儿童重症肌无力的远期随访
作者：黄志 蔡方成 罗征秀
单位：黄志(400014 重庆医科大学儿童医院)；蔡方成(400014 重庆医科大学儿童医院)；罗征秀(400014 重庆医科大学儿童医院)
关键词：
中华儿科杂志000821 重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由于神经肌接头处突触后膜受损，乙酰胆碱受体萎缩变性、数目减少的免疫性神经肌肉传导阻滞性疾病[1]，在儿科并不少见。国内外有关儿童MG长期转归及缓解率的报告尚不多见，本研究通过远期随访对此问题作初步探讨。
对象和方法
1.对象：我院神经内科自1984～1998年15年间按照Osserman等[2]修订标准和吕传真[3]提出的对应标准，结合儿童MG特点做改进(删除了单纯脊髓肌型和肌萎缩型，此两型在儿童罕见)。符合MG诊断的患儿共161例，其中男70例，女91例；发病年龄为2个月～15.9 岁，平均(5.2±4.2)岁。就诊年龄：～3岁81例(50.3%)，～6岁49例(30.4%)，～16岁31例 (19.3%)。有免疫性疾病家族史者3例(1.8%), 胸部CT或X射线检查共126例，明确胸腺瘤3例 (2.3%),甲基硫酸新斯的明试验均为阳性。
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2.方法：(1)对161例MG患儿分别从类型、病程、年龄、所用药物及时间、复发次数及诱因作回顾性分析，对其中35例患儿进行了5～10年 [(7.6±3.1)年] 的远期随访。35例中男15例，女20例，男∶女为1∶1.3；平均年龄(11.1±3.5)岁，其中眼肌型27例，全身型8例。(2)疗效判断标准：参照刘永刚[4]标准修订： 临床痊愈：所有症状、体征消失，停药2年以上无复发；临床近期痊愈：症状、体征基本消失，停药后历时1个月以上无复发；基本痊愈：症状、体征消失，维持用药1个月以上无复发；好转：症状、体征部分消失，维持用药1个月以上无加重；无效：持续用药症状、体征仍无好转，甚至有恶化。(3)复发标准：复发即指MG患儿经过治疗或自行缓解达痊愈或基本痊愈标准后，再次出现病初类似的症状和体征。(4)对全组患儿于就诊1年内进行近期疗效判断。对35例5～10年长期随访患儿作远期疗效评价。(5)统计学处理：用χ2检验或精确χ2检验进行两样本或多样本率的比较，用方差分析和 t (u，q)检验进行两样本或多样本均数的比较。
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结果
1.临床资料：(1)将161例MG患儿按类型分为单纯眼肌型 (123例，76.4%)、全身型 ( 29例，18.0%)和球型 (9例，5.6%)，三者之间差异有非常显著意义(χ2=5.568～9.721,P均<0.01)。各型MG平均年龄和病程分别为 (4.1±2.9) 岁与 (0.5±1.1) 年、(4.3±3.8) 岁与 (0.6±1.1) 年、(3.1±3.2) 岁与 (0.8±1.6) 年，差异无显著意义(F=0.5～0.639，P>0.05)。(2)将161例MG患儿按年龄分为～3岁(81例，50.3%)、～6岁(49例，30.4%)、～16岁(31例，19.3%)三组。，差异有非常显著意义(q=2.56～7.01，P<0.05～0.01)，发病年龄越小，就诊前病程越短表明年龄较小者起病更急。(3)将MG患儿按就诊前病程分为～6个月(126例，78.3%)、～2年(26例，16.2%)、>2年(9例，5.6%)三组，发现多数患儿病程<6个月，差异有非常显著意义(χ2=6.279～9.016， P<0.05)。
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2.药物治疗情况：近期疗效：161例MG患儿中用吡啶斯的明治疗114例(70.8%)，用糖皮质激素(简称激素)治疗47例(29.2%)；眼肌型以吡啶斯的明治疗为主(78.9%)，而全身型以激素治疗为主(51.7%)，但两者近期显效率(痊愈+基本痊愈) 均以激素为高(分别为88.5%，72.2%；86.7%，71.4%)，差异有显著意义 (P<0.05)(表1)；不同年龄组和不同病程组MG患儿所选用的药物类型及治疗的显效率差异无显著意义 (χ2=0.195～4.898，P>0.05)。远期疗效：药物类型：长期随访的35例患儿，除1例未治疗外，19例用吡啶斯的明治疗(55.9%)，15例用激素治疗(44.1%)，显效率分别为52.6%，66.7%，虽然激素疗效仍高于吡啶斯的明，但差异无显著意义(P>0.05)；用药时间：34例用药MG患儿中，22例持续用药大于1年[(1.9±2.7)年]，最长5.5年，6例持续用药小于1年[(8.7±3.5)个月]，6例间断用药(指用药有效后即停药，症状加重和复发后又用药，每次用药时间小于3个月)1～10年[(5.3±4.5)年]，其治疗持续缓解率(临床痊愈+基本痊愈)分别为81.8%、33.3%、0%，三者相比差异有显著意义(P<0.05)。表明持续用药1年以上者有显著增高的缓解率。
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表1 MG患儿不同治疗方案的比较(例数) 治疗方案
例数
疗效
χ2值
痊愈
基本痊愈
好转
无效
眼肌型
吡啶斯的明组
97
28
42
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19
8
0.047 8*
激素组
26
12
11
3
0
全身型
吡啶斯的明组
14
6
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4
4
0
0.017 0*
激素组
15
8
5
1
1
注：采用精确卡方检验*P<0.05
3.MG复发相关因素分析：近期复发：单纯眼肌型、全身型、球型复发率分别为29.6%(34例)、27.6%(8例)、22.2%(2例)，三者之间差异无显著意义(χ2=0.161，P>0.05)；MG复发率按年龄组(分组见前)大小依次为93.6%(29例)、16.3%(8例)、8.7%(7例)，差异有非常显著意义(χ2=4.323～70.26，P<0.05～0.01)，说明年龄越大，复发率越高；不同病程组(分组见前)MG复发率从短到长依次为9.8%(25例)，42.3%(11例)，88.9%(8例)，差异有非常显著意义(χ2=6.019～18.106，P<0.05～0.01)，说明其病程越长，复发率越高。远期复发：35例MG患儿中14例(40.0%)在随访期内复发，其中不规则用药6例均复发；规则用药小于1年者4例(66.7%)复发；规则用药大于1年者仅有4例(18.2%)复发，三者相比差异有显著意义(P<0.05)；远期复发率高低同近期复发率一样与MG类型无关，而与年龄及病程密切相关，即年龄越大，MG病程越长，复发率越高(P<0.05)。
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总之，MG患儿复发的原因主要为：(1)过早停药(连续用药时间短于半年)或不规则用药(65.9%)；(2)停药加感染(25%)；(3)感染(9.1%)；三者之间差异有非常显著意义(χ2=23.57，P<0.01)；(3)复发次数：72.7%MG的患儿复发1～3次，18.2%为4～6次，只有9.1%的患儿>6次，三者之间差异有非常显著意义(χ2=46.708，P<0.01)，表明多数患儿复发次数≤3次。
4.MG类型的相互转化：(1)早期转变：161例MG患儿中24例(16.3%)单纯眼肌型于起病后4 d～13月[(4.3±6.9)月]转变为全身型22例和球型2例。(2)晚期转变： 随访35例MG中4例(11.43%)单纯眼肌型于起病后1.2～2.5年[(1.5±1.6)年]间转变为全身型，1例全身型患儿在治疗半年后转变为单纯眼肌型，由于未再治疗，至今仍有双眼睑下垂。
讨论
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1.儿童重症肌无力的主要特征：儿童MG仍以女性多见(56.5%)，3岁以下婴幼儿几乎占一半以上。年龄越小，患病率越高，绝大多数病程短于2年。儿童MG以单纯眼肌型最多(76.4%)，其次为全身型(18.0%)，与其他学者报道相似[2,5,6]。儿童MG在病初和长期随访中分别有16.3%和11.4%单纯眼肌型在起病后1个月～2.5年内转变为全身型，说明MG患儿经过治疗后，病情既使不痊愈也会相对稳定，仅少数(10%左右)转化为其他类型。
2.药物治疗评价：虽然近十几年来越来越多的国内外学者建议使用激素治疗重症肌无力[5,6]，但也有不少学者认为儿童MG应首选吡啶斯的明治疗[2,7]。尽管我们的MG患儿激素治疗近期显效率也比单用吡啶斯的明高，但实际相差并不大，且远期显效率两者差异无显著意义。本组结果表明，药物治疗MG的疗效与MG类型、年龄及病程无关，但与用药时间密切相关，坚持用药1年以上比间断用药或者用药小于1年者其长期缓解率明显增高。由于长程糖皮质激素治疗对生长发育中儿童的近、远期有一定的副作用，因此对于初次发病的MG患儿，应首选吡啶斯的明治疗，尤其是单纯眼肌型，仅在效果不佳或多次复发时，可考虑加用或改用激素，同时应坚持用药至少1年。当激素治疗无效时，尤其是MG危象患儿，可选用IVIG、血浆交换或其他免疫抑制剂治疗[7]。
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3.MG复发和影响复发的因素：本组患儿近期(病程<1年)复发率为27.3%，远期(病程>5年)复发率40%，复发率的高低与MG类型及所选用药物类型无关,但与用药时间,年龄大小及病程长短密切相关，即用药时间越短，年龄越大，病程越长，越易复发。过早停药，不规则用药，感染则是引起MG复发的主要诱因。儿童MG系一慢性疾病，需坚持长期规则治疗，积极预防感染，减少复发是获得长期缓解的关键。凡经过1年以上规则治疗者81.81%都有满意疗效，一半以上患儿获得长期缓解，远期预后明显高于自然缓解率(20～25%)[3]。
参考文献
1，Sarnat HB. Myasthenia gravis. In: Kichard EB，Robert MK, Hal BJ, et al. Nelson Textook of pediatrics. 16th ed. Philadelhia: Saunders, 2000. 1885-1887.
, 百拇医药
2，Osserman KE， Genkins G. Studies in myasthenia gravis: review of a twenty-year experience in over 1 200 patients. Mt Sinai J Med, 1971,38:497-537.
3，吕传真. 重症肌无力与肌无力综合征.见：史玉泉，主编. 实用神经病学.上海：上海科技出版社, 1998. 880-888.
4，刘永刚. 重症肌无力.见：孙红斌，王学峰，主编.神经系统疾病的理论与实践.成都： 四川科学技术出版社, 1997. 383-392.
5，张靖, 吴沪生. 小儿重症肌无力激素治疗的对照研究. 中华儿科杂志, 1998, 36：612-614.
6，Palace J, Newson-Davis J, Lecky B， et al. Arandomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology,1998, 50: 1778-1783.
7，Spiro AJ. Disorders of the myoneural junction. In: Berg BO. Principles of child neurology. New York: McGraw-Hill, 1996. 1657-1661.
(收稿日期：1999-10-22), http://www.100md.com
单位：黄志(400014 重庆医科大学儿童医院)；蔡方成(400014 重庆医科大学儿童医院)；罗征秀(400014 重庆医科大学儿童医院)
关键词：
中华儿科杂志000821 重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由于神经肌接头处突触后膜受损，乙酰胆碱受体萎缩变性、数目减少的免疫性神经肌肉传导阻滞性疾病[1]，在儿科并不少见。国内外有关儿童MG长期转归及缓解率的报告尚不多见，本研究通过远期随访对此问题作初步探讨。
对象和方法
1.对象：我院神经内科自1984～1998年15年间按照Osserman等[2]修订标准和吕传真[3]提出的对应标准，结合儿童MG特点做改进(删除了单纯脊髓肌型和肌萎缩型，此两型在儿童罕见)。符合MG诊断的患儿共161例，其中男70例，女91例；发病年龄为2个月～15.9 岁，平均(5.2±4.2)岁。就诊年龄：～3岁81例(50.3%)，～6岁49例(30.4%)，～16岁31例 (19.3%)。有免疫性疾病家族史者3例(1.8%), 胸部CT或X射线检查共126例，明确胸腺瘤3例 (2.3%),甲基硫酸新斯的明试验均为阳性。
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2.方法：(1)对161例MG患儿分别从类型、病程、年龄、所用药物及时间、复发次数及诱因作回顾性分析，对其中35例患儿进行了5～10年 [(7.6±3.1)年] 的远期随访。35例中男15例，女20例，男∶女为1∶1.3；平均年龄(11.1±3.5)岁，其中眼肌型27例，全身型8例。(2)疗效判断标准：参照刘永刚[4]标准修订： 临床痊愈：所有症状、体征消失，停药2年以上无复发；临床近期痊愈：症状、体征基本消失，停药后历时1个月以上无复发；基本痊愈：症状、体征消失，维持用药1个月以上无复发；好转：症状、体征部分消失，维持用药1个月以上无加重；无效：持续用药症状、体征仍无好转，甚至有恶化。(3)复发标准：复发即指MG患儿经过治疗或自行缓解达痊愈或基本痊愈标准后，再次出现病初类似的症状和体征。(4)对全组患儿于就诊1年内进行近期疗效判断。对35例5～10年长期随访患儿作远期疗效评价。(5)统计学处理：用χ2检验或精确χ2检验进行两样本或多样本率的比较，用方差分析和 t (u，q)检验进行两样本或多样本均数的比较。
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结果
1.临床资料：(1)将161例MG患儿按类型分为单纯眼肌型 (123例，76.4%)、全身型 ( 29例，18.0%)和球型 (9例，5.6%)，三者之间差异有非常显著意义(χ2=5.568～9.721,P均<0.01)。各型MG平均年龄和病程分别为 (4.1±2.9) 岁与 (0.5±1.1) 年、(4.3±3.8) 岁与 (0.6±1.1) 年、(3.1±3.2) 岁与 (0.8±1.6) 年，差异无显著意义(F=0.5～0.639，P>0.05)。(2)将161例MG患儿按年龄分为～3岁(81例，50.3%)、～6岁(49例，30.4%)、～16岁(31例，19.3%)三组。，差异有非常显著意义(q=2.56～7.01，P<0.05～0.01)，发病年龄越小，就诊前病程越短表明年龄较小者起病更急。(3)将MG患儿按就诊前病程分为～6个月(126例，78.3%)、～2年(26例，16.2%)、>2年(9例，5.6%)三组，发现多数患儿病程<6个月，差异有非常显著意义(χ2=6.279～9.016， P<0.05)。
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2.药物治疗情况：近期疗效：161例MG患儿中用吡啶斯的明治疗114例(70.8%)，用糖皮质激素(简称激素)治疗47例(29.2%)；眼肌型以吡啶斯的明治疗为主(78.9%)，而全身型以激素治疗为主(51.7%)，但两者近期显效率(痊愈+基本痊愈) 均以激素为高(分别为88.5%，72.2%；86.7%，71.4%)，差异有显著意义 (P<0.05)(表1)；不同年龄组和不同病程组MG患儿所选用的药物类型及治疗的显效率差异无显著意义 (χ2=0.195～4.898，P>0.05)。远期疗效：药物类型：长期随访的35例患儿，除1例未治疗外，19例用吡啶斯的明治疗(55.9%)，15例用激素治疗(44.1%)，显效率分别为52.6%，66.7%，虽然激素疗效仍高于吡啶斯的明，但差异无显著意义(P>0.05)；用药时间：34例用药MG患儿中，22例持续用药大于1年[(1.9±2.7)年]，最长5.5年，6例持续用药小于1年[(8.7±3.5)个月]，6例间断用药(指用药有效后即停药，症状加重和复发后又用药，每次用药时间小于3个月)1～10年[(5.3±4.5)年]，其治疗持续缓解率(临床痊愈+基本痊愈)分别为81.8%、33.3%、0%，三者相比差异有显著意义(P<0.05)。表明持续用药1年以上者有显著增高的缓解率。
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表1 MG患儿不同治疗方案的比较(例数) 治疗方案
例数
疗效
χ2值
痊愈
基本痊愈
好转
无效
眼肌型
吡啶斯的明组
97
28
42
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19
8
0.047 8*
激素组
26
12
11
3
0
全身型
吡啶斯的明组
14
6
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4
4
0
0.017 0*
激素组
15
8
5
1
1
注：采用精确卡方检验*P<0.05
3.MG复发相关因素分析：近期复发：单纯眼肌型、全身型、球型复发率分别为29.6%(34例)、27.6%(8例)、22.2%(2例)，三者之间差异无显著意义(χ2=0.161，P>0.05)；MG复发率按年龄组(分组见前)大小依次为93.6%(29例)、16.3%(8例)、8.7%(7例)，差异有非常显著意义(χ2=4.323～70.26，P<0.05～0.01)，说明年龄越大，复发率越高；不同病程组(分组见前)MG复发率从短到长依次为9.8%(25例)，42.3%(11例)，88.9%(8例)，差异有非常显著意义(χ2=6.019～18.106，P<0.05～0.01)，说明其病程越长，复发率越高。远期复发：35例MG患儿中14例(40.0%)在随访期内复发，其中不规则用药6例均复发；规则用药小于1年者4例(66.7%)复发；规则用药大于1年者仅有4例(18.2%)复发，三者相比差异有显著意义(P<0.05)；远期复发率高低同近期复发率一样与MG类型无关，而与年龄及病程密切相关，即年龄越大，MG病程越长，复发率越高(P<0.05)。
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总之，MG患儿复发的原因主要为：(1)过早停药(连续用药时间短于半年)或不规则用药(65.9%)；(2)停药加感染(25%)；(3)感染(9.1%)；三者之间差异有非常显著意义(χ2=23.57，P<0.01)；(3)复发次数：72.7%MG的患儿复发1～3次，18.2%为4～6次，只有9.1%的患儿>6次，三者之间差异有非常显著意义(χ2=46.708，P<0.01)，表明多数患儿复发次数≤3次。
4.MG类型的相互转化：(1)早期转变：161例MG患儿中24例(16.3%)单纯眼肌型于起病后4 d～13月[(4.3±6.9)月]转变为全身型22例和球型2例。(2)晚期转变： 随访35例MG中4例(11.43%)单纯眼肌型于起病后1.2～2.5年[(1.5±1.6)年]间转变为全身型，1例全身型患儿在治疗半年后转变为单纯眼肌型，由于未再治疗，至今仍有双眼睑下垂。
讨论
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1.儿童重症肌无力的主要特征：儿童MG仍以女性多见(56.5%)，3岁以下婴幼儿几乎占一半以上。年龄越小，患病率越高，绝大多数病程短于2年。儿童MG以单纯眼肌型最多(76.4%)，其次为全身型(18.0%)，与其他学者报道相似[2,5,6]。儿童MG在病初和长期随访中分别有16.3%和11.4%单纯眼肌型在起病后1个月～2.5年内转变为全身型，说明MG患儿经过治疗后，病情既使不痊愈也会相对稳定，仅少数(10%左右)转化为其他类型。
2.药物治疗评价：虽然近十几年来越来越多的国内外学者建议使用激素治疗重症肌无力[5,6]，但也有不少学者认为儿童MG应首选吡啶斯的明治疗[2,7]。尽管我们的MG患儿激素治疗近期显效率也比单用吡啶斯的明高，但实际相差并不大，且远期显效率两者差异无显著意义。本组结果表明，药物治疗MG的疗效与MG类型、年龄及病程无关，但与用药时间密切相关，坚持用药1年以上比间断用药或者用药小于1年者其长期缓解率明显增高。由于长程糖皮质激素治疗对生长发育中儿童的近、远期有一定的副作用，因此对于初次发病的MG患儿，应首选吡啶斯的明治疗，尤其是单纯眼肌型，仅在效果不佳或多次复发时，可考虑加用或改用激素，同时应坚持用药至少1年。当激素治疗无效时，尤其是MG危象患儿，可选用IVIG、血浆交换或其他免疫抑制剂治疗[7]。
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3.MG复发和影响复发的因素：本组患儿近期(病程<1年)复发率为27.3%，远期(病程>5年)复发率40%，复发率的高低与MG类型及所选用药物类型无关,但与用药时间,年龄大小及病程长短密切相关，即用药时间越短，年龄越大，病程越长，越易复发。过早停药，不规则用药，感染则是引起MG复发的主要诱因。儿童MG系一慢性疾病，需坚持长期规则治疗，积极预防感染，减少复发是获得长期缓解的关键。凡经过1年以上规则治疗者81.81%都有满意疗效，一半以上患儿获得长期缓解，远期预后明显高于自然缓解率(20～25%)[3]。
参考文献
1，Sarnat HB. Myasthenia gravis. In: Kichard EB，Robert MK, Hal BJ, et al. Nelson Textook of pediatrics. 16th ed. Philadelhia: Saunders, 2000. 1885-1887.
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2，Osserman KE， Genkins G. Studies in myasthenia gravis: review of a twenty-year experience in over 1 200 patients. Mt Sinai J Med, 1971,38:497-537.
3，吕传真. 重症肌无力与肌无力综合征.见：史玉泉，主编. 实用神经病学.上海：上海科技出版社, 1998. 880-888.
4，刘永刚. 重症肌无力.见：孙红斌，王学峰，主编.神经系统疾病的理论与实践.成都： 四川科学技术出版社, 1997. 383-392.
5，张靖, 吴沪生. 小儿重症肌无力激素治疗的对照研究. 中华儿科杂志, 1998, 36：612-614.
6，Palace J, Newson-Davis J, Lecky B， et al. Arandomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology,1998, 50: 1778-1783.
7，Spiro AJ. Disorders of the myoneural junction. In: Berg BO. Principles of child neurology. New York: McGraw-Hill, 1996. 1657-1661.
(收稿日期：1999-10-22), http://www.100md.com