肾上腺皮质激素对早产极低出生体重儿垂体-肾上腺的影响
作者：伍百祥 丁国芳 霍泰辉
单位：伍百祥(香港中文大学儿科学系 威尔斯亲王医院儿科)；霍泰辉(香港中文大学儿科学系 威尔斯亲王医院儿科)；丁国芳(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 儿科)
关键词：
中华儿科杂志000818 肾上腺皮质激素已被广泛地应用于早产极低出生体重儿(1 500 g)出生前预防〔新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)等〕 及出生后的治疗〔支气管-肺发育不良(BPD)等[1]〕，但这些治疗对早产儿下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的影响尚未确切了解。本研究目的:(1)对极低出生体重儿人促肾上腺皮质激素释放激素(human corticotorpin-releasing hormone，hCRH)刺激试验的方法学标准化[2]；(2) 阐述早产极低出生体重儿出生前应用皮质醇治疗后垂体-肾上腺的反应[3]；(3)出生后使用地塞米松(DEX)治疗支气管-肺发育不良后垂体-肾上腺的抑制和恢复[4]；(4) 吸入肾上腺皮质激素治疗对垂体-肾上腺功能的影响[5]。
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1.早产极低出生体重儿对外源性hCRH的反应及hCRH刺激试验的方法学标准化，我们对13例早产(<32孕周)极低出生体重儿进行了hCRH刺激试验。这些早产儿在出生前后均未接受肾上腺皮质激素治疗,分别在生后第7和第14天给予静脉注射hCRH(1 μg/kg)。每次试验于0、15、30、60 min采血，发现血浆ACTH峰值出现于试验的15 min，而皮质醇峰值是在hCRH刺激后的30 min。hCRH试验在第7和第14 天之间则差异无显著性(ACTH F=2.14,P>0.05; 皮质醇F=1.61,P>0.05)[3]。研究表明了早产儿HPA轴对hCRH刺激的反应能力和程度、血浆ACTH和血清皮质醇峰值的时间与标准化hCRH试验静脉用量的关系。hCRH刺激试验在极低体重儿具有安全性和可重复性。垂体-肾上腺素反应类似年长儿和成人，进一步说明了垂体-肾上腺功能在孕期较早的阶段(<32孕周)已经十分成熟[2] 。以往的文献中，曾用单纯测定血清类固醇评价肾上腺功能是不可信的[6]。对内分泌代偿能力较低及内源性激素产生很少的新生儿，该试验是最基本的方法。常用于评价垂体-肾上腺抑制的试验方法有胰岛素刺激试验、甲吡丙酮试验和hCRH刺激试验。胰岛素刺激试验可致低血糖，并刺激其他激素释放，可能对患儿产生危险，其潜在的副作用会影响脑发育。甲吡丙酮试验可引起急性肾上腺功能衰竭,不适合用于危重早产儿。合成的羊CRH比hCRH有更长的半衰期，可延长靶器官非生理性刺激[7]。相比之下，hCRH引起短时间ACTH和皮质醇分泌更接近生理性内源性CRH分泌。
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2.早产极低出生体重儿产前应用DEX治疗后垂体-肾上腺的反应：对61例早产(<32周)极低出生体重儿在生后第7和第14天进行hCRH刺激试验。母亲产前接受DEX治疗(每次10 mg，肌肉注谢每12 h 1次，2次为 1疗程，隔7 d按需开始下1疗程)1～2次(n=32)或>2次(n=12;平均7.2次)。通过刺激试验与未接受DEX治疗(n=17)的比较,发现血浆ACTH及血清皮质醇无明显区别(F<2.84,P>0.05)[3]。DEX应用次数和分娩与最后 1次用药间隔对第7 d和第14天的垂体-肾上腺反应也无明显影响[3]。此结果首次证实了产前应用皮质醇未影响垂体分泌ACTH的能力[3]，并未发现母亲产前接受多次(>2次)皮质醇治疗对极低出生体重儿垂体-肾上腺有明显抑制，以及孕早期HPA轴的高反应性。
3.早产极低出生体重儿使用DEX治疗BPD后垂体-肾上腺功能的抑制和恢复：治疗早产极低出生体重儿呼吸系统疾病和撤离呼吸机时，常使用大剂量DEX[0.5～0.6 mg/(kg*d)][1]，对这类患儿类固醇导致HPA轴被抑制的严重性、延续性及轴内最易受影响的部位少有报道。我们 对23例接受DEX治疗[第1周0.6 mg/(kg*d)，第2周0.3 mg/(kg.d),第3周0.15 mg/(kg*d)]的极低出生体重儿，在给药的3个相关时期进行hCRH试验，分别为开始治疗前(第0周)、治疗3周后(第3周末)、停止治疗4周后(第7周末)测量0、15、30、60 min血浆ACTH和血清皮质醇浓度。结果表明，刺激试验前(0 min)和刺激试验后(15、30、60 min)的血浆ACTH和血清皮质醇浓度在第3周(激素治疗全程后)均明显低于0周(治疗前)(F>19.2, P<0.001)和7周(停药后4周)的水平(ACTH F>19.8, P<0.001;皮质醇F>10.9, P<0.05)。但第7周的激素水平则相当于0周的水平。只有第7周1 h血清皮质醇浓度仍明显偏低(F=6.2, P=0.02)[4]。
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曾有报告DEX治疗后早产儿垂体的抑制，是用羊CRH试验测定DEX治疗对垂体代偿能力的影响[5] 。这项研究仅用刺激后30 min的激素测量表明，在治疗期后HPA轴很快被抑制，并未评价垂体-肾上腺恢复的时间。本研究首次在极低体重儿证实停止DEX治疗后第4周垂体功能已经全部恢复。这些发现驳斥了皮质醇治疗引起长时间的高级中枢抑制的假设，并进一步阐明这种刺激试验与随机的皮质醇测量来评价垂体代偿能力更具可行性和重要性。
本研究显示，目前使用的DEX剂量在完成疗程后会导致严重的垂体-肾上腺抑制，停药后4周即可恢复，且垂体中枢的改善出现更早。恢复过程中，可根据需要给予适当的类固醇替代治疗。但我们发现HPA轴恢复迅速，BPD患儿在用DEX 1个月后，不一定需要类固醇替代治疗。本研究对小儿外科评价已经接受DEX治疗的急性外科病例及计划选择性外科手术有帮助。同样，此发现将有助于新生儿医生用类固醇治疗的急症或感染的新生儿。尽管如此，我们强调对严重的病例应警惕监测电解质、血压、HPA轴衰竭的症状。垂体和肾上腺反应能力尽管较活跃，但比治疗前肾上腺的代偿能力仍有所减少。
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4.早产极低出生体重儿吸入丙酸氟地松(fluticasone，FL)后对垂体-肾上腺功能的影响尚未十分清楚，我们用hCRH刺激试验对需要机械通气治疗RDS的极低出生体重儿进行双盲、随机研究，以评价吸入FL治疗后对垂体-肾上腺功能的影响[5]。
25例早产(<32孕周)极低出生体重儿随机接受FL(1 000 μg/d)吸入13例，吸入安慰剂12例。每12 h吸入1次，疗程14 d。在完成治疗后次日晨用hCRH刺激方法评价垂体-肾上腺功能，结果吸入FL组的基线(0 min)和刺激后(15、30、60 min)的血浆ACTH和血清皮质醇水平比对照组明显被抑制[5]。文献报道儿童和成人吸入和口服FL无明显皮质醇分泌的抑制，使用FL对血清皮质醇水平、尿中皮质醇的排出和肾上腺对ACTH刺激的反应无明显影响。研究显示，极低体重儿吸入FL(1 000 μg/d)2周可产生中度ACTH和皮质醇分泌抑制。众所周知,FL的作用至少是其他常用皮质醇的2倍，如布地缩松或倍氯米松(beclomethasone)。因为FL有很强的糖皮质激素受体的亲和力、亲脂性及组织粘合力，且糖皮质激素受体的半衰期和血浆清除的半衰期也比其他类固醇长。与口服给药不同，吸入FL直接被肺血管吸收，避免先经过肝脏代谢，但同样能对全身有影响，导致HPA轴的抑制。与上述结果比较，吸入FL与接受全身DEX治疗3周后用hCRH试验评价垂体-肾上腺功能有相同程度的垂体抑制作用，但肾上腺的抑制则明显减少。由于两组使用类固醇的制剂、剂量、疗程及给药途径均有区别，对上述结果应慎重分析。本研究首次证明了吸入大剂量的FL会导致垂体-肾上腺中等程度的抑制。
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综上所述，外源性hCRH刺激试验对极低体重的早产儿具有安全性和可重复性[2] 。产前多次使用DEX进行预防性治疗，对早产儿垂体-肾上腺功能未产生抑制[3] 。产后大剂量DEX治疗3周后会导致早产儿垂体-肾上腺功能的抑制，在停药后4周便可恢复，且垂体功能的恢复比肾上腺早[4] 。早产儿吸入FL也同样会对垂体-肾上腺产生抑制[5] 。
参考文献
1，Ng PC. The effectiveness and side effects of dexamethasone in preterm infant with bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child， 1993，68: 330-336.
2，Ng PC, Wong GWK, Lam CWK, et al. The pitutary-adrenal response to exogenous human corticotropin-releasing hormone in preterm, very low birth weight infants. J Clin Endocrinol Metab，1997，82:797-799.
, 百拇医药
3，Ng PC, Wong GWK, Lam CWK, et al. Pituitary-adrenal response in preterm, very low birth weight infants after treatment with antenatal corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab，1997，82:3548-3552.
4，Ng PC, Wong GWK, Lam CWK, et al. Pituitary-adrenal suppression and recovery in preterm, very low birth weight infants after dexamethasone treatment for bronchopulmonary dysplasia. J Clin Endocrinol Metab， 1997，82:2429-2432.
5，Ng PC, Fok TF, Wong GWK, et al. Pitutary-adrenal suppression in preterm, very low birth weight infants after inhaled fluticasone propionate treatment. J Clin Endocrinol Metab， 1998，83:2390-2393.
, 百拇医药
6，Metzger DL, Wright NM, Veldhuis JD, et al. Characterization of pulsatile secretion and clearance of plasma cortisol in premature and term neonates using deconvolution analysis. J Clin Endocrinol Metab， 1993, 77:458-463.
7，Hanna CE, Keith D, Colasurdo MA, et al. Hypothalamic pituitary adrenal function in the extremely low birth weight infant. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76:384-387.
(收稿日期：1999-12-30), http://www.100md.com
单位：伍百祥(香港中文大学儿科学系 威尔斯亲王医院儿科)；霍泰辉(香港中文大学儿科学系 威尔斯亲王医院儿科)；丁国芳(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 儿科)
关键词：
中华儿科杂志000818 肾上腺皮质激素已被广泛地应用于早产极低出生体重儿(1 500 g)出生前预防〔新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)等〕 及出生后的治疗〔支气管-肺发育不良(BPD)等[1]〕，但这些治疗对早产儿下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的影响尚未确切了解。本研究目的:(1)对极低出生体重儿人促肾上腺皮质激素释放激素(human corticotorpin-releasing hormone，hCRH)刺激试验的方法学标准化[2]；(2) 阐述早产极低出生体重儿出生前应用皮质醇治疗后垂体-肾上腺的反应[3]；(3)出生后使用地塞米松(DEX)治疗支气管-肺发育不良后垂体-肾上腺的抑制和恢复[4]；(4) 吸入肾上腺皮质激素治疗对垂体-肾上腺功能的影响[5]。
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1.早产极低出生体重儿对外源性hCRH的反应及hCRH刺激试验的方法学标准化，我们对13例早产(<32孕周)极低出生体重儿进行了hCRH刺激试验。这些早产儿在出生前后均未接受肾上腺皮质激素治疗,分别在生后第7和第14天给予静脉注射hCRH(1 μg/kg)。每次试验于0、15、30、60 min采血，发现血浆ACTH峰值出现于试验的15 min，而皮质醇峰值是在hCRH刺激后的30 min。hCRH试验在第7和第14 天之间则差异无显著性(ACTH F=2.14,P>0.05; 皮质醇F=1.61,P>0.05)[3]。研究表明了早产儿HPA轴对hCRH刺激的反应能力和程度、血浆ACTH和血清皮质醇峰值的时间与标准化hCRH试验静脉用量的关系。hCRH刺激试验在极低体重儿具有安全性和可重复性。垂体-肾上腺素反应类似年长儿和成人，进一步说明了垂体-肾上腺功能在孕期较早的阶段(<32孕周)已经十分成熟[2] 。以往的文献中，曾用单纯测定血清类固醇评价肾上腺功能是不可信的[6]。对内分泌代偿能力较低及内源性激素产生很少的新生儿，该试验是最基本的方法。常用于评价垂体-肾上腺抑制的试验方法有胰岛素刺激试验、甲吡丙酮试验和hCRH刺激试验。胰岛素刺激试验可致低血糖，并刺激其他激素释放，可能对患儿产生危险，其潜在的副作用会影响脑发育。甲吡丙酮试验可引起急性肾上腺功能衰竭,不适合用于危重早产儿。合成的羊CRH比hCRH有更长的半衰期，可延长靶器官非生理性刺激[7]。相比之下，hCRH引起短时间ACTH和皮质醇分泌更接近生理性内源性CRH分泌。
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2.早产极低出生体重儿产前应用DEX治疗后垂体-肾上腺的反应：对61例早产(<32周)极低出生体重儿在生后第7和第14天进行hCRH刺激试验。母亲产前接受DEX治疗(每次10 mg，肌肉注谢每12 h 1次，2次为 1疗程，隔7 d按需开始下1疗程)1～2次(n=32)或>2次(n=12;平均7.2次)。通过刺激试验与未接受DEX治疗(n=17)的比较,发现血浆ACTH及血清皮质醇无明显区别(F<2.84,P>0.05)[3]。DEX应用次数和分娩与最后 1次用药间隔对第7 d和第14天的垂体-肾上腺反应也无明显影响[3]。此结果首次证实了产前应用皮质醇未影响垂体分泌ACTH的能力[3]，并未发现母亲产前接受多次(>2次)皮质醇治疗对极低出生体重儿垂体-肾上腺有明显抑制，以及孕早期HPA轴的高反应性。
3.早产极低出生体重儿使用DEX治疗BPD后垂体-肾上腺功能的抑制和恢复：治疗早产极低出生体重儿呼吸系统疾病和撤离呼吸机时，常使用大剂量DEX[0.5～0.6 mg/(kg*d)][1]，对这类患儿类固醇导致HPA轴被抑制的严重性、延续性及轴内最易受影响的部位少有报道。我们 对23例接受DEX治疗[第1周0.6 mg/(kg*d)，第2周0.3 mg/(kg.d),第3周0.15 mg/(kg*d)]的极低出生体重儿，在给药的3个相关时期进行hCRH试验，分别为开始治疗前(第0周)、治疗3周后(第3周末)、停止治疗4周后(第7周末)测量0、15、30、60 min血浆ACTH和血清皮质醇浓度。结果表明，刺激试验前(0 min)和刺激试验后(15、30、60 min)的血浆ACTH和血清皮质醇浓度在第3周(激素治疗全程后)均明显低于0周(治疗前)(F>19.2, P<0.001)和7周(停药后4周)的水平(ACTH F>19.8, P<0.001;皮质醇F>10.9, P<0.05)。但第7周的激素水平则相当于0周的水平。只有第7周1 h血清皮质醇浓度仍明显偏低(F=6.2, P=0.02)[4]。
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曾有报告DEX治疗后早产儿垂体的抑制，是用羊CRH试验测定DEX治疗对垂体代偿能力的影响[5] 。这项研究仅用刺激后30 min的激素测量表明，在治疗期后HPA轴很快被抑制，并未评价垂体-肾上腺恢复的时间。本研究首次在极低体重儿证实停止DEX治疗后第4周垂体功能已经全部恢复。这些发现驳斥了皮质醇治疗引起长时间的高级中枢抑制的假设，并进一步阐明这种刺激试验与随机的皮质醇测量来评价垂体代偿能力更具可行性和重要性。
本研究显示，目前使用的DEX剂量在完成疗程后会导致严重的垂体-肾上腺抑制，停药后4周即可恢复，且垂体中枢的改善出现更早。恢复过程中，可根据需要给予适当的类固醇替代治疗。但我们发现HPA轴恢复迅速，BPD患儿在用DEX 1个月后，不一定需要类固醇替代治疗。本研究对小儿外科评价已经接受DEX治疗的急性外科病例及计划选择性外科手术有帮助。同样，此发现将有助于新生儿医生用类固醇治疗的急症或感染的新生儿。尽管如此，我们强调对严重的病例应警惕监测电解质、血压、HPA轴衰竭的症状。垂体和肾上腺反应能力尽管较活跃，但比治疗前肾上腺的代偿能力仍有所减少。
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4.早产极低出生体重儿吸入丙酸氟地松(fluticasone，FL)后对垂体-肾上腺功能的影响尚未十分清楚，我们用hCRH刺激试验对需要机械通气治疗RDS的极低出生体重儿进行双盲、随机研究，以评价吸入FL治疗后对垂体-肾上腺功能的影响[5]。
25例早产(<32孕周)极低出生体重儿随机接受FL(1 000 μg/d)吸入13例，吸入安慰剂12例。每12 h吸入1次，疗程14 d。在完成治疗后次日晨用hCRH刺激方法评价垂体-肾上腺功能，结果吸入FL组的基线(0 min)和刺激后(15、30、60 min)的血浆ACTH和血清皮质醇水平比对照组明显被抑制[5]。文献报道儿童和成人吸入和口服FL无明显皮质醇分泌的抑制，使用FL对血清皮质醇水平、尿中皮质醇的排出和肾上腺对ACTH刺激的反应无明显影响。研究显示，极低体重儿吸入FL(1 000 μg/d)2周可产生中度ACTH和皮质醇分泌抑制。众所周知,FL的作用至少是其他常用皮质醇的2倍，如布地缩松或倍氯米松(beclomethasone)。因为FL有很强的糖皮质激素受体的亲和力、亲脂性及组织粘合力，且糖皮质激素受体的半衰期和血浆清除的半衰期也比其他类固醇长。与口服给药不同，吸入FL直接被肺血管吸收，避免先经过肝脏代谢，但同样能对全身有影响，导致HPA轴的抑制。与上述结果比较，吸入FL与接受全身DEX治疗3周后用hCRH试验评价垂体-肾上腺功能有相同程度的垂体抑制作用，但肾上腺的抑制则明显减少。由于两组使用类固醇的制剂、剂量、疗程及给药途径均有区别，对上述结果应慎重分析。本研究首次证明了吸入大剂量的FL会导致垂体-肾上腺中等程度的抑制。
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综上所述，外源性hCRH刺激试验对极低体重的早产儿具有安全性和可重复性[2] 。产前多次使用DEX进行预防性治疗，对早产儿垂体-肾上腺功能未产生抑制[3] 。产后大剂量DEX治疗3周后会导致早产儿垂体-肾上腺功能的抑制，在停药后4周便可恢复，且垂体功能的恢复比肾上腺早[4] 。早产儿吸入FL也同样会对垂体-肾上腺产生抑制[5] 。
参考文献
1，Ng PC. The effectiveness and side effects of dexamethasone in preterm infant with bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child， 1993，68: 330-336.
2，Ng PC, Wong GWK, Lam CWK, et al. The pitutary-adrenal response to exogenous human corticotropin-releasing hormone in preterm, very low birth weight infants. J Clin Endocrinol Metab，1997，82:797-799.
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3，Ng PC, Wong GWK, Lam CWK, et al. Pituitary-adrenal response in preterm, very low birth weight infants after treatment with antenatal corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab，1997，82:3548-3552.
4，Ng PC, Wong GWK, Lam CWK, et al. Pituitary-adrenal suppression and recovery in preterm, very low birth weight infants after dexamethasone treatment for bronchopulmonary dysplasia. J Clin Endocrinol Metab， 1997，82:2429-2432.
5，Ng PC, Fok TF, Wong GWK, et al. Pitutary-adrenal suppression in preterm, very low birth weight infants after inhaled fluticasone propionate treatment. J Clin Endocrinol Metab， 1998，83:2390-2393.
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6，Metzger DL, Wright NM, Veldhuis JD, et al. Characterization of pulsatile secretion and clearance of plasma cortisol in premature and term neonates using deconvolution analysis. J Clin Endocrinol Metab， 1993, 77:458-463.
7，Hanna CE, Keith D, Colasurdo MA, et al. Hypothalamic pituitary adrenal function in the extremely low birth weight infant. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76:384-387.
(收稿日期：1999-12-30), http://www.100md.com