镁对缺氧缺血性脑损伤保护作用的研究进展
作者：汪吉梅 米延 赵达亚
单位：汪吉梅(150001 哈尔滨医科大学附属第一临床医学院儿科)；米延(150001 哈尔滨医科大学附属第一临床医学院儿科)；赵达亚(150001 哈尔滨医科大学附属第一临床医学院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000431 镁对缺氧缺血引起的脑损伤有保护作用，但作用机制尚未阐明。现就镁对缺氧缺血性脑损伤保护作用的研究进展、作用机制以及新生儿临床应用中存在的问题综述如下。
一、镁对缺氧缺血性脑损伤的保护作用
人和啮齿类动物脑对缺氧缺血都非常敏感，受损区域常为皮质、海马CA1区、纹状体。动物实验已证实镁能抑制缺氧缺血性脑损伤。Nishiki等[1]在脑缺血处理前给新生鼠腹膜内注射硫酸镁，发现注射60 min后即能减少脑皮质梗塞面积。Marinov等[2]研究表明，脑缺血前给鼠颈动脉内注射硫酸镁，对暂时性脑缺血有强大的神经保护作用，呈剂量依赖性，且与缺血持续时间长短有关。脑缺血前分别给予30 mg/kg和90 mg/kg的硫酸镁时，可减少缺血1.5 h时脑梗塞面积的28.4%和59.8%；减少缺血2 h脑梗塞面积的19.3%和43.1%。Levene等[3]给胎龄35周以上的窒息新生儿静脉注射两个不同剂量的硫酸镁治疗新生儿缺氧缺血性脑病，发现给予400 mg/(kg*次)的硫酸镁能引起严重的低血压。虽然动物和患儿的给镁途径、剂量不同，所获结果也不尽统一，但镁(尤其是硫酸镁)对缺氧缺血性脑损伤的保护作用是肯定的。
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二、镁对缺氧缺血性脑损伤保护作用机制
缺氧缺血性脑损伤后，细胞外兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸、甘氨酸等)大量释放已在实验中得到证实[4]。大量兴奋性氨基酸升高与缺氧缺血引起的神经细胞死亡有关。甘氨酸与N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体上的士宁非敏感部位结合是谷氨酸激活NMDA受体的必要条件。甘氨酸的持续升高提高了谷氨酸最大效应，促使NMDA受体大量激活，NMDA是导致迟发性神经元死亡的关键。镁是谷氨酸受体NMDA亚类非竞争性阻断剂[5]，它可以强烈地抑制NMDA受体的活性，从而发挥神经保护作用。高血镁可以使细胞内游离镁浓度升高，阻塞NMDA受体的细胞膜内端，阻止神经细胞在脑缺血时的去极化，维持Na+-K+-ATP酶的活性。缺氧缺血性脑损伤后大量Ca2+内流。胞浆钙超载的途径以谷氨酸受体亚型NMDA受体介导的Ca2+内流为主；其次，电压依赖型钙通道开放，细胞器对胞浆内Ca2+调节作用的失调及胞膜上Na+-Ca2+交换的逆向转运等也起到一定的作用[6]。脑缺氧时Ca2+浓度可以超过正常的万倍以上。Ca2+大量内流激活各种钙依赖酶，包括蛋白水解酶、核酸内切酶等，导致神经细胞死亡[7]。硫酸镁可以显著抑制缺氧缺血引起的胞浆钙超载。其作用机制主要是非竞争性拮抗NMDA受体介导的Ca2+内流，其次为拮抗电压依赖型钙通道及抑制细胞内钙储存的释放。所以硫酸镁对脑保护作用之一是抑制受损神经细胞内钙超载。
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缺氧缺血性脑损伤时脑血流量降低，进一步损伤脑组织。镁可以增加局部脑血流到达缺血脑区。Kemp等[8]发现硫酸镁可以拮抗由内皮素-1，血管紧张肽II和神经肽Y引起大鼠颈动脉收缩。镁可以解除缺血局部兴奋性氨基酸诱导产生的血管痉挛，防止软脑膜微血管系统的破裂，从而改善脑组织的缺氧缺血状态[9]。内皮素(endothelin)是强烈的缩血管物质。一过性脑缺血可造成内皮素合成和利用急剧增加。研究表明脑缺血和缺血再灌注过程中局部缺血脑组织中内皮素-1的基因表达明显增加[10]。细胞外镁浓度增加可以显著减少细胞膜上的内向电流，轻度增加外向电流，引起细胞膜超极化，从而起到稳定细胞膜作用，使内皮素分泌减少，从而减轻缺氧缺血性脑损害。因此，镁能保护缺氧缺血性脑损伤可能是通过此机制。此外镁还可以加速缺血后神经细胞能量代谢的恢复，加强线粒体-钙缓冲，减轻缺氧过程中ATP下降。所以，镁对缺氧缺血性脑损伤保护作用机制是多方面的，可以相互影响、相互作用，最终达到保护神经细胞作用。
, http://www.100md.com 三、临床应用中存在的问题
治疗缺氧缺血性脑损伤的药物只有透过血脑屏障才能发挥作用。Cotton等[11]给鼠腹膜内注射硫酸镁(270 mg/kg或360 mg/kg)没能抑制海马区惊厥，但却能降低其脑电图的波幅和缩短惊厥持续时间。可见外周应用镁剂同样可以对中枢神经系统起作用。正常情况下，镁不能透过发育成熟的血脑屏障，而在围产期或缺氧缺血状态下血脑屏障通透性增加，从而提供有效的神经保护作用[12]，为临床应用镁治疗缺氧缺血性脑损伤提供了依据。de Haan等[13]认为镁的体内治疗范围很窄。临床上大剂量应用是不可行的。镁对NMDA受体的作用呈剂量依赖性。非生理性大剂量镁对NMDA受体才有阻滞作用[5]。有学者研究了硫酸镁在窒息新生儿体内的药代动力学和不同剂量[400 mg/(kg.次)和250 mg/(kg.次)对患儿生理功能，如血压、呼吸、心率、神经功能等影响。结果表明，剂量为400 mg/(kg.次)时会出现严重的低血压，剂量为250 mg/(kg.次)时却没有引起明显的低血压。不同剂量的硫酸镁对缺氧缺血性脑损伤的保护作用和副作用也不同，这为摸索一个安全有效的新生儿临床用量提供了帮助。新生儿脑缺氧后继发性脑损伤可持续至72 h。所以有学者72 h持续应用硫酸镁以达到有效的治疗效果。依照硫酸镁半衰期，首次负荷量为250 mg/(kg.次)，之后的24 h和48 h各给予125 mg/(kg.次)，就能保证血镁浓度维持在1.2～2.5 mmol/L。de Haan等[13]认为镁的疗效是依赖于谷氨酸受体的成熟度，镁阻滞兴奋性氨基酸引起的神经细胞死亡，只有在两种情况下才能发挥作用，即NMDA受体过度激活引起的大量Ca2+内流和有可以被镁阻滞的Ca2+通道存在。此外，高血镁可以引起血浆胰岛素水平下降，从而引起高血糖[14]。脑缺血损伤前给成年鼠腹膜内注射50%的葡萄糖则加重其脑损害的程度[15]，因此高血糖可能会限制镁的疗效。然而高血糖对新生鼠脑缺血则有神经保护作用[16]。所以镁剂治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的疗效，需进一步探讨。
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参考文献
1，Nishiki T, Yoshioka H, Mitsufuji N, et al. The effects of magnesium administration on ischemic brain injury in neonatal rats. J Cereb Blood Flow Metabol, 1995, 15 Suppl 1:S285.
2，Marinov MB, Harbaugh KS, Hoopes PJ, et al. Neuroprotective effects of preischemia intraarterial magnesium sulfate in reverisble focal cerebral ischemia. J Neurosurg, 1996,85:117-124.
3，Levene M, Blennow M, Whitelaw A, et al. Acute effects of two different doses of magnesium sulphate in infants with birth asphyxia. Arch Dis Child, 1995,73: F174-F177.
, 百拇医药
4，Hagberg H, Gilland E, Diemer NH, et al. Hypoxia-ischaemia in the neonatal rat brain: histopathology after post-treatment with NMDA and non-NMDA receptor antagonists. Biol Neonate, 1994,66:205-213.
5，Marret S, Gressens P, Gadisseux JF, et al. Prevention by magnesium of excitoxic neuronal death in the developing brain: an animal model for clinical intervention studies. Dev Med Child Neurol, 1995,37:473-484.
6，Kostyuk P, Verkhratsky A. Calcium stores in neurons and glia. Neuroscience, 1994,63:381-404.
, http://www.100md.com
7，Szatkowski M, Attwell D. Triggering and execution of neuronal death in brain ischemia: two phases of glutamate release by different mechanisms. Trends Neurosci, 1994,17:359.
8，Kemp PA, Gardiner SM, Bennett T, et al. Magnesium sulphate reverses the carotid vasoconstriction caused by endothelin-I, angiotension II and neuropeptide-Y, but not that caused by NG-nitro-L-arginine methyl esther, in conscious rats. Clin Sci, 1993,85:175-181.
, http://www.100md.com
9，Huang QF, Gebrewold A, Zhang A, et al. Role of excitatory amino acids in regulation of rat pial microvasculature. Am J Physiol, 1994,266:R158-R163.
10，吴卫平，李振洲，匡培根. 脑缺血和再灌注后脑组织内皮素-1基因表达及丹参的影响.中国神经免疫学和神经病学杂志, 1996,3:137-141.
11，Cotton DB, Janusz CA, Berman RF. Anticonvulsant effects of magnesium sulfate on hippocampal seizures: therapeutic implications in preeclampsia eclampsia. Am J Obstet Gynecol, 1992,166:1127-1136.
, http://www.100md.com
12，Sjostrom IG，Wester P. Systemically induced hypermagnesemia increases the bioavailability of magnesium in rat brain. Soc Neurosci, 1994,20:181.
13，de Haan HH, Cunn AJ, Williams CE, et al. Magnesium sulfate therapy during asphyxia in near-term fetal lambs does not compromise the fetus but does not reduce cerebral injury. Am J Obstet Gynecol, 1997,176(1 pt 1):18-27.
14，Roffe C, Thomas L, Fotheringham A, et al. The effect of magnesium on infarct size and oedem after middle cerebral artery occlusion. Cerebrovasc Dis, 1996,6:42.
, http://www.100md.com
15，Islam N, Aftabuddin M, Moriwaki A, et al. Blood glucose and ischemic brain damage. Indian J Pathol Microbiol, 1998,41:15-22.
16，Vannucci RC, Brucklacher RM, Vannucci SJ. The effect of hyperglycemia on cerebral metabolism during hypoxia-ischemia in the immature rat. J Cereb Blood Flow Metab, 1996,16:1026-1033.
(收稿日期：1999-08-30), 百拇医药
单位：汪吉梅(150001 哈尔滨医科大学附属第一临床医学院儿科)；米延(150001 哈尔滨医科大学附属第一临床医学院儿科)；赵达亚(150001 哈尔滨医科大学附属第一临床医学院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000431 镁对缺氧缺血引起的脑损伤有保护作用，但作用机制尚未阐明。现就镁对缺氧缺血性脑损伤保护作用的研究进展、作用机制以及新生儿临床应用中存在的问题综述如下。
一、镁对缺氧缺血性脑损伤的保护作用
人和啮齿类动物脑对缺氧缺血都非常敏感，受损区域常为皮质、海马CA1区、纹状体。动物实验已证实镁能抑制缺氧缺血性脑损伤。Nishiki等[1]在脑缺血处理前给新生鼠腹膜内注射硫酸镁，发现注射60 min后即能减少脑皮质梗塞面积。Marinov等[2]研究表明，脑缺血前给鼠颈动脉内注射硫酸镁，对暂时性脑缺血有强大的神经保护作用，呈剂量依赖性，且与缺血持续时间长短有关。脑缺血前分别给予30 mg/kg和90 mg/kg的硫酸镁时，可减少缺血1.5 h时脑梗塞面积的28.4%和59.8%；减少缺血2 h脑梗塞面积的19.3%和43.1%。Levene等[3]给胎龄35周以上的窒息新生儿静脉注射两个不同剂量的硫酸镁治疗新生儿缺氧缺血性脑病，发现给予400 mg/(kg*次)的硫酸镁能引起严重的低血压。虽然动物和患儿的给镁途径、剂量不同，所获结果也不尽统一，但镁(尤其是硫酸镁)对缺氧缺血性脑损伤的保护作用是肯定的。
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二、镁对缺氧缺血性脑损伤保护作用机制
缺氧缺血性脑损伤后，细胞外兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸、甘氨酸等)大量释放已在实验中得到证实[4]。大量兴奋性氨基酸升高与缺氧缺血引起的神经细胞死亡有关。甘氨酸与N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体上的士宁非敏感部位结合是谷氨酸激活NMDA受体的必要条件。甘氨酸的持续升高提高了谷氨酸最大效应，促使NMDA受体大量激活，NMDA是导致迟发性神经元死亡的关键。镁是谷氨酸受体NMDA亚类非竞争性阻断剂[5]，它可以强烈地抑制NMDA受体的活性，从而发挥神经保护作用。高血镁可以使细胞内游离镁浓度升高，阻塞NMDA受体的细胞膜内端，阻止神经细胞在脑缺血时的去极化，维持Na+-K+-ATP酶的活性。缺氧缺血性脑损伤后大量Ca2+内流。胞浆钙超载的途径以谷氨酸受体亚型NMDA受体介导的Ca2+内流为主；其次，电压依赖型钙通道开放，细胞器对胞浆内Ca2+调节作用的失调及胞膜上Na+-Ca2+交换的逆向转运等也起到一定的作用[6]。脑缺氧时Ca2+浓度可以超过正常的万倍以上。Ca2+大量内流激活各种钙依赖酶，包括蛋白水解酶、核酸内切酶等，导致神经细胞死亡[7]。硫酸镁可以显著抑制缺氧缺血引起的胞浆钙超载。其作用机制主要是非竞争性拮抗NMDA受体介导的Ca2+内流，其次为拮抗电压依赖型钙通道及抑制细胞内钙储存的释放。所以硫酸镁对脑保护作用之一是抑制受损神经细胞内钙超载。
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缺氧缺血性脑损伤时脑血流量降低，进一步损伤脑组织。镁可以增加局部脑血流到达缺血脑区。Kemp等[8]发现硫酸镁可以拮抗由内皮素-1，血管紧张肽II和神经肽Y引起大鼠颈动脉收缩。镁可以解除缺血局部兴奋性氨基酸诱导产生的血管痉挛，防止软脑膜微血管系统的破裂，从而改善脑组织的缺氧缺血状态[9]。内皮素(endothelin)是强烈的缩血管物质。一过性脑缺血可造成内皮素合成和利用急剧增加。研究表明脑缺血和缺血再灌注过程中局部缺血脑组织中内皮素-1的基因表达明显增加[10]。细胞外镁浓度增加可以显著减少细胞膜上的内向电流，轻度增加外向电流，引起细胞膜超极化，从而起到稳定细胞膜作用，使内皮素分泌减少，从而减轻缺氧缺血性脑损害。因此，镁能保护缺氧缺血性脑损伤可能是通过此机制。此外镁还可以加速缺血后神经细胞能量代谢的恢复，加强线粒体-钙缓冲，减轻缺氧过程中ATP下降。所以，镁对缺氧缺血性脑损伤保护作用机制是多方面的，可以相互影响、相互作用，最终达到保护神经细胞作用。
, http://www.100md.com 三、临床应用中存在的问题
治疗缺氧缺血性脑损伤的药物只有透过血脑屏障才能发挥作用。Cotton等[11]给鼠腹膜内注射硫酸镁(270 mg/kg或360 mg/kg)没能抑制海马区惊厥，但却能降低其脑电图的波幅和缩短惊厥持续时间。可见外周应用镁剂同样可以对中枢神经系统起作用。正常情况下，镁不能透过发育成熟的血脑屏障，而在围产期或缺氧缺血状态下血脑屏障通透性增加，从而提供有效的神经保护作用[12]，为临床应用镁治疗缺氧缺血性脑损伤提供了依据。de Haan等[13]认为镁的体内治疗范围很窄。临床上大剂量应用是不可行的。镁对NMDA受体的作用呈剂量依赖性。非生理性大剂量镁对NMDA受体才有阻滞作用[5]。有学者研究了硫酸镁在窒息新生儿体内的药代动力学和不同剂量[400 mg/(kg.次)和250 mg/(kg.次)对患儿生理功能，如血压、呼吸、心率、神经功能等影响。结果表明，剂量为400 mg/(kg.次)时会出现严重的低血压，剂量为250 mg/(kg.次)时却没有引起明显的低血压。不同剂量的硫酸镁对缺氧缺血性脑损伤的保护作用和副作用也不同，这为摸索一个安全有效的新生儿临床用量提供了帮助。新生儿脑缺氧后继发性脑损伤可持续至72 h。所以有学者72 h持续应用硫酸镁以达到有效的治疗效果。依照硫酸镁半衰期，首次负荷量为250 mg/(kg.次)，之后的24 h和48 h各给予125 mg/(kg.次)，就能保证血镁浓度维持在1.2～2.5 mmol/L。de Haan等[13]认为镁的疗效是依赖于谷氨酸受体的成熟度，镁阻滞兴奋性氨基酸引起的神经细胞死亡，只有在两种情况下才能发挥作用，即NMDA受体过度激活引起的大量Ca2+内流和有可以被镁阻滞的Ca2+通道存在。此外，高血镁可以引起血浆胰岛素水平下降，从而引起高血糖[14]。脑缺血损伤前给成年鼠腹膜内注射50%的葡萄糖则加重其脑损害的程度[15]，因此高血糖可能会限制镁的疗效。然而高血糖对新生鼠脑缺血则有神经保护作用[16]。所以镁剂治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的疗效，需进一步探讨。
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参考文献
1，Nishiki T, Yoshioka H, Mitsufuji N, et al. The effects of magnesium administration on ischemic brain injury in neonatal rats. J Cereb Blood Flow Metabol, 1995, 15 Suppl 1:S285.
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3，Levene M, Blennow M, Whitelaw A, et al. Acute effects of two different doses of magnesium sulphate in infants with birth asphyxia. Arch Dis Child, 1995,73: F174-F177.
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4，Hagberg H, Gilland E, Diemer NH, et al. Hypoxia-ischaemia in the neonatal rat brain: histopathology after post-treatment with NMDA and non-NMDA receptor antagonists. Biol Neonate, 1994,66:205-213.
5，Marret S, Gressens P, Gadisseux JF, et al. Prevention by magnesium of excitoxic neuronal death in the developing brain: an animal model for clinical intervention studies. Dev Med Child Neurol, 1995,37:473-484.
6，Kostyuk P, Verkhratsky A. Calcium stores in neurons and glia. Neuroscience, 1994,63:381-404.
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7，Szatkowski M, Attwell D. Triggering and execution of neuronal death in brain ischemia: two phases of glutamate release by different mechanisms. Trends Neurosci, 1994,17:359.
8，Kemp PA, Gardiner SM, Bennett T, et al. Magnesium sulphate reverses the carotid vasoconstriction caused by endothelin-I, angiotension II and neuropeptide-Y, but not that caused by NG-nitro-L-arginine methyl esther, in conscious rats. Clin Sci, 1993,85:175-181.
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9，Huang QF, Gebrewold A, Zhang A, et al. Role of excitatory amino acids in regulation of rat pial microvasculature. Am J Physiol, 1994,266:R158-R163.
10，吴卫平，李振洲，匡培根. 脑缺血和再灌注后脑组织内皮素-1基因表达及丹参的影响.中国神经免疫学和神经病学杂志, 1996,3:137-141.
11，Cotton DB, Janusz CA, Berman RF. Anticonvulsant effects of magnesium sulfate on hippocampal seizures: therapeutic implications in preeclampsia eclampsia. Am J Obstet Gynecol, 1992,166:1127-1136.
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12，Sjostrom IG，Wester P. Systemically induced hypermagnesemia increases the bioavailability of magnesium in rat brain. Soc Neurosci, 1994,20:181.
13，de Haan HH, Cunn AJ, Williams CE, et al. Magnesium sulfate therapy during asphyxia in near-term fetal lambs does not compromise the fetus but does not reduce cerebral injury. Am J Obstet Gynecol, 1997,176(1 pt 1):18-27.
14，Roffe C, Thomas L, Fotheringham A, et al. The effect of magnesium on infarct size and oedem after middle cerebral artery occlusion. Cerebrovasc Dis, 1996,6:42.
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15，Islam N, Aftabuddin M, Moriwaki A, et al. Blood glucose and ischemic brain damage. Indian J Pathol Microbiol, 1998,41:15-22.
16，Vannucci RC, Brucklacher RM, Vannucci SJ. The effect of hyperglycemia on cerebral metabolism during hypoxia-ischemia in the immature rat. J Cereb Blood Flow Metab, 1996,16:1026-1033.
(收稿日期：1999-08-30), 百拇医药