血清铋浓度的测定及口服胶体次枸橼酸铋停药前后患儿血清铋的浓度
作者：康宏庄 查健忠 刘海卫 李冰冰
单位：康宏庄、查健忠、 李冰冰 200011 上海第二医科大学附属第九人民医院儿科； 刘海卫 上海第二医科大学测试中心
关键词：胃疾病；螺杆菌；幽门；铋；十二旨肠疾病
中华儿科杂志990911 【摘要】 目的 探讨各年龄组儿童正常血清铋浓度及服用治疗剂量胶体次枸橼酸铋(CBS)的安全性。方法 用原子荧光光谱法测定97例1～12岁正常儿童血清铋浓度和94例5～12岁经胃镜检查确诊为幽门螺杆菌(Hp)相关性胃十二指肠疾病的儿童，服CBS 6周，合并阿莫仙和甲硝唑各服2周的治疗方案后，进行服CBS后1、2、4、6周和停服后1周、1～2个月、3～4个月、 5～6个月和6～12个月以上血清铋浓度的观察。结果 (1)正常儿童血清铋浓度在各组间经统计，F=13.75，P=0.000 1，差异有非常显著意义。本组正常儿童血铋浓度从1岁始随年龄增长而增高，5～6岁组到12岁保持相对恒定。(2)服CBS后各组血清铋浓度经统计，F=37.18，P=0.000 1，其中4周、6周两组与1周、2周两组间差异有显著意义(P<0.05)，服药后血铋浓度逐渐上升，4周后不再继续升高，平均在(10.2±2.4)μg/L或(10.8±2.1) μg/L，远未达到临界浓度(50～100 μg/L)。(3)停药后各组血铋浓度经统计，F=22.11，P<0.000 1，各组均数间两两比较差异也有显著意义(P<0.05)，可见服CBS后血清铋浓度下降较慢，恢复至服药前正常水平需6～12个月，比成人需2个月恢复为长。(4)本组以CBS为首的三联疗法总有效率95%，Hp根除率86%，不良反应发生率5%。结论 儿童服用治疗剂量的CBS是安全可靠的，不会引起铋中毒，以CBS为首的三联疗法治疗儿童Hp相关性胃十二指肠疾病能达到满意效果。
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Detection of serum bismuth concentration in children and the observation of the dynamic serum bismuth concentration before and after stopping De-Nol administration
KANG Hongzhuang*, CHA Jianzhong, LIU Haiwei, et al.
*Department of Pediatrics, Ninth People′s Hospital, Shanghai Second Medical University, Shanghai, 200011
【Abstract】 Objective To determine the value of serum bismuth concentration in normal children and the safety of colloidal bismuth substrate (CBS) of treating dosage. Methods The atomic fluorescent spectrometry was used to determine the serum bismuth concentration in 97 normal children aged from 1 to 12 years and 94 children patients aged 5 to 12 years who were diagnosed by gastroscopy as suffering from Helicobacter pylori-related gastroentestinal diseases. The patients were treated with a program of taking CBS for six weeks, combined with amoxicillin two weeks and metronidazole two weeks. To observe the trend of serum bismuth concentration, the observations were conducted for one, two, four and six weeks after taking CBS. Then one week, one to two months, three to four months, five to six months and over six months after stopping CBS treatment the observations were conducted again. Results (1) The serum bismuth concentrations of normal children among different age groups were significantly different (F=13.75, P=0.000 1). Serum bismuth concentrations of the normal children increased with age and were relatively stable after 5-6 years of age. (2) The serum bismuth concentration in different groups of patients taking CBS showed F=37.18, P=0.000 1. There were significant differences between the 4-week, 6-week groups and the 1-week, 2-week groups, P<0.05. Serum bismuth concentrations gradually elevated 4 weeks after taking the CBS with an average level of (10.2±2.4) or (10.8±2.1) μg/L, which was far lower than the critical value (50～100 μg/L). (3) Serum bismuth concentrations declined very slowly after the CBS treatment was discontinued. Returning to the normal level required 6 to 12 months, which is longer than the process in adults. (4) The overall effectiveness of combined therapy with the 3 agents, was 95%, the eradication rate of Hp was 86 %. The side effect occurred in 5% of the cases. Conclusion It is safe for children to take CBS of treatment dosage and the bismuth toxicosis may not occur. Using the combined therapy containing CBS to treat children with Hp-related gastroentestinal disease may bring satisfying results.
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【Key words】 Stomach diseases Helicobacter pylori Bismuth Duodenal diseases
目前在根除幽门螺杆菌(Hp)的治疗中，较理想的方案主要是铋盐和抗微生物药联合应用[1]，胶体次枸橼酸铋(CBS)不仅能直接杀灭Hp和对胃肠道粘膜具有保护作用，而且剂量很小，一般情况下不会发生中毒反应，因而已成为当前最常用的一种铋盐。本研究就服用CBS后及停服后儿童血清铋浓度所发生的动态变化的情况报道如下，旨在为儿童服用治疗剂量CBS的安全性提供客观依据。
对象和方法
一、各年龄组正常儿童血清铋浓度的测定
1. 对象：97例年龄在1～12岁之间，从未服用过铋剂的正常儿童，男53例，女44例，其中1～岁组18例，3～岁组22例，5～岁组18例，7～岁组19例，9～12岁组20例。
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2. 血清铋测定方法: 原子荧光光谱法[2]：分别吸取铋(Bi)标准溶液(1.00 μg/ml)0.00、0.10、0.25、0.50、0.75、1.00 ml，用3 mol/L,HCl溶液定容至100.0 ml，Bi浓度分别为0.00、1.00、2.50、5.00、7.50、10.00 ng/ml，然后上机测其荧光强度(If)，并作出If对Bi浓度的工作曲线，其回归方程为Y(为荧光强度)=29.49X(为Bi浓度)+1.15，r(为相关系数)＝0.999 8，检出限2.5×10-10 g/ml。准确吸取血清1.0 ml，加5 ml硝酸及0.5 ml高氯酸，电热板上加热至冒白烟，近干，冷却后用3 mol/L,HCl溶液稀释至5.0 ml定容，然后上机分析，由其If值查得对应的浓度。仪器及条件：AFS 220型原子荧光光度计(北京海光公司)，波长223.1 nm，灯电流80 mA，载气流速：500 ml/min，屏蔽气流速1 000 ml/min，0.2%KBH4溶液。
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二、血清铋浓度的动态观察
1. 对象: 94例5～12岁儿童，具有反复恶心、呕吐、反酸、嗳气、腹痛等上消化道症状，并经胃镜检查和Hp检测确诊为Hp相关性胃十二指肠疾病，排除肝脏或寄生虫等疾病，且无严重肝、肾、脑脏器功能障碍，一个月内未接受任何药物治疗。其中男57例，女37例，5～岁组18例，7～岁组28例，9～岁组32例，≥11岁组16例。
2. 方法：(1) Hp检测：胃镜检查先进行常规肉眼观察，明确病变部位后，取胃窦部粘膜活检组织2块，经涂片、培养和组织病理学检查检测Hp，三项中一项以上阳性即确诊为Hp相关性胃十二指肠疾病。(2)治疗：所有患儿均采用口服以CBS 9 mg/(kg.d)，每日二次为首先药物，合并阿莫新40 mg/(kg.d)，每日二次和甲硝唑18 mg/(kg.d)，每日二次的治疗方案，其中CBS服6周，余二药服2周，密切观察并记录不良反应。(3)血清铋浓度测定：于服CBS后1、2、4、6周(每例抽血时间在服药3～4小时后进行)和停服CBS后1周、1～2个月、3～4个月、5～6个月和6～12个月以上，分别抽血测定血清铋浓度(方法同前)。(4)临床疗效判断：显效：服药后3天内症状消失；有效：服药后2周内症状消失；无效：服药后2周以上症状未消失。(5)Hp根除判断：所有患儿停药后4周作胃镜复查及检测Hp，阴性者被认为Hp已根除。
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三、统计学处理
用SAS 6.11版统计软件包经方差分析(F检验)，再经过Scheffe法进行均数间两两比较。
结果
一、各年龄组正常儿童血清铋浓度
各年龄组正常儿童血清铋浓度见表1，经方差分析统计模型得F=13.75，P=0.000 1，再经过Scheffe法进行均数间两两比较得3～岁、5～岁、7～岁和9～12岁各组血清铋浓度与1～岁组血铋浓度之间差异有显著意义(P<0.05)。说明本组儿童血清铋正常值随年龄增长而增高，5～6岁以后相对恒定，不再继续增高。
表1 各年龄组正常儿童血清铋浓度 年龄(岁)
例数
(μg/L)
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1～
18
1.7±0.6
3～
22
2.6±0.9
5～
18
3.4±1.0
7～
19
3.1±0.5
9～12
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20
3.4±0.9
二、血清铋浓度的动态变化
血清铋浓度的动态变化见表2，服CBS后1周、2周、4周、6周后血铋浓度经统计F检验得F=37.18，P=0.000 1，再经Scheffe法进行均数间两两比较得服CBS后4周和6周二组与服CBS后1周和2周之间差异有显著意义(P<0.05)。说明服CBS后血清铋浓度会逐渐上升，但服至4周后血清铋浓度便不再继续升高，平均值(10.2±2.4)μg/L或(10.8±2.1)μg/L。停药后1周、1～2个月、3～4个月、5～6个月、6～12个月各组血铋浓度经统计F检验得F=22.11，P<0.000 1，差异有非常显著意义，再经Scheffe法进行均数间两两比较，得停服CBS后1周血铋浓度与停服1～2个月、3～4个月、5～6个月、6～12个月各组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)；停服1～2个月组血铋浓度与停服1周、5～6个月、6～12个月各组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)；停服3～4个月组血铋浓度与停服1周、6～12个月组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)；停服5～6个月组血铋浓度与停服1周，1～2个月组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)；停服6～12个月组血铋浓度与停服1周、1～2个月、3～4个月组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)。说明停服CBS后血清铋浓度下降较慢，降至服药前正常水平需要6～12个月。表2 血清铋浓度的动态变化 检测时间
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例数s(μg/L)
服药后
1周
16
5.2±0.5
2周
10
6.5±1.1
4周
10
10.2±2.4
6周
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12
10.8±2.1
停药后
1周
7
12.5±3.0
1～2个月
9
8.2±1.9
3～4个月
12
7.0±2.6
5～6个月
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9
4.7±1.2
6～12个月
9
3.6±0.8
三、疗效分析
临床疗效:显效68例(72%)，有效21例(22%)，无效5例(5%)，总有效率达95%。
Hp根除率:所有患儿于停药后4周作胃镜复查并检测Hp，结果显示有81例Hp转阴性，根除率为86%。
四、不良反应
94例中，出现恶心3例，呕吐1例，腹泻1例，不良反应发生率为5%。
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讨论
随着Hp检测方法的不断改进，儿童Hp相关性胃十二指肠疾病的诊断率也有了较大提高。由于采用不同药物和不同治疗方案，Hp根除率各家报道不尽相同，经过多年临床实践，普遍认为以铋盐为主的联合二种抗生素的三联疗法根除Hp能取得满意效果。目前常用的标准三联方案为CBS+羟氨苄青霉素和甲硝唑。
一、CBS的药理作用
CBS是一种含铋的有机化合物， 对Hp有强烈直接杀灭作用和抑制这个细菌的酶活性[3]，它的沉淀物还可以选择性地与胃粘膜损伤处的糖蛋白结合形成一层保护膜，覆盖于任何有胃粘膜损伤的部位，使之不受胃酸和胃蛋白酶的有害侵蚀[3]。故很小剂量的CBS就能产生很明显的治疗效果，这一特性是其他铋剂所不具备的。CBS还能剌激胃及十二指肠粘液合成前列腺素，前列腺素能引起上皮粘液和碳酸氢盐分泌，增强粘液血液流动，由此促进上皮再生[3]。
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在铋盐用于治疗消化道疾病的200多年历史中， 治疗过程有极好的耐受性，副作用偶有头痛、眩晕或腹泻，以及极少数过敏反应，所发生的中毒反应是极为罕见的。澳大利亚最先报道在回肠造口术和结肠造口术患者中出现中毒[4,5],但大量以急性脑病形成出现的中毒反应则发生在70年代的法国[6]，其特征为肌阵挛、意识改变、起立不能和/或步行不能以及语言障碍。因此长期大剂量服用铋盐，理应引起重视。
二、儿童服铋剂的安全性
近年来，儿童Hp感染的治疗日益普及，CBS在儿童中的应用也逐渐增多，为保证儿童服铋剂的安全，有必要进行铋浓度的监测。目前国内外尚无对服用铋剂的儿童进行血清铋浓度的监测，也无正常儿童血清铋浓度参考值的报道，本研究就此进行了初步研究。结果发现1～12岁正常儿童各组血铋浓度经统计F=13.75，P=0.000 1，在3～岁、5～岁、7～岁和9～12岁各组与1～岁组之间差异有显著意义(P<0.05)。可见本组正常儿童血清铋浓度从1岁始随年龄增长而增高，5～6岁组至12岁血铋浓度几乎不增高，保持相对恒定(表1)。但由于各组例数不多，还有待以后补充。在对5～12岁患儿服CBS后及停服后血铋浓度的观察发现，服CBS后4周、6周两组与服CBS后1周、2周之间差异有显著意义(P<0.05)，说明服药后1周、2周血铋浓度逐渐上升，至4周后不再继续升高，平均值在(10.2±2.4) μg/L或(10.8±2.1) μg/L, 与有关成人报道相似[7] 。停服后各组血铋浓度经统计F=22.11，P=0.000 1,差异有非常显著意义,可见血铋浓度下降较慢，恢复至服药前正常水平需要6～12个月(表2)，比成人需2个月[8]恢复为长,说明儿童服CBS后体内代谢较慢，肾脏对铋排泄功能较成人差，如大剂量或长期服用易引起中毒。
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追查病史，有3例患儿在接受本次治疗前2个多月，在外院曾服用过铋盐(丽珠得乐)1个多月。 且都在服CBS后停服1周组内抽血查血清铋，因而是否造成停药1周组血清铋浓度均值偏高的原因。另外，动态观察服铋剂前后血的铋浓度应是同一组病例上的变化，这样可排除许多因素的影响。但对儿童做这种检查非常困难，且也不合适。
本研究结果显示服CBS后血铋浓度虽增高，但最高仅为16 μg/L，仍处于较低水平，远未达到临界浓度(50～100 μg/L)[9]，提示服用治疗剂量的CBS是安全可靠的。
临床研究发现，以CBS为首的三联疗法总有效率达95%，Hp根除率为86%，不良反应发生率仅5%，且不影响继续治疗，停药后上述症状即消失，与文献报道相符合。
结论：儿童服用治疗剂量的CBS是安全可靠的，不会引起铋中毒，以CBS为首的三联疗法治疗儿童Hp相关性消化道疾病能达到满意效果。
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参考文献
1 贾博琦.关于胃十二指肠溃疡时幽门螺杆菌感染的根除.中华消化杂志，1985, 15 增刊：1-2.
2 杨根元，金瑞祥，应武林, 等，主编.实用仪器分析. 第2版.北京：北京大学出版社, 1996. 73-78.
3 Marshall BJ. The use of bismuth in gastroenterology. Am J Gastroenterol, 1991, 86:16-25.
4 Morrow AW. Request for reports: adverse reactions with bismuth subgallate. Med J Aust, 1973, 60: 912.
5 Burns R, Thomas DW, Barron VJ. Reversible encephalopathy possibly associated with bismuth subgallate ingestion. Br Med J, 1974,1:220-223.
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6 Buge A, Rancurel G, Poisson M, et al. Encephalopathies aigues aucours des traitements oraux par les sels de bismuth. Nouv Presse Med, 1974, 3:2315-2320.
7 Slikkcrveer A, De Wolff FA. Pharmacokinetics and toxicity of Bismuth compounds. Med Toxicol Adverse Drug Exp, 1989, 4: 303-323.
8 Lee SP. Studies on the absorption and excretion of tripotassium dicitratobismuthate in man. Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 1981, 34:359-364.
9 Hillemand P, Palliere M, Laguais B, et al. Traitement bismuthigue et bismuthemic. Sem Hop Paris, 1977, 53:1663-1669.
(收稿：1998-12-24 修回：1999-05-17), http://www.100md.com
单位：康宏庄、查健忠、 李冰冰 200011 上海第二医科大学附属第九人民医院儿科； 刘海卫 上海第二医科大学测试中心
关键词：胃疾病；螺杆菌；幽门；铋；十二旨肠疾病
中华儿科杂志990911 【摘要】 目的 探讨各年龄组儿童正常血清铋浓度及服用治疗剂量胶体次枸橼酸铋(CBS)的安全性。方法 用原子荧光光谱法测定97例1～12岁正常儿童血清铋浓度和94例5～12岁经胃镜检查确诊为幽门螺杆菌(Hp)相关性胃十二指肠疾病的儿童，服CBS 6周，合并阿莫仙和甲硝唑各服2周的治疗方案后，进行服CBS后1、2、4、6周和停服后1周、1～2个月、3～4个月、 5～6个月和6～12个月以上血清铋浓度的观察。结果 (1)正常儿童血清铋浓度在各组间经统计，F=13.75，P=0.000 1，差异有非常显著意义。本组正常儿童血铋浓度从1岁始随年龄增长而增高，5～6岁组到12岁保持相对恒定。(2)服CBS后各组血清铋浓度经统计，F=37.18，P=0.000 1，其中4周、6周两组与1周、2周两组间差异有显著意义(P<0.05)，服药后血铋浓度逐渐上升，4周后不再继续升高，平均在(10.2±2.4)μg/L或(10.8±2.1) μg/L，远未达到临界浓度(50～100 μg/L)。(3)停药后各组血铋浓度经统计，F=22.11，P<0.000 1，各组均数间两两比较差异也有显著意义(P<0.05)，可见服CBS后血清铋浓度下降较慢，恢复至服药前正常水平需6～12个月，比成人需2个月恢复为长。(4)本组以CBS为首的三联疗法总有效率95%，Hp根除率86%，不良反应发生率5%。结论 儿童服用治疗剂量的CBS是安全可靠的，不会引起铋中毒，以CBS为首的三联疗法治疗儿童Hp相关性胃十二指肠疾病能达到满意效果。
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Detection of serum bismuth concentration in children and the observation of the dynamic serum bismuth concentration before and after stopping De-Nol administration
KANG Hongzhuang*, CHA Jianzhong, LIU Haiwei, et al.
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【Abstract】 Objective To determine the value of serum bismuth concentration in normal children and the safety of colloidal bismuth substrate (CBS) of treating dosage. Methods The atomic fluorescent spectrometry was used to determine the serum bismuth concentration in 97 normal children aged from 1 to 12 years and 94 children patients aged 5 to 12 years who were diagnosed by gastroscopy as suffering from Helicobacter pylori-related gastroentestinal diseases. The patients were treated with a program of taking CBS for six weeks, combined with amoxicillin two weeks and metronidazole two weeks. To observe the trend of serum bismuth concentration, the observations were conducted for one, two, four and six weeks after taking CBS. Then one week, one to two months, three to four months, five to six months and over six months after stopping CBS treatment the observations were conducted again. Results (1) The serum bismuth concentrations of normal children among different age groups were significantly different (F=13.75, P=0.000 1). Serum bismuth concentrations of the normal children increased with age and were relatively stable after 5-6 years of age. (2) The serum bismuth concentration in different groups of patients taking CBS showed F=37.18, P=0.000 1. There were significant differences between the 4-week, 6-week groups and the 1-week, 2-week groups, P<0.05. Serum bismuth concentrations gradually elevated 4 weeks after taking the CBS with an average level of (10.2±2.4) or (10.8±2.1) μg/L, which was far lower than the critical value (50～100 μg/L). (3) Serum bismuth concentrations declined very slowly after the CBS treatment was discontinued. Returning to the normal level required 6 to 12 months, which is longer than the process in adults. (4) The overall effectiveness of combined therapy with the 3 agents, was 95%, the eradication rate of Hp was 86 %. The side effect occurred in 5% of the cases. Conclusion It is safe for children to take CBS of treatment dosage and the bismuth toxicosis may not occur. Using the combined therapy containing CBS to treat children with Hp-related gastroentestinal disease may bring satisfying results.
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【Key words】 Stomach diseases Helicobacter pylori Bismuth Duodenal diseases
目前在根除幽门螺杆菌(Hp)的治疗中，较理想的方案主要是铋盐和抗微生物药联合应用[1]，胶体次枸橼酸铋(CBS)不仅能直接杀灭Hp和对胃肠道粘膜具有保护作用，而且剂量很小，一般情况下不会发生中毒反应，因而已成为当前最常用的一种铋盐。本研究就服用CBS后及停服后儿童血清铋浓度所发生的动态变化的情况报道如下，旨在为儿童服用治疗剂量CBS的安全性提供客观依据。
对象和方法
一、各年龄组正常儿童血清铋浓度的测定
1. 对象：97例年龄在1～12岁之间，从未服用过铋剂的正常儿童，男53例，女44例，其中1～岁组18例，3～岁组22例，5～岁组18例，7～岁组19例，9～12岁组20例。
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2. 血清铋测定方法: 原子荧光光谱法[2]：分别吸取铋(Bi)标准溶液(1.00 μg/ml)0.00、0.10、0.25、0.50、0.75、1.00 ml，用3 mol/L,HCl溶液定容至100.0 ml，Bi浓度分别为0.00、1.00、2.50、5.00、7.50、10.00 ng/ml，然后上机测其荧光强度(If)，并作出If对Bi浓度的工作曲线，其回归方程为Y(为荧光强度)=29.49X(为Bi浓度)+1.15，r(为相关系数)＝0.999 8，检出限2.5×10-10 g/ml。准确吸取血清1.0 ml，加5 ml硝酸及0.5 ml高氯酸，电热板上加热至冒白烟，近干，冷却后用3 mol/L,HCl溶液稀释至5.0 ml定容，然后上机分析，由其If值查得对应的浓度。仪器及条件：AFS 220型原子荧光光度计(北京海光公司)，波长223.1 nm，灯电流80 mA，载气流速：500 ml/min，屏蔽气流速1 000 ml/min，0.2%KBH4溶液。
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二、血清铋浓度的动态观察
1. 对象: 94例5～12岁儿童，具有反复恶心、呕吐、反酸、嗳气、腹痛等上消化道症状，并经胃镜检查和Hp检测确诊为Hp相关性胃十二指肠疾病，排除肝脏或寄生虫等疾病，且无严重肝、肾、脑脏器功能障碍，一个月内未接受任何药物治疗。其中男57例，女37例，5～岁组18例，7～岁组28例，9～岁组32例，≥11岁组16例。
2. 方法：(1) Hp检测：胃镜检查先进行常规肉眼观察，明确病变部位后，取胃窦部粘膜活检组织2块，经涂片、培养和组织病理学检查检测Hp，三项中一项以上阳性即确诊为Hp相关性胃十二指肠疾病。(2)治疗：所有患儿均采用口服以CBS 9 mg/(kg.d)，每日二次为首先药物，合并阿莫新40 mg/(kg.d)，每日二次和甲硝唑18 mg/(kg.d)，每日二次的治疗方案，其中CBS服6周，余二药服2周，密切观察并记录不良反应。(3)血清铋浓度测定：于服CBS后1、2、4、6周(每例抽血时间在服药3～4小时后进行)和停服CBS后1周、1～2个月、3～4个月、5～6个月和6～12个月以上，分别抽血测定血清铋浓度(方法同前)。(4)临床疗效判断：显效：服药后3天内症状消失；有效：服药后2周内症状消失；无效：服药后2周以上症状未消失。(5)Hp根除判断：所有患儿停药后4周作胃镜复查及检测Hp，阴性者被认为Hp已根除。
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三、统计学处理
用SAS 6.11版统计软件包经方差分析(F检验)，再经过Scheffe法进行均数间两两比较。
结果
一、各年龄组正常儿童血清铋浓度
各年龄组正常儿童血清铋浓度见表1，经方差分析统计模型得F=13.75，P=0.000 1，再经过Scheffe法进行均数间两两比较得3～岁、5～岁、7～岁和9～12岁各组血清铋浓度与1～岁组血铋浓度之间差异有显著意义(P<0.05)。说明本组儿童血清铋正常值随年龄增长而增高，5～6岁以后相对恒定，不再继续增高。
表1 各年龄组正常儿童血清铋浓度 年龄(岁)
例数
(μg/L), http://www.100md.com
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3.4±0.9
二、血清铋浓度的动态变化
血清铋浓度的动态变化见表2，服CBS后1周、2周、4周、6周后血铋浓度经统计F检验得F=37.18，P=0.000 1，再经Scheffe法进行均数间两两比较得服CBS后4周和6周二组与服CBS后1周和2周之间差异有显著意义(P<0.05)。说明服CBS后血清铋浓度会逐渐上升，但服至4周后血清铋浓度便不再继续升高，平均值(10.2±2.4)μg/L或(10.8±2.1)μg/L。停药后1周、1～2个月、3～4个月、5～6个月、6～12个月各组血铋浓度经统计F检验得F=22.11，P<0.000 1，差异有非常显著意义，再经Scheffe法进行均数间两两比较，得停服CBS后1周血铋浓度与停服1～2个月、3～4个月、5～6个月、6～12个月各组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)；停服1～2个月组血铋浓度与停服1周、5～6个月、6～12个月各组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)；停服3～4个月组血铋浓度与停服1周、6～12个月组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)；停服5～6个月组血铋浓度与停服1周，1～2个月组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)；停服6～12个月组血铋浓度与停服1周、1～2个月、3～4个月组血铋浓度差异有显著意义(P<0.05)。说明停服CBS后血清铋浓度下降较慢，降至服药前正常水平需要6～12个月。表2 血清铋浓度的动态变化 检测时间
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例数
s(μg/L)服药后
1周
16
5.2±0.5
2周
10
6.5±1.1
4周
10
10.2±2.4
6周
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12
10.8±2.1
停药后
1周
7
12.5±3.0
1～2个月
9
8.2±1.9
3～4个月
12
7.0±2.6
5～6个月
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9
4.7±1.2
6～12个月
9
3.6±0.8
三、疗效分析
临床疗效:显效68例(72%)，有效21例(22%)，无效5例(5%)，总有效率达95%。
Hp根除率:所有患儿于停药后4周作胃镜复查并检测Hp，结果显示有81例Hp转阴性，根除率为86%。
四、不良反应
94例中，出现恶心3例，呕吐1例，腹泻1例，不良反应发生率为5%。
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讨论
随着Hp检测方法的不断改进，儿童Hp相关性胃十二指肠疾病的诊断率也有了较大提高。由于采用不同药物和不同治疗方案，Hp根除率各家报道不尽相同，经过多年临床实践，普遍认为以铋盐为主的联合二种抗生素的三联疗法根除Hp能取得满意效果。目前常用的标准三联方案为CBS+羟氨苄青霉素和甲硝唑。
一、CBS的药理作用
CBS是一种含铋的有机化合物， 对Hp有强烈直接杀灭作用和抑制这个细菌的酶活性[3]，它的沉淀物还可以选择性地与胃粘膜损伤处的糖蛋白结合形成一层保护膜，覆盖于任何有胃粘膜损伤的部位，使之不受胃酸和胃蛋白酶的有害侵蚀[3]。故很小剂量的CBS就能产生很明显的治疗效果，这一特性是其他铋剂所不具备的。CBS还能剌激胃及十二指肠粘液合成前列腺素，前列腺素能引起上皮粘液和碳酸氢盐分泌，增强粘液血液流动，由此促进上皮再生[3]。
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在铋盐用于治疗消化道疾病的200多年历史中， 治疗过程有极好的耐受性，副作用偶有头痛、眩晕或腹泻，以及极少数过敏反应，所发生的中毒反应是极为罕见的。澳大利亚最先报道在回肠造口术和结肠造口术患者中出现中毒[4,5],但大量以急性脑病形成出现的中毒反应则发生在70年代的法国[6]，其特征为肌阵挛、意识改变、起立不能和/或步行不能以及语言障碍。因此长期大剂量服用铋盐，理应引起重视。
二、儿童服铋剂的安全性
近年来，儿童Hp感染的治疗日益普及，CBS在儿童中的应用也逐渐增多，为保证儿童服铋剂的安全，有必要进行铋浓度的监测。目前国内外尚无对服用铋剂的儿童进行血清铋浓度的监测，也无正常儿童血清铋浓度参考值的报道，本研究就此进行了初步研究。结果发现1～12岁正常儿童各组血铋浓度经统计F=13.75，P=0.000 1，在3～岁、5～岁、7～岁和9～12岁各组与1～岁组之间差异有显著意义(P<0.05)。可见本组正常儿童血清铋浓度从1岁始随年龄增长而增高，5～6岁组至12岁血铋浓度几乎不增高，保持相对恒定(表1)。但由于各组例数不多，还有待以后补充。在对5～12岁患儿服CBS后及停服后血铋浓度的观察发现，服CBS后4周、6周两组与服CBS后1周、2周之间差异有显著意义(P<0.05)，说明服药后1周、2周血铋浓度逐渐上升，至4周后不再继续升高，平均值在(10.2±2.4) μg/L或(10.8±2.1) μg/L, 与有关成人报道相似[7] 。停服后各组血铋浓度经统计F=22.11，P=0.000 1,差异有非常显著意义,可见血铋浓度下降较慢，恢复至服药前正常水平需要6～12个月(表2)，比成人需2个月[8]恢复为长,说明儿童服CBS后体内代谢较慢，肾脏对铋排泄功能较成人差，如大剂量或长期服用易引起中毒。
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追查病史，有3例患儿在接受本次治疗前2个多月，在外院曾服用过铋盐(丽珠得乐)1个多月。 且都在服CBS后停服1周组内抽血查血清铋，因而是否造成停药1周组血清铋浓度均值偏高的原因。另外，动态观察服铋剂前后血的铋浓度应是同一组病例上的变化，这样可排除许多因素的影响。但对儿童做这种检查非常困难，且也不合适。
本研究结果显示服CBS后血铋浓度虽增高，但最高仅为16 μg/L，仍处于较低水平，远未达到临界浓度(50～100 μg/L)[9]，提示服用治疗剂量的CBS是安全可靠的。
临床研究发现，以CBS为首的三联疗法总有效率达95%，Hp根除率为86%，不良反应发生率仅5%，且不影响继续治疗，停药后上述症状即消失，与文献报道相符合。
结论：儿童服用治疗剂量的CBS是安全可靠的，不会引起铋中毒，以CBS为首的三联疗法治疗儿童Hp相关性消化道疾病能达到满意效果。
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参考文献
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7 Slikkcrveer A, De Wolff FA. Pharmacokinetics and toxicity of Bismuth compounds. Med Toxicol Adverse Drug Exp, 1989, 4: 303-323.
8 Lee SP. Studies on the absorption and excretion of tripotassium dicitratobismuthate in man. Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 1981, 34:359-364.
9 Hillemand P, Palliere M, Laguais B, et al. Traitement bismuthigue et bismuthemic. Sem Hop Paris, 1977, 53:1663-1669.
(收稿：1998-12-24 修回：1999-05-17), http://www.100md.com