小儿肾瘢痕形成的有关问题
作者：黄锡年 黄建萍 杨霁云
单位：黄锡年(香港屯门医院儿科)；黄建萍(北京医科大学第一医院儿科)；杨霁云(北京医科大学第一医院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000539 泌尿系感染(UTI)是小儿常见的感染性疾病，可导致肾瘢痕形成，成人后有发生高血压和终末肾功能衰竭的可能。现就肾瘢痕的有关问题讨论如下。
一、小儿肾瘢痕形成的高危因素
1.反复发作的UTI：Jodal[1]研究表明，随着UTI发作次数的增多，肾瘢痕的危险呈指数增长。
2.UTI被延误诊断和治疗：动物实验证明，在引起感染的7 d之内，迅速有效的治疗可预防瘢痕形成[2]。Smellie等[3]对新发生或进展性瘢痕52例的回顾性分析显示， 50例有UTI延误诊断或治疗的病史。
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3.年龄：UTI在幼儿更常见，且大多数肾瘢痕于首次UTI时发现。但肾瘢痕发生最晚的年龄界限有争论，Smellie等[4]总结了英国23个中心的74例发生了新瘢痕或原有瘢痕进展的小儿，其中34 %为5岁以后，3例晚至10岁。Vernon等[5]研究了3岁和4岁二巯基琥珀酸扫描(DMSA)正常的小儿新瘢痕的发生情况，结果表明，4岁DMSA正常的小儿，随访中无瘢痕发生，而3岁DMSA 正常的小儿有2.9 %发生瘢痕，提示4岁以后将不再发生新瘢痕。然而，如果在最初评价时已有瘢痕存在，那么新瘢痕于任何年龄都可发生。
4.梗阻性尿路疾病：梗阻存在时，感染可引起快速肾脏损伤和瘢痕形成。但即使没有感染，由于高压梗阻也能引起普遍的肾皮质变薄，如1975年Hodson等[6]所做的动物膀胱颈结扎造成高压梗阻实验所示。
5.膀胱输尿管返流(VUR)和肾内返流：VUR与UTI密切相关。美国儿科学会新近的研究表明：首次UTI小儿30 %～40 %发生VUR，其中婴儿期高达50 %，1～5岁降至30 %，以后更低；此种肾瘢痕的发生率高达40 %，并与返流的程度直接相关；严重VUR的小儿比无VUR的小儿发生肾瘢痕的危险高8～10倍、比VUR较轻的小儿高4～6倍[7]。此种肾瘢痕的类型是节段性的瘢痕，主要发生在凹或平的肾乳头处，其导管口开放于肾盂，导致肾内返流，使肾实质感染。然而，VUR并不是肾瘢痕形成的主要条件，因为在有VUR或无VUR存在时，用DMSA诊断肾瘢痕的阳性率无差异[8]。
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6.宫内VUR所致肾发育不良：Yeung等[9]的155例有胎儿肾盂积水随后发现VUR的3 d～7个月婴儿的资料显示：女孩中Ⅰ～Ⅲ级VUR占78 %，Ⅳ～Ⅴ级VUR占22 %；男孩中分别占46 %、54 %。VUR常伴有小肾，尤其是男婴多见，且85 %无UTI的病史。这些患儿的肾切除标本中有肾发育不良的证据，提示这可能是继发于严重宫内VUR的特殊类型的肾发育不良[10]。
7.排空功能紊乱：排空功能紊乱和UTI的关系是近年的研究热点，小儿国际返流学会的一个分支机构调查了小于5岁的310例小儿，其中18 %主诉有尿急、尿线中断、不完全排空或尿线延迟，这些小儿与无排泄功能紊乱的小儿比较，症状性UTI更常见，VUR缓解较少[11]。Bachelard等[12]用图像膀胱测量法研究了患有UTI的90例男孩和68例女孩，发现2/3的病例存在不稳定性膀胱，表现为排空压力高而膀胱容量低。Koff等[13]报道的143例原发VUR的小儿中，43 %伴有功能紊乱性排泄综合征，其表现为膀胱不稳定性、便秘和不经常性排空。这些患儿UTI发作次数更多、VUR缓解延迟，尽管VUR缓解或经外科矫正，但UTI持续，外科术后VUR也可能反复或出现在对侧泌尿系统。
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8.宿主因素：宿主对UTI反应在引起肾瘢痕中的作用是另一研究热点。急性肾盂肾炎小儿尿中前炎症细胞因子如白细胞介素(IL)-8、IL-6和IL-1升高，尤其新生儿和首次UTI时更高。但随访一年后，只有IL-6水平与肾瘢痕程度有关。下调的细胞因子有两种不同类型：IL-1受体拮抗剂、可溶性IL-6受体降低，可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ和Ⅱ升高[14]。然而，目前说它们有任何预示肾瘢痕的作用尚为时过早。此外，肾瘢痕与血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性有关，ACE使血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，后者通过引起局部血管收缩、刺激转化生长因子β(TGFβ)产生和刺激胶原合成引起间质纤维化和肾小球硬化。Ozen等[15]报道DD基因型的个体，ACE活性增强，肾瘢痕的危险高4.9倍。动物实验中，用ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂Losartan治疗慢性肾脏疾病，能降低TGF β mRNA的表达，减少间质和肾小球纤维化。
二、肾瘢痕能否导致终末肾功能衰竭和高血压
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在一大宗病例的研究中，伴有广泛肾瘢痕的患儿中3 %～10 %发展为终末肾功能衰竭，0～50 %发生高血压。相当一部分终末肾功能衰竭患儿与肾盂肾炎有关，例如欧洲注册的肾功能衰竭中，36 %是由于梗阻性尿路病、肾发育不良/发育不全和肾盂肾炎引起的[16]。香港1993年对小儿慢性肾功能衰竭的调查表明，18 %是由于慢性肾盂肾炎引起的[17]。然而，目前还没有纵向研究资料显示，正常肾脏的小儿，VUR和热性UTI与随后发生的高血压或终末肾衰竭有直接联系[18]。
三、积极预防肾瘢痕形成及进展
1.及时诊断和治疗UTI，并给予适当的抗生素疗程，防止其反复。
2.重视小儿首次UTI后的实验室检查，及时发现泌尿道的异常，如VUR和膀胱功能紊乱等。可选用超声、DMSA、静脉尿路造影、排泄性膀胱尿道造影及尿道动力学研究。
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3.正确处理VUR：(1)预防性抗生素应用：对于小于5岁伴有VUR、反复UTI或需要尿道器械检查的小儿，应给予预防性抗生素治疗。在未应用预防治疗年代，35%～61%的UTI患儿诊断时已有瘢痕存在，这些患儿中：正常肾脏者，21%有新瘢痕形成；已有瘢痕者，66%有新瘢痕或瘢痕进展[19]。而应用预防治疗后，预防期间UTI的发生率明显下降，对75例随访7～15年，只有2例肾脏发展为新瘢痕[20，21]；美国儿科学会的总结也提示，对减少再感染或瘢痕进展发生率，预防治疗有效率达50%[16]；但小儿国际返流学会报道：美国21%的病例有新瘢痕形成[22]，这组患儿有更严重的Ⅲ～Ⅳ级VUR。(2)外科手术矫正：至少有两大组随机对照研究显示，外科治疗比单独药物预防治疗并无优越性。伯明翰返流学组报道的161例小于2岁伴有UTI和VUR的小儿中(50 %已存在瘢痕肾脏)，总共有10例肾脏发生新瘢痕，31例肾脏瘢痕进展，但平均分布在药物组和外科治疗组(6.0 %和5.2 %)，UTI的发作次数差异亦无显著意义[23]。小儿国际返流学会报道的402例来自欧洲和136例来自美国的Ⅲ和Ⅳ级VUR小儿中[24]，也发现虽然药物组发热性UTI高2.5倍，但外科组和药物组UTI的发作次数、新瘢痕或瘢痕进展情况无差异。(3)专家推荐的治疗方案：因小儿原发性VUR有自发缓解倾向，幼儿、轻度VUR或单侧VUR缓解的可能性更高，美国泌尿协会推荐治疗方案如下[25]：①小于1岁的婴儿：首选抗生素预防治疗；伴有明显的Ⅴ级返流和肾瘢痕，外科手术是合理的方案。②1～5岁的小儿：首先推荐的治疗也是抗生素预防治疗；Ⅴ级VUR伴肾瘢痕，首选外科治疗；Ⅴ级VUR不伴肾瘢痕或Ⅲ～Ⅳ级VUR伴肾瘢痕，外科手术也是合理的方案。③大于5岁的小儿：自发缓解的机会减小，对Ⅴ级VUR不伴肾瘢痕、或Ⅲ～Ⅳ级VUR伴肾瘢痕或持续严重的VUR，手术治疗作为首选。然而，如果返流较轻(Ⅰ～Ⅱ级)，对于其进一步处理，尚无统一意见。④外科手术的另一些指征是：药物治疗失败，表现为反复症状性UTI，不能坚持治疗，或药物治疗不耐受。此外，婴儿在外科治疗前，需要进行尿道动力学检查以除外膀胱排空功能紊乱。
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参考文献
1，Jodal U. The natural history of bacteriuria in childhood. Infect Dis Clin North Am, 1987, 1: 713-729.
2，Ransley PG, Risdon RA. Reflux nephropathy: effects of antimicrobial therapy on the evolution of the early pyelonephritic scar. Kidney Int, 1981, 20: 733-742.
3，Smellie JM, Poulton A, Prescod NP. Retrospective study of children with renal scarring associated with reflux and urinary infection. BMJ, 1994, 308: 1193-1196.
, 百拇医药
4，Smellie JM, Ransley PG, Normand ICS, et al. Development of new renal scars: a collaborative study. Br Med J, 1985, 290:1957-1960.
5，Vernon SJ, Coulthard MG, Lambert HJ,et al. New renal scarring in children who at age 3 and 4 years had had normal scans with dimercaptosuccinic acid: follow up study. BMJ, 1997, 315: 905-908.
6，Hodson CJ, Maling TMJ, McManamon PJ, et al. The pathogenesis of reflux nephropathy (chronic atrophic pyelonephritis). Br J Radiol, 1975, 48: 1-26.
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7，American Academy of Pediatrics Committee on Quality Improvement Subcommittee on Urinary Tract Infection. Practice parameter: the diagnosis, treatment, and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children. Pediatrics, 1999, 103: 843-852.
8，Garin EH, Campos A, Homsy Y. Primary vesicoureteral reflux: review of current concepts. Pediatr Nephrol, 1998, 12: 249-256.
9，Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK, et al. The characteristics of primary vesico-ureteric reflux in male and female infants with pre-natal hydronephrosis. Br J Urol, 1997, 80: 319-327.
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10，Risdon RA, Yeung CK, Ransley PG. Reflux nephropathy in children submitted to unilateral nephrectomy: a clinicopathological study. Clin Nephrol, 1993, 40: 308-314.
11，van Gool JD, Hjalmas K, Tamminen-Mobius T, et al. Historical clues to the complex of dysfunctional voiding, urinary tract infection and vesicoureteral reflux. J Urol, 1992, 148: 1699-1702.
12，Bachelard M, Sillen U, Hansson S, et al. Urodynamic pattern in infants with urinary tract infection[see comments]. J Urol, 1998, 160: 522-526.
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13，Koff SA, Wagner TT, Jayanthi VR. The relationship among dysfunctional elimination syndromes, primary vesicoureteral reflux and urinary tract infections in children. J Urol, 1998, 160: 1019-1022.
14，Tullus K. Mechanisms of renal damage in UTI. Pediatr Nephrol, 1998, 12:39.
15，Ozen S, Alikasifoglu M, Saatci U, et al. Implications of certain genetic polymorphisms in scarring in vesicoureteric reflux: importance of ACE polymorphism. Am J Kidney Dis, 1999, 34: 140-145.
, 百拇医药
16，Downs SM. American academy of pediatrics technical report: urinary tract infections in febrile infants and young children. Pediatrics , 1999, 103:54.
17，Chiu MC. The problem of childhood chronic renal failure in Hong Kong. H K J Paediatr, 1993, 10: 9-13.
18，Sreenarasimhaiah S, Hellerstein S. Urinary tract infections per se do not cause end-stage kidney disease. Pediatr Nephrol, 1998, 12: 210-213.
, 百拇医药
19，Leneghan D, Whitaker JG, Jensen F, et al. The natural history of reflux and long-term effects of reflux on the kidney. J Urol, 1976, 115: 728-730.
20，Smellie JM, Katz G, Gruneberg RN. Controlled trial of prophylactic treatment in childhood urinary-tract infection. Lancet, 1978, 2: 175-178.
21，Edwards D, Normand ICS, Prescod N, et al. Disappearance of vesicoureteral reflux during long-term prophylaxis of urinary tract infection in children. BMJ, 1977, 2: 285-288.
, 百拇医药
22，Weiss R, Duckett J, Spitzer A. Results of a randomized clinical trial of medical versus surgical management of infants and children with grades Ⅲ and Ⅳ primary vesicoureteral reflux (United States). J Urol, 1992, 148: 1667-1673.
23，Birmingham Reflux Study Group. Prospective trial of operative versus non-operative treatment of severe vesicoureteric reflux in children: five years' observation. BMJ, 1987, 295: 237-241.
24，The International Reflux Study in Children. Five-year study of medical or surgical treatment in children with severe reflux: radiological renal findings. Pediatr Nephrol, 1992, 6: 223-230.
25，Elder JS, Peters CA, Arant BS, et al. Pediatric vesicoureteral reflux guidelines panel summary report on the management of primary vesicoureteral reflux in children. J Urol, 1997, 157: 1846-1851.
(收稿日期：1999-12-28), http://www.100md.com
单位：黄锡年(香港屯门医院儿科)；黄建萍(北京医科大学第一医院儿科)；杨霁云(北京医科大学第一医院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000539 泌尿系感染(UTI)是小儿常见的感染性疾病，可导致肾瘢痕形成，成人后有发生高血压和终末肾功能衰竭的可能。现就肾瘢痕的有关问题讨论如下。
一、小儿肾瘢痕形成的高危因素
1.反复发作的UTI：Jodal[1]研究表明，随着UTI发作次数的增多，肾瘢痕的危险呈指数增长。
2.UTI被延误诊断和治疗：动物实验证明，在引起感染的7 d之内，迅速有效的治疗可预防瘢痕形成[2]。Smellie等[3]对新发生或进展性瘢痕52例的回顾性分析显示， 50例有UTI延误诊断或治疗的病史。
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3.年龄：UTI在幼儿更常见，且大多数肾瘢痕于首次UTI时发现。但肾瘢痕发生最晚的年龄界限有争论，Smellie等[4]总结了英国23个中心的74例发生了新瘢痕或原有瘢痕进展的小儿，其中34 %为5岁以后，3例晚至10岁。Vernon等[5]研究了3岁和4岁二巯基琥珀酸扫描(DMSA)正常的小儿新瘢痕的发生情况，结果表明，4岁DMSA正常的小儿，随访中无瘢痕发生，而3岁DMSA 正常的小儿有2.9 %发生瘢痕，提示4岁以后将不再发生新瘢痕。然而，如果在最初评价时已有瘢痕存在，那么新瘢痕于任何年龄都可发生。
4.梗阻性尿路疾病：梗阻存在时，感染可引起快速肾脏损伤和瘢痕形成。但即使没有感染，由于高压梗阻也能引起普遍的肾皮质变薄，如1975年Hodson等[6]所做的动物膀胱颈结扎造成高压梗阻实验所示。
5.膀胱输尿管返流(VUR)和肾内返流：VUR与UTI密切相关。美国儿科学会新近的研究表明：首次UTI小儿30 %～40 %发生VUR，其中婴儿期高达50 %，1～5岁降至30 %，以后更低；此种肾瘢痕的发生率高达40 %，并与返流的程度直接相关；严重VUR的小儿比无VUR的小儿发生肾瘢痕的危险高8～10倍、比VUR较轻的小儿高4～6倍[7]。此种肾瘢痕的类型是节段性的瘢痕，主要发生在凹或平的肾乳头处，其导管口开放于肾盂，导致肾内返流，使肾实质感染。然而，VUR并不是肾瘢痕形成的主要条件，因为在有VUR或无VUR存在时，用DMSA诊断肾瘢痕的阳性率无差异[8]。
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6.宫内VUR所致肾发育不良：Yeung等[9]的155例有胎儿肾盂积水随后发现VUR的3 d～7个月婴儿的资料显示：女孩中Ⅰ～Ⅲ级VUR占78 %，Ⅳ～Ⅴ级VUR占22 %；男孩中分别占46 %、54 %。VUR常伴有小肾，尤其是男婴多见，且85 %无UTI的病史。这些患儿的肾切除标本中有肾发育不良的证据，提示这可能是继发于严重宫内VUR的特殊类型的肾发育不良[10]。
7.排空功能紊乱：排空功能紊乱和UTI的关系是近年的研究热点，小儿国际返流学会的一个分支机构调查了小于5岁的310例小儿，其中18 %主诉有尿急、尿线中断、不完全排空或尿线延迟，这些小儿与无排泄功能紊乱的小儿比较，症状性UTI更常见，VUR缓解较少[11]。Bachelard等[12]用图像膀胱测量法研究了患有UTI的90例男孩和68例女孩，发现2/3的病例存在不稳定性膀胱，表现为排空压力高而膀胱容量低。Koff等[13]报道的143例原发VUR的小儿中，43 %伴有功能紊乱性排泄综合征，其表现为膀胱不稳定性、便秘和不经常性排空。这些患儿UTI发作次数更多、VUR缓解延迟，尽管VUR缓解或经外科矫正，但UTI持续，外科术后VUR也可能反复或出现在对侧泌尿系统。
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8.宿主因素：宿主对UTI反应在引起肾瘢痕中的作用是另一研究热点。急性肾盂肾炎小儿尿中前炎症细胞因子如白细胞介素(IL)-8、IL-6和IL-1升高，尤其新生儿和首次UTI时更高。但随访一年后，只有IL-6水平与肾瘢痕程度有关。下调的细胞因子有两种不同类型：IL-1受体拮抗剂、可溶性IL-6受体降低，可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ和Ⅱ升高[14]。然而，目前说它们有任何预示肾瘢痕的作用尚为时过早。此外，肾瘢痕与血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性有关，ACE使血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，后者通过引起局部血管收缩、刺激转化生长因子β(TGFβ)产生和刺激胶原合成引起间质纤维化和肾小球硬化。Ozen等[15]报道DD基因型的个体，ACE活性增强，肾瘢痕的危险高4.9倍。动物实验中，用ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂Losartan治疗慢性肾脏疾病，能降低TGF β mRNA的表达，减少间质和肾小球纤维化。
二、肾瘢痕能否导致终末肾功能衰竭和高血压
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在一大宗病例的研究中，伴有广泛肾瘢痕的患儿中3 %～10 %发展为终末肾功能衰竭，0～50 %发生高血压。相当一部分终末肾功能衰竭患儿与肾盂肾炎有关，例如欧洲注册的肾功能衰竭中，36 %是由于梗阻性尿路病、肾发育不良/发育不全和肾盂肾炎引起的[16]。香港1993年对小儿慢性肾功能衰竭的调查表明，18 %是由于慢性肾盂肾炎引起的[17]。然而，目前还没有纵向研究资料显示，正常肾脏的小儿，VUR和热性UTI与随后发生的高血压或终末肾衰竭有直接联系[18]。
三、积极预防肾瘢痕形成及进展
1.及时诊断和治疗UTI，并给予适当的抗生素疗程，防止其反复。
2.重视小儿首次UTI后的实验室检查，及时发现泌尿道的异常，如VUR和膀胱功能紊乱等。可选用超声、DMSA、静脉尿路造影、排泄性膀胱尿道造影及尿道动力学研究。
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3.正确处理VUR：(1)预防性抗生素应用：对于小于5岁伴有VUR、反复UTI或需要尿道器械检查的小儿，应给予预防性抗生素治疗。在未应用预防治疗年代，35%～61%的UTI患儿诊断时已有瘢痕存在，这些患儿中：正常肾脏者，21%有新瘢痕形成；已有瘢痕者，66%有新瘢痕或瘢痕进展[19]。而应用预防治疗后，预防期间UTI的发生率明显下降，对75例随访7～15年，只有2例肾脏发展为新瘢痕[20，21]；美国儿科学会的总结也提示，对减少再感染或瘢痕进展发生率，预防治疗有效率达50%[16]；但小儿国际返流学会报道：美国21%的病例有新瘢痕形成[22]，这组患儿有更严重的Ⅲ～Ⅳ级VUR。(2)外科手术矫正：至少有两大组随机对照研究显示，外科治疗比单独药物预防治疗并无优越性。伯明翰返流学组报道的161例小于2岁伴有UTI和VUR的小儿中(50 %已存在瘢痕肾脏)，总共有10例肾脏发生新瘢痕，31例肾脏瘢痕进展，但平均分布在药物组和外科治疗组(6.0 %和5.2 %)，UTI的发作次数差异亦无显著意义[23]。小儿国际返流学会报道的402例来自欧洲和136例来自美国的Ⅲ和Ⅳ级VUR小儿中[24]，也发现虽然药物组发热性UTI高2.5倍，但外科组和药物组UTI的发作次数、新瘢痕或瘢痕进展情况无差异。(3)专家推荐的治疗方案：因小儿原发性VUR有自发缓解倾向，幼儿、轻度VUR或单侧VUR缓解的可能性更高，美国泌尿协会推荐治疗方案如下[25]：①小于1岁的婴儿：首选抗生素预防治疗；伴有明显的Ⅴ级返流和肾瘢痕，外科手术是合理的方案。②1～5岁的小儿：首先推荐的治疗也是抗生素预防治疗；Ⅴ级VUR伴肾瘢痕，首选外科治疗；Ⅴ级VUR不伴肾瘢痕或Ⅲ～Ⅳ级VUR伴肾瘢痕，外科手术也是合理的方案。③大于5岁的小儿：自发缓解的机会减小，对Ⅴ级VUR不伴肾瘢痕、或Ⅲ～Ⅳ级VUR伴肾瘢痕或持续严重的VUR，手术治疗作为首选。然而，如果返流较轻(Ⅰ～Ⅱ级)，对于其进一步处理，尚无统一意见。④外科手术的另一些指征是：药物治疗失败，表现为反复症状性UTI，不能坚持治疗，或药物治疗不耐受。此外，婴儿在外科治疗前，需要进行尿道动力学检查以除外膀胱排空功能紊乱。
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参考文献
1，Jodal U. The natural history of bacteriuria in childhood. Infect Dis Clin North Am, 1987, 1: 713-729.
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12，Bachelard M, Sillen U, Hansson S, et al. Urodynamic pattern in infants with urinary tract infection[see comments]. J Urol, 1998, 160: 522-526.
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14，Tullus K. Mechanisms of renal damage in UTI. Pediatr Nephrol, 1998, 12:39.
15，Ozen S, Alikasifoglu M, Saatci U, et al. Implications of certain genetic polymorphisms in scarring in vesicoureteric reflux: importance of ACE polymorphism. Am J Kidney Dis, 1999, 34: 140-145.
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16，Downs SM. American academy of pediatrics technical report: urinary tract infections in febrile infants and young children. Pediatrics , 1999, 103:54.
17，Chiu MC. The problem of childhood chronic renal failure in Hong Kong. H K J Paediatr, 1993, 10: 9-13.
18，Sreenarasimhaiah S, Hellerstein S. Urinary tract infections per se do not cause end-stage kidney disease. Pediatr Nephrol, 1998, 12: 210-213.
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21，Edwards D, Normand ICS, Prescod N, et al. Disappearance of vesicoureteral reflux during long-term prophylaxis of urinary tract infection in children. BMJ, 1977, 2: 285-288.
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22，Weiss R, Duckett J, Spitzer A. Results of a randomized clinical trial of medical versus surgical management of infants and children with grades Ⅲ and Ⅳ primary vesicoureteral reflux (United States). J Urol, 1992, 148: 1667-1673.
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24，The International Reflux Study in Children. Five-year study of medical or surgical treatment in children with severe reflux: radiological renal findings. Pediatr Nephrol, 1992, 6: 223-230.
25，Elder JS, Peters CA, Arant BS, et al. Pediatric vesicoureteral reflux guidelines panel summary report on the management of primary vesicoureteral reflux in children. J Urol, 1997, 157: 1846-1851.
(收稿日期：1999-12-28), http://www.100md.com