8
24±6
1.8±0.8
注：治疗前与治疗后(1、3个月)比较，P均<0.01
2.外周血T淋巴细胞亚群的变化：治疗前检测21例患儿的T淋巴细胞亚群存在不同程度的异常(21/28)，其中CD3、CD4、CD8及CD4/CD8均异常者17例；CD4正常而仅CD3、CD8及CD4/CD8异常者4例。CD3于治疗后多数在24小时即开始下降，治疗后1个月与治疗前比较显著下降(P<0.01)。治疗前CD4/CD8<1.0，CD4治疗后约12小时开始升高，CD8同时降低，治疗后1个月CD4/CD8>1.0(表1)。
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3.临床疗效：28例AA应用McAb-T治疗后，基本治愈6例(随访均超过1年)，其中CAA 2例，SAA 3例，SAAⅡ1例。缓解5例，其中CAA 3例，SAAⅠ、SAAⅡ各1例。明显进步9例，其中CAA和SAAⅡ各4例，SAAⅠ1例。无效8例，其中SAAⅡ4例，SAAⅠ、CAA各2例。总有效率为71%(20/28)，其中CAA有效率为82%，SAAⅠ为71%，SAAⅡ为60%。3型比较有效率差异无显著意义(P均>0.05)。治疗有效的20例中，T淋巴细胞亚群者占17例，另3例T淋巴细胞亚群属正常。经统计学处理，两组治疗有效率差异无显著意义(P>0.05)。死亡6例，病死率21%。
4.副作用：5例(18%)患儿于治疗后24小时内出现发热、寒战反应，体温38～39℃，持续3～5小时，一般无需药物治疗；4例(14%)有一过性关节痛；2例(7%)出现荨麻疹。无血清病、肝肾功能损害及血细胞减少等不良反应。
讨论：本组资料显示，治疗有效的患儿，其T淋巴细胞亚群的异常得以纠正。治疗前患儿CD3、CD8细胞增多，CD4细胞减少，CD4/CD8倒置。静脉滴注McAb-T后CD3、CD8细胞明显下降，CD4/CD8比例升高。McAb-T治疗AA的机理可能是单克隆抗体无论在体外还是在体内都能特异性地抑制相应的T淋巴细胞，降低其产生γ-干扰素等淋巴因子的水平，从而解除T淋巴细胞对造血的直接或间接的抑制作用，导致AA患儿骨髓中残存的造血干细胞恢复其造血功能。再加上体内有雄性激素刺激，更促使残存的造血干细胞由G0期进入细胞周期，进行增殖和分化，造血功能得以重建[3]。有作者研究证实，部分AA患儿T淋巴细胞表面人类白细胞抗原DR(HLA-DR)表达率高于正常对照，且主要是激活CD8阳性细胞。此类细胞既能直接抑制造血祖细胞生长，又能通过产生γ-干扰素等造血负调控因子而间接抑制造血[4]。本组中少数患儿T淋巴细胞亚群比例正常，McAb-T治疗后也取得良好疗效，表明还存在细胞免疫功能异常之外的造血抑制因素。亦说明除免疫调节机制外，McAb-T可能通过其他途径改善骨髓造血功能。
, 百拇医药
我们采用McAb-T-SMU3和SMU8联合治疗28例儿童AA，总有效率为71%。此类患儿多为以往曾用过雄性激素及其他免疫抑制剂(长春新碱等)，并反复多次输血治疗6个月以上无效或复发者。其中CAA有效率82%，高于其他两型，但无统计学差异。各型取得基本治愈和缓解的比率，SAAⅠ最高，为57%，CAA次之，SAA最低，为20%。表明McAb-T治疗CAA具有较高的疗效。
参考文献
1 中华血液学会.再生障碍性贫血诊断标准与疗效标准.中华血液学杂志，1987，8(8)：封四.
2 陈泽锦，张子萍，康利，等.抗淋巴细胞单克隆抗体治疗急性再生障碍性贫血.中华血液学杂志，1992，13：233-235.
3 姚春，陈泽锦，叶卫东，等.抗T淋巴细胞单克隆抗体对重型再障造血祖细胞的影响.中华血液学杂志，1995，16：250-252.
4 Zoumbos NC, Gascon P, Dieu J, et al. Interferon is a mediator of hematopoietic suppression in aplastic anemia in vitro and possibly in vivo. Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 102:1206-1209.
(收稿：1998-06-09 修回：1998-09-07), 百拇医药