进一步开展病毒性心肌炎诊断和治疗的研究
作者：李家宜
单位：李家宜(100020 北京，首都儿科研究所)
关键词：
中华儿科杂志000201 值世纪之交，回顾1976年卫生部下达的重点科研项目——小儿病毒性心肌炎的病原学、流行病学、诊断以及用中西医结合防治，已20余年。近年其发病有增多趋势。80年代有代表性的九省市协作开展了大规模的调查研究，搞清了国内本病的病原，主要是柯萨奇病毒，其次是ECHO病毒和腺病毒。基本流行情况以沿海省市为主，盛夏和初秋呈高峰，黑龙江地区冬季还有一小高峰[1]。4岁以下小儿发病较多，初期或病前常有病毒感染史。中华医学会儿科学分会心血管学组提出并多次修改了诊断标准，探讨了有一定疗效的治疗方法，提高了治愈率。90年代以来，有些单位对发病机制、诊断和治疗继续进行了研究，但对问题的解决尚有相当距离。[2]
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一、诊断方面
在炎症早期出现间质水肿和纤维渗出，继而出现间质纤维性变和胶原增生而加重了病情，并可导致后遗症。所以要强调早期诊断、治疗，以免留有后遗症或演变为心肌病。
1.要加强科普工作，提高家长对本病的警惕性，以便尽早来诊。在此同时提高一般儿科医师对本病早期症状的认识，注意病毒感染前后所发生的心律、心音异常，及时做必要的检查。1982年九省市对1 709例进行了分析，认为常见的症状依次为：乏力、苍白、多汗、心悸、气短、胸闷、头晕、心前区痛等。
2.病毒病原学检查：病毒分离、鉴定，双份血清抗体检查阳性率不高，限于技术和设备条件，较难推广。90年代以来逐渐开展了病毒核酸检查。其中核酸探针原位杂交法较准确，但需时较久，有的试剂尚须进口，一般医院尚难开展。聚合酶链反应比较简单，国外已广泛应用。目前国内应用较滥，假阳性和假阴性机会较多，需要严格规范化以后才能应用。血清IgM检查有特异性，但只限于急性早期出现阳性，且只能说明有该型病毒感染，而不能将其定位在心脏[3]。
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3.心肌损伤检查：在血清、咽拭子等病毒检查阳性的同时必须有心肌损伤证据，才能定位到心肌。多数单位开展了肌酸激酶同功酶(CK-MB)检查，各院有自己的阳性标准。小儿的CK-MB活性正常值较成人为高。此外阳性时窗太短，不够理想。近年来一些单位开展了血清心肌肌钙蛋白的检查，阳性率较高，时窗维持较长[4]。常用的有血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)或血清心肌肌钙蛋白T(cTnT)，前者的敏感性、特异性较高，且不与横纹肌来源的cTnI反应，较后者更好。核素检查可显示心肌损伤的部位和具体范围。国外十余年来应用核素67 Ga心肌炎症显像和 111 In标记单克隆抗肌球(凝)蛋白抗体作心肌坏死灶的显像。国内一些单位仍沿用 99m Tc心肌灌注显像，特异性较差[5]。
4.心内膜心肌活检(EMB)：EMB单纯组织学检查，根据Dallas标准，一般阳性率不超过10%。此法多以右心导管取室间隔右面标本，而本病心肌损伤以左室为主，每次只取数小块组织，在轻症者的散在病灶中不易遇到，且对同一患儿，不同的病理学检查者所得结果差异也较大。近年来国外常用EMB标本以PCR法或病毒基因原位杂交法检验病毒基因，阳性率较高。最近国外开展了以免疫组织学方法，检查EMB标本，用抗体直接结合人淋巴细胞表面抗原法对心肌组织淋巴细胞作定量分析，心肌组织MHCⅠ、MHCⅡ和粘附分子的表达。此法与单用组织学方法对比，前者阳性率达86%，而后者只有17%。所以用EMB标本作后3种免疫组织学检查较单一组织学方法敏感性高。遗憾的是EMB检查不易为我国病人和家属所接受，尚须多做工作[6]。
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此外1995年Maisch等报道，用分子生物学和免疫学方法检测心肌炎和扩张型心肌病患者的EMB标本，发现20%～50%的心肌细胞中可查到肠道病毒和巨细胞包涵体病毒DNA。他们认为病毒感染早期致心肌炎症，应以抗病毒治疗为主，好转后免疫功能改变显著，应注意免疫调控治疗，慢性期则以免疫失控为主，应用免疫抑制剂治疗[7]。
当前诊断方面应注意防止扩大化。例如有的患儿有轻度临床症状同时有某些轻微心电图改变即诊为“心肌炎”；有的是无症状早搏而无其他客观检查指标亦诊为“心肌炎”。更多的是临床指标符合心肌炎，但未进行任何病毒学检查，而诊为“病毒性心肌炎”。1999年全国小儿心肌炎心肌病学术会议讨论并修改了心肌炎的诊断标准。由于儿科心血管工作者积累了更多的经验，并随着条件的改善，在实验诊断方面也积累了很多的成果，因而修改的诊断标准，可避免诊断扩大化。但限于条件，有的指标一般医院尚未开展，又因此标准较严格，漏诊的可能性尚难避免，有待于进一步总结经验，进一步完善心肌炎心肌病的诊断标准。
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二、治疗方面
关键是早期治疗，注意抗病毒治疗，并防止病毒持续存在；晚期注意防止演变为心肌病，注意改善心功能。
1.减轻心脏负荷：诊断后立即完全卧床休息3个月，以后渐恢复活动，半日卧床至痊愈。屡见出院1、2个月即恢复正常活动而病情加重或致病情迁延者。应注意按治愈标准：症状、体征及检查(ECG、UCG、X线)完全恢复正常，并运动试验(-)。要坚持长期治疗，痊愈前应始终注意预防病毒再次感染，并防止过劳。
2.抗病毒治疗：本病是因病毒进入细胞致发病，现有抗病毒药多不能进入细胞。有的试用α干扰素注射，临床观察较对照组有效[8]。应进行试验研究。华西医科大学动物试验，给病毒性心肌炎小鼠腹腔注射丙种球蛋白0.5 g/(kg.d)，从感染当天起，连用7 d能保护小鼠的心脏；感染后第8天起，连用7 d，小鼠生存率达94%；而未用药的对照组小鼠有70%发病。作者认为此种治疗能保护动物，改善免疫状态，中和病毒抗原，因此应扩大临床应用。首都儿科研究所在CVB3感染心肌细胞实验中发现牛磺酸在10～80 mmol/100PFU细胞时，能保护未受感染的细胞，并使受感染细胞死亡率减半[9]。本药能进入细胞内，有抗自由基作用，是否直接抑制病毒复制，有待进一步研究。
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3.抗自由基治疗：用10%Vit C静脉注射能降低受感染细胞脂质过氧化损伤，每日150 mg/kg，连用1个月，可保持血清及红细胞内有效浓度，而用此量静脉滴注，12 h后即不能再维持有效水平[10]。
4.中西医结合治疗：在常规治疗基础上加用中药方面也作了很多研究[11，12]。上海心血管病研究所和南京医科大学研究了黄芪及黄芪总皂甙。除了大批病例在临床有效外，动物实验和其他试验研究，也证明它对感染小鼠心肌有保护作用。能防止病毒感染所致心肌细胞的离子泵改变；增加心肌细胞内牛磺酸；并有免疫调控作用。此外上海仁济医院筛选出苦参[13]，能溶入心肌细胞，抗柯萨奇病毒，并能诱生干扰素，试用于病毒核酸阳性的成人，临床和心功能好转较对照组高。今后可在小儿中研究和试用。应努力加强用中西医结合方法治疗病毒性心肌炎的研究。
5.激素治疗：60年代国外已多次证实，病毒感染鼠发病应早期用肾上腺皮质激素，病毒滴度增高，抗体滴度下降，死亡增多。目前国内多认为：在暴发型心肌炎合并心源性休克时，或急性期出现的Ⅲ度房室传导阻滞，早用激素静脉滴注，病情可迅速好转。国外1980年始用激素，并以EMB随诊。1995年Maisch总结19位作者报道的共250例，多数是常规抗心力衰竭无效者，加用强的松龙，有的并用硫唑嘌呤，环孢霉素A，好转后减量，一般疗程半年至1年。结果，61%好转，39%恶化。目前对是否应用激素的意见不一。我们考虑对慢性心肌炎其他治疗无效者，可试加激素，并应严防感染。
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目前在我国细菌感染大幅度下降，病毒感染增多情况下，心肌炎仍较常见。1999年成人心肌炎心肌病会议亦认为本病增多。由于家长认识水平提高，及时就医，晚期和重症患儿渐少。英国1965年柯萨奇病毒感染大流行时，心肌受累者占5%。1976年芬兰报道对40 000例年轻士兵进行尸检，发现有心肌炎改变者占7%。70年代美国明尼苏达州连续观察3年，出生至17岁猝死者中17%有心脏病理改变。1985年Kuller报道一固定地区1～21岁的人群，9年猝死者有207例，心肌炎占6.7%。可见本病患者并不少见。因此，要提高早期诊断水平以尽早治疗，更应在中西医结合方面大力挖掘、创新。而注意发病机制的研究则是提高诊治水平的基础。
参考文献
[1]九省市心肌炎协作组.九省市小儿病毒性心肌炎发病调查.中华儿科杂志，1982，20：23-27.
[2]九省市心肌炎协作组.小儿病毒性心肌炎远期预后观察 . 中华医学杂志，1990，70：121-124.
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[3]李家宜,孙国贤,主编.小儿病毒性心肌炎.哈尔滨：黑龙江科学技术出版社，1993.266-357.
[4]张寄南，苏恩本.心肌损伤指标(cTnⅠ)与心肌炎判断.见：中华医学会心血管病分会，中华医学会中华心血管病杂志编辑委员会，南京医科大学第一附属医院，等.主编.全国心肌炎心肌病学术研讨会资料汇编.1999.38-39.
[5]金梅，韩玲，王金城，等.放射性核素电子计算机断层摄影(ECT)在小儿心肌炎诊断中的应用.见：中华医学会儿科学分会心血管学组，中华儿科杂志编辑委员会.主编.’99全国小儿心肌炎心肌病学术会议论文摘要汇编.1999.6-7.
[6]Fujioka S, Koide F, Kitaura Y, et al. Molecular detection and differentiation of enterovirus in endomyocardial biopsy and pericardial effusions from dilated cardiomyopathy and myocarditis. Am Heart J, 1996, 131:760-765.
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[7]Maisch B，Herzum M，Hunfnagel G，et al.Immunosuppressive treatment for myocarditis and dilated cardiomyopathy. European Heart J,1995,16 Suppl O:153-161.
[8]刘君，刘适芝.干扰素佐治小儿病毒性心肌炎30例.见：中华医学会儿科学分会心血管学组，中华儿科杂志编辑委员会.主编.
’99全国小儿心肌炎心脏病学术会议论文摘要汇编.1999.60.
[9]王俐，赵时敏，郭行平,等.牛磺酸对病毒感染小鼠心肌细胞的保护作用.中华儿科杂志，1997，35：536-538.
[10]马官福，吴铁吉，李家宜，等.大剂量维生素C治疗心肌炎疗效机制探讨.中华儿科杂志，1993，31：88-89.
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[11]杨英珍.病毒性心脏病治疗的多单位协作观察.见：中华医学会心血管病分会，中华医学会中华心血管病编辑委员会，南京医科大学第一附属医院，等.主编.全国心肌炎心肌病学术研计会资料汇编.1999.11-14.
[12]陆曙，张寄南，相笛，等.黄芪总皂甙对病毒性心肌炎小鼠心肌损伤及肌浆网钙泵的影响.见：中华医学会心血管病分会，中华医学会中华心血管病杂志编辑委员会，南京医科大学第一附属医院，等.主编.全国心肌炎心肌病学术研讨会资料汇编.1999.63-64.
[13]陈曙霞，梅尚文，刘晶星，等.苦参治疗病毒性心肌炎的临床和实验研究.见：中华医学会心血管病分会，中华医学会中华心血管病杂志编辑委员会，南京医科大学第一附属医院，等.主编.全国心肌炎心肌病学术研讨会资料汇编.1999.19-23.
收稿日期：1999-10-09, 百拇医药
单位：李家宜(100020 北京，首都儿科研究所)
关键词：
中华儿科杂志000201 值世纪之交，回顾1976年卫生部下达的重点科研项目——小儿病毒性心肌炎的病原学、流行病学、诊断以及用中西医结合防治，已20余年。近年其发病有增多趋势。80年代有代表性的九省市协作开展了大规模的调查研究，搞清了国内本病的病原，主要是柯萨奇病毒，其次是ECHO病毒和腺病毒。基本流行情况以沿海省市为主，盛夏和初秋呈高峰，黑龙江地区冬季还有一小高峰[1]。4岁以下小儿发病较多，初期或病前常有病毒感染史。中华医学会儿科学分会心血管学组提出并多次修改了诊断标准，探讨了有一定疗效的治疗方法，提高了治愈率。90年代以来，有些单位对发病机制、诊断和治疗继续进行了研究，但对问题的解决尚有相当距离。[2]
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一、诊断方面
在炎症早期出现间质水肿和纤维渗出，继而出现间质纤维性变和胶原增生而加重了病情，并可导致后遗症。所以要强调早期诊断、治疗，以免留有后遗症或演变为心肌病。
1.要加强科普工作，提高家长对本病的警惕性，以便尽早来诊。在此同时提高一般儿科医师对本病早期症状的认识，注意病毒感染前后所发生的心律、心音异常，及时做必要的检查。1982年九省市对1 709例进行了分析，认为常见的症状依次为：乏力、苍白、多汗、心悸、气短、胸闷、头晕、心前区痛等。
2.病毒病原学检查：病毒分离、鉴定，双份血清抗体检查阳性率不高，限于技术和设备条件，较难推广。90年代以来逐渐开展了病毒核酸检查。其中核酸探针原位杂交法较准确，但需时较久，有的试剂尚须进口，一般医院尚难开展。聚合酶链反应比较简单，国外已广泛应用。目前国内应用较滥，假阳性和假阴性机会较多，需要严格规范化以后才能应用。血清IgM检查有特异性，但只限于急性早期出现阳性，且只能说明有该型病毒感染，而不能将其定位在心脏[3]。
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3.心肌损伤检查：在血清、咽拭子等病毒检查阳性的同时必须有心肌损伤证据，才能定位到心肌。多数单位开展了肌酸激酶同功酶(CK-MB)检查，各院有自己的阳性标准。小儿的CK-MB活性正常值较成人为高。此外阳性时窗太短，不够理想。近年来一些单位开展了血清心肌肌钙蛋白的检查，阳性率较高，时窗维持较长[4]。常用的有血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)或血清心肌肌钙蛋白T(cTnT)，前者的敏感性、特异性较高，且不与横纹肌来源的cTnI反应，较后者更好。核素检查可显示心肌损伤的部位和具体范围。国外十余年来应用核素67 Ga心肌炎症显像和 111 In标记单克隆抗肌球(凝)蛋白抗体作心肌坏死灶的显像。国内一些单位仍沿用 99m Tc心肌灌注显像，特异性较差[5]。
4.心内膜心肌活检(EMB)：EMB单纯组织学检查，根据Dallas标准，一般阳性率不超过10%。此法多以右心导管取室间隔右面标本，而本病心肌损伤以左室为主，每次只取数小块组织，在轻症者的散在病灶中不易遇到，且对同一患儿，不同的病理学检查者所得结果差异也较大。近年来国外常用EMB标本以PCR法或病毒基因原位杂交法检验病毒基因，阳性率较高。最近国外开展了以免疫组织学方法，检查EMB标本，用抗体直接结合人淋巴细胞表面抗原法对心肌组织淋巴细胞作定量分析，心肌组织MHCⅠ、MHCⅡ和粘附分子的表达。此法与单用组织学方法对比，前者阳性率达86%，而后者只有17%。所以用EMB标本作后3种免疫组织学检查较单一组织学方法敏感性高。遗憾的是EMB检查不易为我国病人和家属所接受，尚须多做工作[6]。
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此外1995年Maisch等报道，用分子生物学和免疫学方法检测心肌炎和扩张型心肌病患者的EMB标本，发现20%～50%的心肌细胞中可查到肠道病毒和巨细胞包涵体病毒DNA。他们认为病毒感染早期致心肌炎症，应以抗病毒治疗为主，好转后免疫功能改变显著，应注意免疫调控治疗，慢性期则以免疫失控为主，应用免疫抑制剂治疗[7]。
当前诊断方面应注意防止扩大化。例如有的患儿有轻度临床症状同时有某些轻微心电图改变即诊为“心肌炎”；有的是无症状早搏而无其他客观检查指标亦诊为“心肌炎”。更多的是临床指标符合心肌炎，但未进行任何病毒学检查，而诊为“病毒性心肌炎”。1999年全国小儿心肌炎心肌病学术会议讨论并修改了心肌炎的诊断标准。由于儿科心血管工作者积累了更多的经验，并随着条件的改善，在实验诊断方面也积累了很多的成果，因而修改的诊断标准，可避免诊断扩大化。但限于条件，有的指标一般医院尚未开展，又因此标准较严格，漏诊的可能性尚难避免，有待于进一步总结经验，进一步完善心肌炎心肌病的诊断标准。
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二、治疗方面
关键是早期治疗，注意抗病毒治疗，并防止病毒持续存在；晚期注意防止演变为心肌病，注意改善心功能。
1.减轻心脏负荷：诊断后立即完全卧床休息3个月，以后渐恢复活动，半日卧床至痊愈。屡见出院1、2个月即恢复正常活动而病情加重或致病情迁延者。应注意按治愈标准：症状、体征及检查(ECG、UCG、X线)完全恢复正常，并运动试验(-)。要坚持长期治疗，痊愈前应始终注意预防病毒再次感染，并防止过劳。
2.抗病毒治疗：本病是因病毒进入细胞致发病，现有抗病毒药多不能进入细胞。有的试用α干扰素注射，临床观察较对照组有效[8]。应进行试验研究。华西医科大学动物试验，给病毒性心肌炎小鼠腹腔注射丙种球蛋白0.5 g/(kg.d)，从感染当天起，连用7 d能保护小鼠的心脏；感染后第8天起，连用7 d，小鼠生存率达94%；而未用药的对照组小鼠有70%发病。作者认为此种治疗能保护动物，改善免疫状态，中和病毒抗原，因此应扩大临床应用。首都儿科研究所在CVB3感染心肌细胞实验中发现牛磺酸在10～80 mmol/100PFU细胞时，能保护未受感染的细胞，并使受感染细胞死亡率减半[9]。本药能进入细胞内，有抗自由基作用，是否直接抑制病毒复制，有待进一步研究。
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3.抗自由基治疗：用10%Vit C静脉注射能降低受感染细胞脂质过氧化损伤，每日150 mg/kg，连用1个月，可保持血清及红细胞内有效浓度，而用此量静脉滴注，12 h后即不能再维持有效水平[10]。
4.中西医结合治疗：在常规治疗基础上加用中药方面也作了很多研究[11，12]。上海心血管病研究所和南京医科大学研究了黄芪及黄芪总皂甙。除了大批病例在临床有效外，动物实验和其他试验研究，也证明它对感染小鼠心肌有保护作用。能防止病毒感染所致心肌细胞的离子泵改变；增加心肌细胞内牛磺酸；并有免疫调控作用。此外上海仁济医院筛选出苦参[13]，能溶入心肌细胞，抗柯萨奇病毒，并能诱生干扰素，试用于病毒核酸阳性的成人，临床和心功能好转较对照组高。今后可在小儿中研究和试用。应努力加强用中西医结合方法治疗病毒性心肌炎的研究。
5.激素治疗：60年代国外已多次证实，病毒感染鼠发病应早期用肾上腺皮质激素，病毒滴度增高，抗体滴度下降，死亡增多。目前国内多认为：在暴发型心肌炎合并心源性休克时，或急性期出现的Ⅲ度房室传导阻滞，早用激素静脉滴注，病情可迅速好转。国外1980年始用激素，并以EMB随诊。1995年Maisch总结19位作者报道的共250例，多数是常规抗心力衰竭无效者，加用强的松龙，有的并用硫唑嘌呤，环孢霉素A，好转后减量，一般疗程半年至1年。结果，61%好转，39%恶化。目前对是否应用激素的意见不一。我们考虑对慢性心肌炎其他治疗无效者，可试加激素，并应严防感染。
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目前在我国细菌感染大幅度下降，病毒感染增多情况下，心肌炎仍较常见。1999年成人心肌炎心肌病会议亦认为本病增多。由于家长认识水平提高，及时就医，晚期和重症患儿渐少。英国1965年柯萨奇病毒感染大流行时，心肌受累者占5%。1976年芬兰报道对40 000例年轻士兵进行尸检，发现有心肌炎改变者占7%。70年代美国明尼苏达州连续观察3年，出生至17岁猝死者中17%有心脏病理改变。1985年Kuller报道一固定地区1～21岁的人群，9年猝死者有207例，心肌炎占6.7%。可见本病患者并不少见。因此，要提高早期诊断水平以尽早治疗，更应在中西医结合方面大力挖掘、创新。而注意发病机制的研究则是提高诊治水平的基础。
参考文献
[1]九省市心肌炎协作组.九省市小儿病毒性心肌炎发病调查.中华儿科杂志，1982，20：23-27.
[2]九省市心肌炎协作组.小儿病毒性心肌炎远期预后观察 . 中华医学杂志，1990，70：121-124.
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[4]张寄南，苏恩本.心肌损伤指标(cTnⅠ)与心肌炎判断.见：中华医学会心血管病分会，中华医学会中华心血管病杂志编辑委员会，南京医科大学第一附属医院，等.主编.全国心肌炎心肌病学术研讨会资料汇编.1999.38-39.
[5]金梅，韩玲，王金城，等.放射性核素电子计算机断层摄影(ECT)在小儿心肌炎诊断中的应用.见：中华医学会儿科学分会心血管学组，中华儿科杂志编辑委员会.主编.’99全国小儿心肌炎心肌病学术会议论文摘要汇编.1999.6-7.
[6]Fujioka S, Koide F, Kitaura Y, et al. Molecular detection and differentiation of enterovirus in endomyocardial biopsy and pericardial effusions from dilated cardiomyopathy and myocarditis. Am Heart J, 1996, 131:760-765.
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[7]Maisch B，Herzum M，Hunfnagel G，et al.Immunosuppressive treatment for myocarditis and dilated cardiomyopathy. European Heart J,1995,16 Suppl O:153-161.
[8]刘君，刘适芝.干扰素佐治小儿病毒性心肌炎30例.见：中华医学会儿科学分会心血管学组，中华儿科杂志编辑委员会.主编.
’99全国小儿心肌炎心脏病学术会议论文摘要汇编.1999.60.
[9]王俐，赵时敏，郭行平,等.牛磺酸对病毒感染小鼠心肌细胞的保护作用.中华儿科杂志，1997，35：536-538.
[10]马官福，吴铁吉，李家宜，等.大剂量维生素C治疗心肌炎疗效机制探讨.中华儿科杂志，1993，31：88-89.
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[11]杨英珍.病毒性心脏病治疗的多单位协作观察.见：中华医学会心血管病分会，中华医学会中华心血管病编辑委员会，南京医科大学第一附属医院，等.主编.全国心肌炎心肌病学术研计会资料汇编.1999.11-14.
[12]陆曙，张寄南，相笛，等.黄芪总皂甙对病毒性心肌炎小鼠心肌损伤及肌浆网钙泵的影响.见：中华医学会心血管病分会，中华医学会中华心血管病杂志编辑委员会，南京医科大学第一附属医院，等.主编.全国心肌炎心肌病学术研讨会资料汇编.1999.63-64.
[13]陈曙霞，梅尚文，刘晶星，等.苦参治疗病毒性心肌炎的临床和实验研究.见：中华医学会心血管病分会，中华医学会中华心血管病杂志编辑委员会，南京医科大学第一附属医院，等.主编.全国心肌炎心肌病学术研讨会资料汇编.1999.19-23.
收稿日期：1999-10-09, 百拇医药