小儿α1-抗胰蛋白酶缺乏性肝硬变一例
作者：盛小刚 林郁生
单位：盛小刚(515041 汕头大学医学院第一附属医院儿科)；林郁生(515041 汕头大学医学院第一附属医院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000922 α1-抗胰蛋白酶缺乏(α1-antitrypsin deficiency, α1-ATD)引起小儿肝硬变，在我国临床少见。现报告一例如下。
患儿男，10岁。因反复发热1年，面色苍白半年，柏油样粪便2 d入院。患儿入院前1年开始不规则发热，体温波动于38.5～40.0 ℃。半年前出现面色苍白、疲倦、腹胀、食欲差等。曾到多家医院就治，但病情反复。入院前2 d排柏油样粪便3～4次/d，每次约50 g。既往无肝炎病史、无化学物质接触史、无疫情接触史。体检：体温39.4℃，脉搏98次/min，血压110/70 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，重度贫血貌，腹稍隆，肝于右锁骨中线肋下6 cm，剑突下5 cm ，质硬，边缘钝，表面光滑，轻触痛，脾肋下刚可触及，腹水征阳性。入院后查：血红蛋白：41 g/L；血沉：24 mm/1 h；粪潜血(++++)；尿常规正常。血培养阴性。血甲型、丙型、丁型及戊型肝炎病毒IgM型抗体均阴性，乙型肝炎标志物检测阴性。天冬氨酸转氨酶： 5 151 nmol/(s*L)，丙氨酸转氨酶：5 084 nmol/(s*L)，γ-谷氨酰转肽酶：244 U/L，白蛋白：30.3 g/L，球蛋白： 20.1 g/L，碱性磷酸酶：876 U/L，乳酸脱氢酸：588 U/L。凝血酶原时间：18.5秒。甲胎蛋白<0.14 nmol/L。外周血找狼疮细胞阴性。类风湿因子、抗核抗体、抗可提取性核抗原(ENA)抗体、抗双链 DNA抗体均阴性。血清α1-抗胰蛋白酶(α1-AT )1.09 g/L(放射免疫法，正常值2～5 g/L)。X线胸片示双下肺炎症。B超示肝、脾增大，无占位病变，腹腔积液。肝组织活检呈肝硬化表现，免疫组化示α1-AT阳性，肝细胞胞浆中见特征性的球形小体，直径为1 μm～40 μm不等，PAS染色阳性，不被淀粉酶所消化。取患儿及其双亲外周血提取DNA，经PCR放大外显子V片段，再应用经[γ- 32P]ATP标记的寡核苷酸探针进行杂交(M探针为5′ACC ATC GAC GAG AAA GGG ACT3′ ；Z探针为5′ACC ATC GAC AAG AAA GGG ACT3′)[1]，发现患儿为PiZZ基因型，其双亲均为PiMZ基因型。入院后经对症支持治疗仍有间歇低热，腹水逐渐增多，肝功能损害进行性加重，家属要求转院治疗。
, http://www.100md.com
讨论：α1-AT是由肝脏合成的一种糖蛋白，是血浆中最主要的蛋白酶抑制物和构成血浆α1球蛋白的重要成分。这种蛋白酶抑制物(Pi)的等位基因至少有33种，定位于14q24.3-32.1。按基因产物的电泳分带，可分为 F、M、S和Z型，通常为M型，主要缺陷类型Z多为第342位谷氨酸被赖氨酸取代所致[2]。α1-ATD是一种常染色体隐性遗传性疾病，严重缺乏者主要见于 PiZZ型纯合子，中度缺乏见于 PiSS纯合子、PiSZ及PiMZ杂合子等，北美及北欧儿童发病率较高[2]，在我国临床上少见，虽可出现肝硬变，但发病晚，发病率低。α1-AT缺乏是儿童肝病常见的遗传原因之一，其发病可能与缺陷蛋白在肝细胞内质网的积聚有关。α1-AT缺乏性肝病在婴儿常以婴肝综合征就诊，儿童期常有慢性活动性肝炎或/和隐原性肝硬化，出现肝功能受损，肝肿大，一些患儿可发生胃肠出血，甚至脑出血。测定血清α1-AT水平(比正常降低10%～15%)有助于α1-ATD的诊断，在PiZZ型可降低至正常的15%～20%，但有时可发生误诊，在伴急性炎症时，其浓度也可能增加。应用等电聚焦电泳可初步鉴定α1-AT表型，而近年来应用 PCR技术检测α1-AT变异体，取材方便且量少，既迅速，敏感性又高，在国内一些医院中已应用于基因缺陷疾病的诊断。对α1-ATD肝硬变的治疗尚无有效的方法。尽管有α1-AT增补疗法，各种蛋白酶抑制剂的应用，甚至α1-AT基因治疗，但均处于实验阶段，目前肝移植是重症α1-ATD肝病的惟一治疗手段[3]。
, 百拇医药
参考文献
1，1 Dermer SJ, Johnson EM. Rapid DNA analysis of alpha-1 antitrypsin deficiency: application of an improved method for amplifying mutated gene sequences. Lab Invest， 1988，59: 403-408.
2，Norman MR, Mowat AP, Hutchison DC. Molecular basis, clinical consequences and diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency. Ann Clin Biochem， 1997， 34: 230-246.
3，Blank CA, Brantly M. Clinical features and molecular characteristics of alpha 1-antitrypsin deficiency. Ann Allergy， 1994， 72: 105-120.
(收稿日期：1999-11-09), 百拇医药
单位：盛小刚(515041 汕头大学医学院第一附属医院儿科)；林郁生(515041 汕头大学医学院第一附属医院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000922 α1-抗胰蛋白酶缺乏(α1-antitrypsin deficiency, α1-ATD)引起小儿肝硬变，在我国临床少见。现报告一例如下。
患儿男，10岁。因反复发热1年，面色苍白半年，柏油样粪便2 d入院。患儿入院前1年开始不规则发热，体温波动于38.5～40.0 ℃。半年前出现面色苍白、疲倦、腹胀、食欲差等。曾到多家医院就治，但病情反复。入院前2 d排柏油样粪便3～4次/d，每次约50 g。既往无肝炎病史、无化学物质接触史、无疫情接触史。体检：体温39.4℃，脉搏98次/min，血压110/70 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，重度贫血貌，腹稍隆，肝于右锁骨中线肋下6 cm，剑突下5 cm ，质硬，边缘钝，表面光滑，轻触痛，脾肋下刚可触及，腹水征阳性。入院后查：血红蛋白：41 g/L；血沉：24 mm/1 h；粪潜血(++++)；尿常规正常。血培养阴性。血甲型、丙型、丁型及戊型肝炎病毒IgM型抗体均阴性，乙型肝炎标志物检测阴性。天冬氨酸转氨酶： 5 151 nmol/(s*L)，丙氨酸转氨酶：5 084 nmol/(s*L)，γ-谷氨酰转肽酶：244 U/L，白蛋白：30.3 g/L，球蛋白： 20.1 g/L，碱性磷酸酶：876 U/L，乳酸脱氢酸：588 U/L。凝血酶原时间：18.5秒。甲胎蛋白<0.14 nmol/L。外周血找狼疮细胞阴性。类风湿因子、抗核抗体、抗可提取性核抗原(ENA)抗体、抗双链 DNA抗体均阴性。血清α1-抗胰蛋白酶(α1-AT )1.09 g/L(放射免疫法，正常值2～5 g/L)。X线胸片示双下肺炎症。B超示肝、脾增大，无占位病变，腹腔积液。肝组织活检呈肝硬化表现，免疫组化示α1-AT阳性，肝细胞胞浆中见特征性的球形小体，直径为1 μm～40 μm不等，PAS染色阳性，不被淀粉酶所消化。取患儿及其双亲外周血提取DNA，经PCR放大外显子V片段，再应用经[γ- 32P]ATP标记的寡核苷酸探针进行杂交(M探针为5′ACC ATC GAC GAG AAA GGG ACT3′ ；Z探针为5′ACC ATC GAC AAG AAA GGG ACT3′)[1]，发现患儿为PiZZ基因型，其双亲均为PiMZ基因型。入院后经对症支持治疗仍有间歇低热，腹水逐渐增多，肝功能损害进行性加重，家属要求转院治疗。
, http://www.100md.com
讨论：α1-AT是由肝脏合成的一种糖蛋白，是血浆中最主要的蛋白酶抑制物和构成血浆α1球蛋白的重要成分。这种蛋白酶抑制物(Pi)的等位基因至少有33种，定位于14q24.3-32.1。按基因产物的电泳分带，可分为 F、M、S和Z型，通常为M型，主要缺陷类型Z多为第342位谷氨酸被赖氨酸取代所致[2]。α1-ATD是一种常染色体隐性遗传性疾病，严重缺乏者主要见于 PiZZ型纯合子，中度缺乏见于 PiSS纯合子、PiSZ及PiMZ杂合子等，北美及北欧儿童发病率较高[2]，在我国临床上少见，虽可出现肝硬变，但发病晚，发病率低。α1-AT缺乏是儿童肝病常见的遗传原因之一，其发病可能与缺陷蛋白在肝细胞内质网的积聚有关。α1-AT缺乏性肝病在婴儿常以婴肝综合征就诊，儿童期常有慢性活动性肝炎或/和隐原性肝硬化，出现肝功能受损，肝肿大，一些患儿可发生胃肠出血，甚至脑出血。测定血清α1-AT水平(比正常降低10%～15%)有助于α1-ATD的诊断，在PiZZ型可降低至正常的15%～20%，但有时可发生误诊，在伴急性炎症时，其浓度也可能增加。应用等电聚焦电泳可初步鉴定α1-AT表型，而近年来应用 PCR技术检测α1-AT变异体，取材方便且量少，既迅速，敏感性又高，在国内一些医院中已应用于基因缺陷疾病的诊断。对α1-ATD肝硬变的治疗尚无有效的方法。尽管有α1-AT增补疗法，各种蛋白酶抑制剂的应用，甚至α1-AT基因治疗，但均处于实验阶段，目前肝移植是重症α1-ATD肝病的惟一治疗手段[3]。
, 百拇医药
参考文献
1，1 Dermer SJ, Johnson EM. Rapid DNA analysis of alpha-1 antitrypsin deficiency: application of an improved method for amplifying mutated gene sequences. Lab Invest， 1988，59: 403-408.
2，Norman MR, Mowat AP, Hutchison DC. Molecular basis, clinical consequences and diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency. Ann Clin Biochem， 1997， 34: 230-246.
3，Blank CA, Brantly M. Clinical features and molecular characteristics of alpha 1-antitrypsin deficiency. Ann Allergy， 1994， 72: 105-120.
(收稿日期：1999-11-09), 百拇医药