有关难治性肾病诊断和治疗中的几个问题
作者：何威逊
单位：何威逊(200040 上海市儿童医院肾脏内科)
关键词：
中华儿科杂志000538 一、 有关诊断的问题
难治性肾病是指原发性肾病中具备下列情况者：(1)按国际小儿肾病协作中心(ISKDC)制定的标准疗法或国内常用的激素中、长程疗法，初治8周内有效应，复发再治则无效。(2)按标准疗法治疗4～8周内无反应(耐药，SR)。(3)经治疗后复发[包括复发、频繁复发(FR)或反复]，激素依赖(SD)者[1]。
为了严格掌握难治性肾病的临床诊断标准，故必须了解原发性肾病综合征对泼尼松疗效反应的定义，以免对难治性肾病诊断“扩大化”(表1)。
引起难治性肾病复发或激素耐药的因素甚多，如：机体免疫功能低下而引致的各种感染(细菌、病毒，甚至真菌等)，病理类型以及合并间质肾小管损害，高凝状态，肾上腺皮质功能低下(使用类固醇激素过程中定期检测血浆皮质醇有助于预测有无复发的可能)，以及伴随用药对激素药代动力学的影响可使激素治疗量相对不足，如利福平可使激素清除率增加45%，减少组织利用率60%等。以上诸因素中以感染因素最为常见。因此，对复杂或耐药病例应认真分析有关因素，采取相应对策，是治疗成败的关键。
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病理诊断 ：鉴于国内尚有些单位未能开展肾活检，故了解原发性肾病各型病理类型与临床关系有助于诊断，并为治疗提供参考依据(表2)。
多数儿童肾病综合征不需要进行诊断性肾活检。但难治性肾病却是肾活检的适应证，尤其对FR、SD、SR者更应及早争取在治疗前进行肾活检。根据北京、上海等地的报告，难治性肾病的病理类型以系膜增殖性肾炎(MsPGN)为主，局灶节段性硬化性肾炎(FSGS)也占一定比例。有学者报告近年小儿肾病微小病变(MCD)的比例有所下降，而由FSGS类型取代，值得重视。
病理类型的转型。现已观察到肾脏病理类型间的转化，尤其对MCD、MsPGN、FSGS之间的关系。有学者对难治性肾病进行肾活检重复系列检查。对44例于起病后进行肾活检，首次诊断为MCD者33例平均于4.5年后进行复查，15例已转为FSGS，国内儿科也有同样报告[2]。故对MCD或MsPGN患者治疗不满意者，应争取进行重复肾活检，以了解病理类型间的转化并调整治疗方案。
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表1 原发性肾病综合征对泼尼松疗效的定义和判断 治疗反应
定义和判断
激素敏感
1.高敏感：泼尼松连用4周，尿蛋白定性阴性
2.敏感：泼尼松连用4～8周，尿蛋白定性阴性
激素部分敏感
泼尼松连用8周，尿蛋白定性(+ )～(++)
激素耐药
泼尼松连用8周，尿蛋白定性(+++)
迟缓反应
泼尼松连用8周，尿蛋白始终不转阴，呈耐药或部分耐药，但持久用药后尿蛋白阴性；或停药2周内复发，恢复用药或再次用药仍有效，并重复3次以上
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激素依赖
对激素敏感，用药后缓解，但减量或停药2周内即复发，恢复用药或再次用药仍有效，并重复3次以上。
复发
1.复发：完全缓解后于3～7 d至少连续3次(不在同一天内)尿蛋白阳性(++)或定量>4 mg/(m2。h)
2.反复：治疗过程中尿蛋白定性转阴性后又出现阳性(++)
3.频繁复发：标准疗程结束后6个月内复发超过2次，或年内复发超过3次
注：泼尼松用量均为1.5～2 mg/(kg。d)表2 原发性肾病各病理类型与临床关系 病理
类型
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发病率
(%)
发病年龄
(岁)
高血压
发生率(%)
血尿发生率
(%)
肾小球
滤过率
血清C3
激素治疗
有效率
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终末期
肾衰竭发生率
MCD
75
<10
10
15
正常
正常
95%…
FSGS
10
1～10
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25～30
20～50
下降(占25%)
正常
20%
50%(10～15年)
MsPGN
2.5
任何年龄
10
80
正常
正常
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40%～80%
10%
MPGN
2.5
10～20
30～50
20～30
下降(占25%～50%)
下降(占60%)
25%～50%
50%～75%(10年后)
MN
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1.5
10～20
<10
80
正常
正常
无效，50%可自愈
20%
注：MCD为微小病变，FSGS为局灶节段性肾小球硬化，MSPGN为系膜增殖性肾炎，MPGN为膜增殖性肾炎，MN为膜性肾炎
目前对肾病肾小管间质损害的作用已引起重视并进行深入的研究。不同类型肾病其预后因素与肾小管间质病变的有无和严重程度有关。肾间质细胞如T淋巴细胞浸润，某些生长因子、细胞因子分泌增多，可使纤维母细胞增殖，促进小管间质纤维化，而间质纤维化又可致球后小管周围毛细血管袢闭塞，两者形成恶性循环；T细胞辅助因子可使小管基底膜Ⅳ型胶原生成减少，造成小管萎缩，球管反馈自动调节功能的丧失等。上述各种原因均可导致肾单位进一步丧失和肾功能不全的进一步加重。近年来采用的有关肾小管间质损害的实验室指标，如尿视黄醇结合蛋白(RBP)、α1 微球蛋白(HC蛋白)、尿蛋白-1(clara细胞蛋白)等许多是肾小管损害早期和轻微损害较为理想的敏感指标，尤其适用于无条件进行肾脏病理活检的病例[3]。
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二、有关治疗问题
1.顽固性水肿的处理[4]：顽固性水肿是难治性肾病的突出症状之一，处理棘手。首先应停用拮抗利尿剂的药物如非甾醇类抗炎药物等。应用髓袢利尿剂如呋喃苯氨酸(速尿)、丁尿胺(Bumetanide)，丁尿胺常规剂量为0.5～1 mg/次,口服或静注，每天1～3次。托拉塞米(Torasemide)常规剂量，每次5 mg,口服。但对顽固性水肿患者，应用常规剂量后效果不明显时，可根据病情酌情增加髓袢利尿剂的剂量，直达到有效的最大安全量，从而改善肾小管对利尿剂的低反应状态。如肾小球滤过率(GFR)显著下降(<30 ml/min)可采取持续静滴髓袢利尿剂，可获得更大累积利钠效应。已证明联合应用利尿剂可取得一定效果，如氢氯噻嗪和美托拉宗(Metolazone)，后者剂量为0.2～0.4 mg/(kg。d)，每天口服，或隔天或每周用药3 d，间歇给药。呋喃苯氨酸与美托拉宗的配伍应用也受到重视，据报道此法可代替传统的静滴白蛋白继用呋喃苯氨酸的方法。国内使用无盐低分子(40 000)右旋糖酐每次10 ml/kg，加多巴胺2～3 μg/(kg。min)、酚妥拉明10 mg，以15滴/min速度静滴，酌情加用呋喃苯氨酸和白蛋白制剂，疗程7～10 d，也可取得疗效。但因白蛋白可延迟肾病缓解等副作用，故使用时应权衡利弊。对上述药物治疗无效者可采用持续动静脉血液滤过法，此尤适用于利尿剂耐药水肿的病例。也可应用腹水环注法，宜尽量早期治疗。
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对一般水肿不宜使用高效利尿药(尤其避免静脉注射)，以免发生低血容量休克，加速高凝状态等副作用。对顽固性水肿病例，经常规治疗效果不显著者，可酌情采用上述治疗，但仍应监视副反应的出现，一旦浮肿消退即可停药。
2.抗凝治疗：对高凝状态尚无统一诊断标准。Brun等[5]提出：(1)肾病时血浆白蛋白<20g/L；(2)血浆纤维蛋白原浓度>6g/L；(3)抗凝血酶浓度 <70% 或(和)(4)D-二聚体浓度 >1 mg/L可作为高凝状态的诊断标准，应考虑抗凝治疗。血栓、栓塞并发症重在预防。常用者为普通肝素，多与免疫抑制剂联合应用，由于其副作用较多，近年提倡使用低分子肝素，如屈肝素钙(nadroprine calcium)，以抗因子Ⅹa活性单位计，剂量为60～100 AⅩa IU /(kg。d)，皮下注射，每天1～2 次，通常持续7～10 d，肌酐清除率 <20 ml/min 时，剂量应减半。出血等副作用较少，无需特殊监护，使用方便。长期抗凝尚可减少新的血栓及栓塞发生，以口服华法令或其他双香豆素类制剂较为方便。
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3.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用：有学者报告：ACEI治疗后大鼠肾内激肽释放酶 mRNA表达增加，可被特异性B2型缓激肽受体拮抗剂拮抗，用抑肽酶减少激肽降解可使尿蛋白排出减少，表明ACEI治疗后缓激肽水平增加与尿蛋白减少相关。1995年第13届国际肾脏病学会公布新型ACEI制剂苯那普利(Benazepril)，10 mg/d口服，除可降低尿蛋白外，尚可延缓多种病因引起的轻、中度肾功能不全的肾脏病进展。
4.对频繁复发肾病的对策：鉴于国内儿科尚有多数单位未能开展肾活检，对此型肾病除国内已报告的治疗方案外有学者报告用氢化泼尼松治疗，每天2 mg/kg晨顿服，缓解后改为隔日顿服4周，以后缓慢递减至6个月～1年以上。此法与国内报告的泼尼松中长程疗法不同处在于使用的类固醇剂型不同，疗程相对较长，且对肾上腺皮质抑制作用小为其优点。因肾上腺皮质抑制的难治性肾病，其复发的危险因素明显增加，其疗效与分次服用效果相同，易为患儿接受。
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6.激素耐药型的治疗：各种病理类型均可表现激素耐药型，但对MCD于初治时表现为此型者少见，有学者报告在疗程长达2年的治疗中几乎所有MCD均可缓解。此型者以FSGS呈激素耐药并发展为终末期肾功能衰竭的发生率较高。除可使用环磷酰胺冲击疗法或使用环孢素A(后者停药即复发)[7]。近年报告使用甲基氢化泼尼松(MP)强化冲击治疗可取得一定效果。使用方法见后。
三、 三种病理类型的难治性肾病治疗进展
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1.系膜增殖型肾炎：目前尚无统一治疗方案，采用延长激素隔日顿服法。有学者用泼尼松1.5～2 mg/(kg。d)，口服5～32个月后减量维持3年或以上的时间，可使临床症状达到完全缓解或部分缓解，并能减少复发，保持较好的肾功能。使用环磷酰胺冲击疗法也可取得缓解。
2.Ⅰ型膜性增生性肾炎：该症病情进展虽较成人慢，但病程长、预后差，故强调有效治疗。Bergastein 等[8]报道，使用MP冲击治疗和隔日泼尼松顿服法治疗，MP剂量为 30 mg/次,最大1.5 g ,隔天静脉注射，共6个疗程，以后隔日顿服泼尼松2 mg/(kg。d),最大剂量60 mg。结果：13例平均治疗20.8 个月，随访时缓解9例，2例有血尿，4例仍有蛋白尿，但肾功能正常。
3. 局灶节段性肾小球硬化：对激素敏感者仍以激素治疗为主。Adhikari和Walao等[9，10]报道，MP、环孢素A可与泼尼松联合治疗。静脉滴注MP剂量同上，每周3次，2周后改为每周1次，治疗6周。第3周起口服泼尼松 2 mg/kg 隔天顿服(最大量 80 mg),环孢素A 6 mg/(kg。d)(最大量300 mg),治疗 8 周后停用MP，泼尼松减为1 mg/kg 隔日顿服，共5个月，再减为0.5 mg/kg隔天顿服共6个月停药，环孢素A治疗 8 周后减至3 mg/(kg。d)，持续应用。
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四、新型免疫抑制剂
酶酚酸酯(麦考酚酯，mycophenolate mofetil,MMF): 能可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径，由于淋巴细胞生成比其他细胞更依赖这一合成途径，故MMF选择性地抑制T、B淋巴细胞合成增生，并能抑制抗体产生，阻止细胞毒性T细胞生成，抑制血管内皮、平滑肌增生及抑制粘附分子合成，避免了对肝、骨髓的副作用。除用于肾移植及系统性红斑狼疮和狼疮肾炎外，Briggs等[11]报道，用于治疗 难治性肾病能取得缓解疗效。儿童口服剂量10～20 mg/(kg。d),国内也有治疗难治性肾病的零星报道。但其使用剂量及远期疗效尚有待进一步观察并累积经验。有报道小剂量环孢素A与MMF合用可取得协同作用并减少副作用。与其他免疫抑制剂比较，MMF对肝、肾、骨髓毒性均低，感染机会少，主要副作用为胃肠道反应，但多呈自限性。
参考文献
, http://www.100md.com 1，姜新猷，郭怡清 ,王韵琴.小儿难治性肾病、血尿专题座谈会纪要.中华儿科杂志，1985，23：166-168.
2，何威逊, 余志敏,任志德，等.局灶节段性肾小球硬化伴肾病综合征.中华儿科杂志，1991，29：87-89.
3，朱光华,罗运九,任志德，等.小儿肾脏疾病尿视黄醇结合蛋白检测的临床意义.临床儿科杂志，1996，143：195-196.
4，Lewis MA, Awan A. Mannitol and frusemide in the treatment of dinretic resistant oedema in nephrotic sydrome. Arch Dis Child, 1999,80:184-185.
5，Brun P,Beanfils F,Schlegel N, et al. Thrombosis of the renal veins in neonates: management and long-term out outcome in france. Ann. Pediatr(paris),1993,40:75-80.
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6，Bagga A, Sharma A, Srivastava RN. Levamisole therapy in corticosteroid dependent nephrotic sydrome. Pediatr Nephrol,1997,11:415-417.
7，罗运九, 何威逊,朱光华，等.肾病综合征伴局灶节段性肾小球硬化的激素和环磷酰胺冲击的疗效观察.中华儿科杂志,1998，36：756-757.
8，Bergastein JM, Andreoli SP. Response of type I menbranoproliferative glomerulonephritis to pulse methylprednisolone and alternate day prednisone threapy . Pediatric Nephrol. 1995,9:268-271.
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9，Adhikari M, Bhimma R, Coovadia HM. Intensive pulse therapies for focal glomerulosclerosis in south african children. Pediatr Nephrol, 1997, 11：423-428.
10，Walao FB, Benfield MR, Kohaut EC. Therapy of focal and segmental glomerulosclerosis with methyprednisolone, cyclosporine A and prednisone. Pediatr Nephrol, 1998,12:397-400.
11，Briggs WA, Choli MJ, Scheel PJ, et al. Successful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease. Am J Kidney Dis, 1998,31:213-217.
(收稿日期：1999-12-31), 百拇医药
单位：何威逊(200040 上海市儿童医院肾脏内科)
关键词：
中华儿科杂志000538 一、 有关诊断的问题
难治性肾病是指原发性肾病中具备下列情况者：(1)按国际小儿肾病协作中心(ISKDC)制定的标准疗法或国内常用的激素中、长程疗法，初治8周内有效应，复发再治则无效。(2)按标准疗法治疗4～8周内无反应(耐药，SR)。(3)经治疗后复发[包括复发、频繁复发(FR)或反复]，激素依赖(SD)者[1]。
为了严格掌握难治性肾病的临床诊断标准，故必须了解原发性肾病综合征对泼尼松疗效反应的定义，以免对难治性肾病诊断“扩大化”(表1)。
引起难治性肾病复发或激素耐药的因素甚多，如：机体免疫功能低下而引致的各种感染(细菌、病毒，甚至真菌等)，病理类型以及合并间质肾小管损害，高凝状态，肾上腺皮质功能低下(使用类固醇激素过程中定期检测血浆皮质醇有助于预测有无复发的可能)，以及伴随用药对激素药代动力学的影响可使激素治疗量相对不足，如利福平可使激素清除率增加45%，减少组织利用率60%等。以上诸因素中以感染因素最为常见。因此，对复杂或耐药病例应认真分析有关因素，采取相应对策，是治疗成败的关键。
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病理诊断 ：鉴于国内尚有些单位未能开展肾活检，故了解原发性肾病各型病理类型与临床关系有助于诊断，并为治疗提供参考依据(表2)。
多数儿童肾病综合征不需要进行诊断性肾活检。但难治性肾病却是肾活检的适应证，尤其对FR、SD、SR者更应及早争取在治疗前进行肾活检。根据北京、上海等地的报告，难治性肾病的病理类型以系膜增殖性肾炎(MsPGN)为主，局灶节段性硬化性肾炎(FSGS)也占一定比例。有学者报告近年小儿肾病微小病变(MCD)的比例有所下降，而由FSGS类型取代，值得重视。
病理类型的转型。现已观察到肾脏病理类型间的转化，尤其对MCD、MsPGN、FSGS之间的关系。有学者对难治性肾病进行肾活检重复系列检查。对44例于起病后进行肾活检，首次诊断为MCD者33例平均于4.5年后进行复查，15例已转为FSGS，国内儿科也有同样报告[2]。故对MCD或MsPGN患者治疗不满意者，应争取进行重复肾活检，以了解病理类型间的转化并调整治疗方案。
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表1 原发性肾病综合征对泼尼松疗效的定义和判断 治疗反应
定义和判断
激素敏感
1.高敏感：泼尼松连用4周，尿蛋白定性阴性
2.敏感：泼尼松连用4～8周，尿蛋白定性阴性
激素部分敏感
泼尼松连用8周，尿蛋白定性(+ )～(++)
激素耐药
泼尼松连用8周，尿蛋白定性(+++)
迟缓反应
泼尼松连用8周，尿蛋白始终不转阴，呈耐药或部分耐药，但持久用药后尿蛋白阴性；或停药2周内复发，恢复用药或再次用药仍有效，并重复3次以上
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激素依赖
对激素敏感，用药后缓解，但减量或停药2周内即复发，恢复用药或再次用药仍有效，并重复3次以上。
复发
1.复发：完全缓解后于3～7 d至少连续3次(不在同一天内)尿蛋白阳性(++)或定量>4 mg/(m2。h)
2.反复：治疗过程中尿蛋白定性转阴性后又出现阳性(++)
3.频繁复发：标准疗程结束后6个月内复发超过2次，或年内复发超过3次
注：泼尼松用量均为1.5～2 mg/(kg。d)表2 原发性肾病各病理类型与临床关系 病理
类型
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发病率
(%)
发病年龄
(岁)
高血压
发生率(%)
血尿发生率
(%)
肾小球
滤过率
血清C3
激素治疗
有效率
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终末期
肾衰竭发生率
MCD
75
<10
10
15
正常
正常
95%…
FSGS
10
1～10
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25～30
20～50
下降(占25%)
正常
20%
50%(10～15年)
MsPGN
2.5
任何年龄
10
80
正常
正常
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40%～80%
10%
MPGN
2.5
10～20
30～50
20～30
下降(占25%～50%)
下降(占60%)
25%～50%
50%～75%(10年后)
MN
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1.5
10～20
<10
80
正常
正常
无效，50%可自愈
20%
注：MCD为微小病变，FSGS为局灶节段性肾小球硬化，MSPGN为系膜增殖性肾炎，MPGN为膜增殖性肾炎，MN为膜性肾炎
目前对肾病肾小管间质损害的作用已引起重视并进行深入的研究。不同类型肾病其预后因素与肾小管间质病变的有无和严重程度有关。肾间质细胞如T淋巴细胞浸润，某些生长因子、细胞因子分泌增多，可使纤维母细胞增殖，促进小管间质纤维化，而间质纤维化又可致球后小管周围毛细血管袢闭塞，两者形成恶性循环；T细胞辅助因子可使小管基底膜Ⅳ型胶原生成减少，造成小管萎缩，球管反馈自动调节功能的丧失等。上述各种原因均可导致肾单位进一步丧失和肾功能不全的进一步加重。近年来采用的有关肾小管间质损害的实验室指标，如尿视黄醇结合蛋白(RBP)、α1 微球蛋白(HC蛋白)、尿蛋白-1(clara细胞蛋白)等许多是肾小管损害早期和轻微损害较为理想的敏感指标，尤其适用于无条件进行肾脏病理活检的病例[3]。
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二、有关治疗问题
1.顽固性水肿的处理[4]：顽固性水肿是难治性肾病的突出症状之一，处理棘手。首先应停用拮抗利尿剂的药物如非甾醇类抗炎药物等。应用髓袢利尿剂如呋喃苯氨酸(速尿)、丁尿胺(Bumetanide)，丁尿胺常规剂量为0.5～1 mg/次,口服或静注，每天1～3次。托拉塞米(Torasemide)常规剂量，每次5 mg,口服。但对顽固性水肿患者，应用常规剂量后效果不明显时，可根据病情酌情增加髓袢利尿剂的剂量，直达到有效的最大安全量，从而改善肾小管对利尿剂的低反应状态。如肾小球滤过率(GFR)显著下降(<30 ml/min)可采取持续静滴髓袢利尿剂，可获得更大累积利钠效应。已证明联合应用利尿剂可取得一定效果，如氢氯噻嗪和美托拉宗(Metolazone)，后者剂量为0.2～0.4 mg/(kg。d)，每天口服，或隔天或每周用药3 d，间歇给药。呋喃苯氨酸与美托拉宗的配伍应用也受到重视，据报道此法可代替传统的静滴白蛋白继用呋喃苯氨酸的方法。国内使用无盐低分子(40 000)右旋糖酐每次10 ml/kg，加多巴胺2～3 μg/(kg。min)、酚妥拉明10 mg，以15滴/min速度静滴，酌情加用呋喃苯氨酸和白蛋白制剂，疗程7～10 d，也可取得疗效。但因白蛋白可延迟肾病缓解等副作用，故使用时应权衡利弊。对上述药物治疗无效者可采用持续动静脉血液滤过法，此尤适用于利尿剂耐药水肿的病例。也可应用腹水环注法，宜尽量早期治疗。
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对一般水肿不宜使用高效利尿药(尤其避免静脉注射)，以免发生低血容量休克，加速高凝状态等副作用。对顽固性水肿病例，经常规治疗效果不显著者，可酌情采用上述治疗，但仍应监视副反应的出现，一旦浮肿消退即可停药。
2.抗凝治疗：对高凝状态尚无统一诊断标准。Brun等[5]提出：(1)肾病时血浆白蛋白<20g/L；(2)血浆纤维蛋白原浓度>6g/L；(3)抗凝血酶浓度 <70% 或(和)(4)D-二聚体浓度 >1 mg/L可作为高凝状态的诊断标准，应考虑抗凝治疗。血栓、栓塞并发症重在预防。常用者为普通肝素，多与免疫抑制剂联合应用，由于其副作用较多，近年提倡使用低分子肝素，如屈肝素钙(nadroprine calcium)，以抗因子Ⅹa活性单位计，剂量为60～100 AⅩa IU /(kg。d)，皮下注射，每天1～2 次，通常持续7～10 d，肌酐清除率 <20 ml/min 时，剂量应减半。出血等副作用较少，无需特殊监护，使用方便。长期抗凝尚可减少新的血栓及栓塞发生，以口服华法令或其他双香豆素类制剂较为方便。
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3.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用：有学者报告：ACEI治疗后大鼠肾内激肽释放酶 mRNA表达增加，可被特异性B2型缓激肽受体拮抗剂拮抗，用抑肽酶减少激肽降解可使尿蛋白排出减少，表明ACEI治疗后缓激肽水平增加与尿蛋白减少相关。1995年第13届国际肾脏病学会公布新型ACEI制剂苯那普利(Benazepril)，10 mg/d口服，除可降低尿蛋白外，尚可延缓多种病因引起的轻、中度肾功能不全的肾脏病进展。
4.对频繁复发肾病的对策：鉴于国内儿科尚有多数单位未能开展肾活检，对此型肾病除国内已报告的治疗方案外有学者报告用氢化泼尼松治疗，每天2 mg/kg晨顿服，缓解后改为隔日顿服4周，以后缓慢递减至6个月～1年以上。此法与国内报告的泼尼松中长程疗法不同处在于使用的类固醇剂型不同，疗程相对较长，且对肾上腺皮质抑制作用小为其优点。因肾上腺皮质抑制的难治性肾病，其复发的危险因素明显增加，其疗效与分次服用效果相同，易为患儿接受。
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6.激素耐药型的治疗：各种病理类型均可表现激素耐药型，但对MCD于初治时表现为此型者少见，有学者报告在疗程长达2年的治疗中几乎所有MCD均可缓解。此型者以FSGS呈激素耐药并发展为终末期肾功能衰竭的发生率较高。除可使用环磷酰胺冲击疗法或使用环孢素A(后者停药即复发)[7]。近年报告使用甲基氢化泼尼松(MP)强化冲击治疗可取得一定效果。使用方法见后。
三、 三种病理类型的难治性肾病治疗进展
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1.系膜增殖型肾炎：目前尚无统一治疗方案，采用延长激素隔日顿服法。有学者用泼尼松1.5～2 mg/(kg。d)，口服5～32个月后减量维持3年或以上的时间，可使临床症状达到完全缓解或部分缓解，并能减少复发，保持较好的肾功能。使用环磷酰胺冲击疗法也可取得缓解。
2.Ⅰ型膜性增生性肾炎：该症病情进展虽较成人慢，但病程长、预后差，故强调有效治疗。Bergastein 等[8]报道，使用MP冲击治疗和隔日泼尼松顿服法治疗，MP剂量为 30 mg/次,最大1.5 g ,隔天静脉注射，共6个疗程，以后隔日顿服泼尼松2 mg/(kg。d),最大剂量60 mg。结果：13例平均治疗20.8 个月，随访时缓解9例，2例有血尿，4例仍有蛋白尿，但肾功能正常。
3. 局灶节段性肾小球硬化：对激素敏感者仍以激素治疗为主。Adhikari和Walao等[9，10]报道，MP、环孢素A可与泼尼松联合治疗。静脉滴注MP剂量同上，每周3次，2周后改为每周1次，治疗6周。第3周起口服泼尼松 2 mg/kg 隔天顿服(最大量 80 mg),环孢素A 6 mg/(kg。d)(最大量300 mg),治疗 8 周后停用MP，泼尼松减为1 mg/kg 隔日顿服，共5个月，再减为0.5 mg/kg隔天顿服共6个月停药，环孢素A治疗 8 周后减至3 mg/(kg。d)，持续应用。
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四、新型免疫抑制剂
酶酚酸酯(麦考酚酯，mycophenolate mofetil,MMF): 能可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径，由于淋巴细胞生成比其他细胞更依赖这一合成途径，故MMF选择性地抑制T、B淋巴细胞合成增生，并能抑制抗体产生，阻止细胞毒性T细胞生成，抑制血管内皮、平滑肌增生及抑制粘附分子合成，避免了对肝、骨髓的副作用。除用于肾移植及系统性红斑狼疮和狼疮肾炎外，Briggs等[11]报道，用于治疗 难治性肾病能取得缓解疗效。儿童口服剂量10～20 mg/(kg。d),国内也有治疗难治性肾病的零星报道。但其使用剂量及远期疗效尚有待进一步观察并累积经验。有报道小剂量环孢素A与MMF合用可取得协同作用并减少副作用。与其他免疫抑制剂比较，MMF对肝、肾、骨髓毒性均低，感染机会少，主要副作用为胃肠道反应，但多呈自限性。
参考文献
, http://www.100md.com 1，姜新猷，郭怡清 ,王韵琴.小儿难治性肾病、血尿专题座谈会纪要.中华儿科杂志，1985，23：166-168.
2，何威逊, 余志敏,任志德，等.局灶节段性肾小球硬化伴肾病综合征.中华儿科杂志，1991，29：87-89.
3，朱光华,罗运九,任志德，等.小儿肾脏疾病尿视黄醇结合蛋白检测的临床意义.临床儿科杂志，1996，143：195-196.
4，Lewis MA, Awan A. Mannitol and frusemide in the treatment of dinretic resistant oedema in nephrotic sydrome. Arch Dis Child, 1999,80:184-185.
5，Brun P,Beanfils F,Schlegel N, et al. Thrombosis of the renal veins in neonates: management and long-term out outcome in france. Ann. Pediatr(paris),1993,40:75-80.
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6，Bagga A, Sharma A, Srivastava RN. Levamisole therapy in corticosteroid dependent nephrotic sydrome. Pediatr Nephrol,1997,11:415-417.
7，罗运九, 何威逊,朱光华，等.肾病综合征伴局灶节段性肾小球硬化的激素和环磷酰胺冲击的疗效观察.中华儿科杂志,1998，36：756-757.
8，Bergastein JM, Andreoli SP. Response of type I menbranoproliferative glomerulonephritis to pulse methylprednisolone and alternate day prednisone threapy . Pediatric Nephrol. 1995,9:268-271.
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9，Adhikari M, Bhimma R, Coovadia HM. Intensive pulse therapies for focal glomerulosclerosis in south african children. Pediatr Nephrol, 1997, 11：423-428.
10，Walao FB, Benfield MR, Kohaut EC. Therapy of focal and segmental glomerulosclerosis with methyprednisolone, cyclosporine A and prednisone. Pediatr Nephrol, 1998,12:397-400.
11，Briggs WA, Choli MJ, Scheel PJ, et al. Successful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease. Am J Kidney Dis, 1998,31:213-217.
(收稿日期：1999-12-31), 百拇医药