血管成形术后血管壁细胞表型的改变与再狭窄
作者：王日胜 霍勇
单位：100034 北京医科大学第一医院心内科
关键词：
中国介入心脏病学杂志000220 血管成形术是目前治疗冠心病安全、有效的方法之一，手术创伤小，术后即刻疗效令人满意，但术后再狭窄的发生率高(约30～50%的病人于PTCA后6个月内发生再狭窄)严重影响了其远期疗效。
关于血管成形术后再狭窄的形成机理目前多认为是内膜增殖和血管重塑，尤其是支架术后发生的再狭窄内膜增殖是其主要原因[1]。众多学者在研究其机理的同时也在寻找各种防治途径。包括危险因素的预测与控制；各种介入技术和器械的完善以及药物防治研究等均未能降低再狭窄率。近年来，最令人关注的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在高危病人介入治疗中应用之研究较多，结果提示Reopro制剂(血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂之一)能减少介入治疗尤其是不稳定心绞痛病人的缺血再发和心脏事件，但并不能显著降低再狭窄率。唯一能肯定有效地防止再狭窄的方法即血管内放射治疗，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段[2]。可是，血管内放射治疗的确切机制尚未阐明，故再狭窄的形成和防止机制中始终存在两个谜即促发再狭窄形成的主要环节和防止再狭窄形成的治疗靶点。本文就这方面的研究进展综述如下：
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一、血管壁再生内皮细胞表型改变与再狭窄
血管内皮细胞(EC)是衬于血管腔内表面的单层扁平上皮细胞，一般认为其是构成血液与血管内膜下层之间的天然屏障，但研究表明EC能合成和分泌许多种具有不同功能的血管活性物质如细胞因子、肽类和生长因子，在调节血管弹性和舒缩状态、促凝和纤溶功能、血管重塑以及抑制或刺激血管壁平滑肌细胞的生长等方面均有十分重要的作用[3]。
血管成形术后可造成大面积、严重的EC损伤或剥脱，此时，邻近细胞出现再生修复以取代受损或剥脱的内皮，这个过程称为内皮再生(endothelial regeneration)。内皮细胞小面积的损伤可以迅速修复，血管平滑肌细胞(VSMC)增殖反应轻，可不产生内膜增厚；内皮细胞大面积损伤，内皮细胞难以很快修复，VSMC增殖反应明显而持久，可以产生较为严重的内膜增厚和再狭窄[4]。故有人提出，减少内皮细胞损伤面积、促进内皮细胞迅速修复是防止再狭窄的一个关键。可是，就经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)而言，内皮细胞损伤的程度与其本身的病变有关，长节段病变，病变处血管弯曲，手术时不可避免地造成内皮细胞的大面积损伤。所以防止再狭窄着眼于损伤学说，固然越轻越好。那么，再生内皮细胞其本身的功能又如何呢？
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已有研究表明：对再生内皮细胞和正常内皮细胞的细胞骨架进行比较，发现正常情况下EC的肌动蛋白作为细胞周边的网状结构而存在，在新生内皮细胞中却出现了应激性纤维。如当内皮剥脱时，应激性纤维的排列发生明显改变，朝向了剥脱区，这种排列的改变意味着将出现细胞迁移，并决定其迁移的方向。这种细胞骨架的重排对内膜的修复与血管重塑方面可能起着重要的作用。再生内皮结构的改变必然伴随其功能的改变。众所周知，高胆固醇血症是动脉粥样硬化的的危险因素，正常的内皮细胞对胆固醇有积极主动的代谢作用，当球囊剥脱内皮11～15周后，再生内皮细胞摄取3H-胆固醇明显高于去内皮区和假手术组，即再生内皮比正常内皮和损伤内皮更多地摄取胆固醇，再生内皮分解胆固醇的能力明显低于假手术组。对胆固醇的摄取增加而分解代谢减少是再生内皮与正常内皮有明显区别的表型改变特征，必将导致胆固醇在新内膜下的积聚，被单核-巨噬细胞或平滑肌细胞过多摄入形成泡沫细胞。用激光损伤内膜，14周时再生内皮对125I-LDL的摄取是正常内皮的两倍，到16周内皮再生完整时对125I-LDL的摄取是正常内皮的5倍，新内膜下的胆固醇积聚与再生内皮对胆固醇的摄取增加有直接的关系。
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此外，关于内皮细胞和再生内皮细胞合成和摄取一些血管活性物质用以调节血管舒缩反应性的研究表明：在大鼠血管内膜球囊损伤后2～6周，血管有较完整的内皮细胞再生，但血管内皮依赖性舒缩反应明显降低，一氧化氮(NO)的释放减少，究其原因，除内皮对L-精氨酸的转运有异常外，也与再生EC中的一氧化氮合酶(NOS)的基因表达降低有关，这可能是再生内皮细胞表型改变的结果[5，6]。
最近有报道，家兔血管内膜球囊损伤4周后取髂动脉进行孵育，发现增生的新内膜存在血管内皮依赖性舒张反应降低；同时用免疫组化的方法检测再生内皮表达的血管细胞粘附分子(VCAM-1)和CD31均有明显表达，而在正常情况下EC不表达或只有极微量的表达，当在炎性因子如IL-1、TNF或LPS作用下可大量表达，VCAM-1的表达增加一方面是EC炎性激活的重要标志，另一方面也是内皮细胞表型改变的重要标志。
影响血管壁SMC增殖的因素不外乎是生长刺激性因素如内皮素(ET-1)、血小板衍生生长因子(PDGF)等和生长抑制性因素如NO、降钙素基因相关肽(CGRP)等，正常情况下内膜中的EC可通过这两类物质之间的平衡来调控SMC的增殖和迁移，内膜受损后产生ET-1、PDGF等增加，而NO、CGRP的减少，即可致SMC增殖和迁移形成新内膜。然而，再生EC已覆盖的情况下仍然有SMC明显增殖；表明再生EC功能紊乱的根源就是其表型发生了改变。
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二、血管壁平滑肌细胞表型改变与再狭窄
血管壁平滑肌细胞(VSMC)是动脉壁细胞的主要成分，在大动脉中VSMC约占中膜细胞的50%，在小动脉中可占80%～90%，在内膜下层一般不会有VSMC。
VSMC分为收缩型和合成型两种表型。收缩型VSMC呈分化状态，有弹性蛋白原，α平滑肌(SM)肌动蛋白，γ-SM肌动蛋白、Calponin、Phosphlamban、SM22α和CHIP2γ基因的表达。其中SM22αI是一种平滑肌细胞特异性表达蛋白质；CHIP2γ是一种膜通道蛋白，只在VSMC中表达，因此SM22α和CHIP2γ可作为成熟VSMC的标记。合成型VSMC，细胞呈低分化状态，有osteopotin和基质(Gla)蛋白(MGP)的表达，而在其它平滑肌细胞中不表达，可作为合成型VSMC的标记。合成型VSMC不同于收缩型VSMC，它可以合成和分泌多种生长因子和细胞因子，产生和分泌大量胶元和细胞基质，细胞可迁移和游走。
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在高脂餐兔腹主动脉损伤修复模型中，动脉粥样斑块的病理组织中较主要的组织成分是平滑肌细胞，与正常的平滑肌细胞不同，其特点为：它能捕获和储存大量的胆固醇和脂质，但降解和消除低密度脂蛋白的功能降低，因而成为泡沫细胞。它能合成和分泌大量的细胞基质，如胶原纤维，多糖等，斑块中的平滑肌细胞处于“合成状态”，它具有分裂和增殖能力，可以迁移，在内膜下增生，其收缩蛋白的合成能力低，细胞不能收缩。可见平滑肌细胞表型的改变，其功能发生改变，分裂增殖能力增强，且合成大量的细胞外基质，是再狭窄的主要病理机制之一。
有学者报道在人的动脉粥样硬化斑块中提取的DNA转染NIH3T3小鼠细胞，转染的细胞会发生转化，呈肿瘤样生长，而从正常非粥样硬化的血管中，同样提取DNA，转染细胞则没有这种作用，亦有学者指出：处于“合成状态”的平滑肌细胞c-myc和c-fos 癌基因表达高；处于“收缩状态”的平滑肌细胞c-myc和c-fos 癌基因表达低。进一步的研究发现c-myc和c-fos基因的激活是平滑肌细胞增殖的始动因素，细胞增殖的刺激因素首先引起c-myc和c-fos基因的高表达，随后才出现细胞迅速增生，DNA合成增加，肌动蛋白含量升高。可见防止血管成形术后再狭窄应以阻止平滑肌细胞表型转变为靶点，其靶心则为这些癌基因调控的转录水平。如目前关于血管成形术后即刻血管内放射治疗可有效地抑制血管平滑肌细胞增殖，减少增殖细胞核抗原(PCNA)表达，改善血管重塑型，其作用机制可能恰是这一环节[7，8]。
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三、血管壁成纤维细胞表型改变与再狭窄
血管成形术的主要机制是使血管内膜、中膜撕裂，进而使管腔增加，故一直认为内膜剥脱，中膜损伤后使平滑肌细胞过度增殖、迁移，其病理生理改变是再狭窄形成的主要环节。但最近的研究表明：血管外膜在再狭窄形成机制中亦起重要作用：一方面在猪冠状动脉过度扩张模型中观察到在术后2～3天，血管壁增殖的细胞主要集中在其血管的外膜，一周后在新生内膜中才观察到大量的增殖细胞，通过免疫组化染色证实了外膜增生的细胞也参与了新生内膜的形成。在血管外膜主要是成纤维细胞，通常成纤维细胞不表达α-肌动蛋白，当在某些刺激因子如肝素、γ-干扰素及TGF-β作用下成纤维细胞的表型可以改变，表达α-肌动蛋白，可以从外膜内膜迁移至内膜。此外，增生的成纤维细胞亦可合成大量的细胞外基质。另一方面，在兔和猪的血管成形术后再狭窄的研究中发现，新生内膜不足以解释管腔面积丢失的原因，最近的临床资料也支持这一观点。血管内超声测量分析指出，血管负性重塑形(negative remodeling)即外弹力板面积缩窄致管腔面积丢失可高达66%。Shi等认为血管成形术后靶血管段外膜成纤维细胞增生，表达α-肌动蛋白致外膜增厚及血管挛缩可能是其主要病理改变。另外，Rubin-P等研究发现血管成形术后24小时内在靶血管段外膜就有大量的巨噬细胞增殖和PDGF的表达；一些研究还表明，血管外膜受损、剥脱后，在内皮细胞正常的情况下，血管内同样出现动脉粥样硬化病变；血管内皮受损、剥脱后，血管壁外膜给药可明显抑制管腔面积的丢失。均提示血管壁外膜在再狭窄的形成和防止过程中可能起重要作用。
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综上所述，血管成形术后血管壁细胞(再生内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞)表型发生改变，致使他们在创伤修复过程中具有了新的病理生理功能，参与了再狭窄的形成。由此可见，针对内膜修复和调节，不仅应当从屏障功能的角度使EC尽快得到修复，而应强调在促进EC再生的同时，防止其表型的改变，或对其表型改变的内皮进行某些异常功能的修复，使之恢复正常EC表型；针对VSMC而言，也不能只强调抑制其增殖，而应将作用点放在抑制其表型转变上。血管重塑形是再狭窄形成的病理改变之一，血管外膜在血管成形术后的病理改变也要加以重视，应将其列入防治的靶点。这些将为再狭窄的防治提供一个新的思路。
参考文献
1，Macleod DC, Strauss BH, Jong M, et al. Proliferation and extracellular matrix synthesis of smooth muscle cells cultured from human coronary atherosclerotic and restenotic lesions. J Am Coll Cardiol. 1994,23:59-65.
, 百拇医药
2，Williams DO. Radiation vascular therapy: a novel approath to preventin restenosis. Am J Cardiol, 1998,81:18E-20E.
3，Reidy MA. In vivo proliferation of vascular smooth muscle cells in vessels with intact endothelial cover (Abstr). Fed Proc, 1986,45:683.
4，De Meyer GRY, Bult H, Ustunes L, et al. Vasoconstrictor responses after neo-intima formation. Br J Pharmacol, 1994,112:471.
5，Amal JF, Yamin J, Dockery S. et al. Regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA, protein and activity during cell growth. Cell Physiol, 1994,36:C1381.
, 百拇医药
6，欧和生，姚兴海，王培勇，等.大鼠主动脉内膜剥脱后再生内皮细胞表型改变的研究.中国病理生理杂志，1999,15:406-409.
7，Rubin P, Williams JP, Riggs PN, et al. Cellular and molecular mechanisms of radiation inhibition of restenosis. Part 1: role of the macrophage and platelet-derived growth factor [see comments]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998,40:929-941.
8，霍勇，王日胜，陈明,等.32P液体球囊血管内照射防止介入治疗术后再狭窄的实验研究.中华心血管病杂志，1998，26：436.
9，Shi Y, Pieniek M, Fard A, et al. A: Adventitial remodeling after coronary arterialinjury. Circulation, 1996,93:340-348.
(收稿日期:1999-12-27), 百拇医药
单位：100034 北京医科大学第一医院心内科
关键词：
中国介入心脏病学杂志000220 血管成形术是目前治疗冠心病安全、有效的方法之一，手术创伤小，术后即刻疗效令人满意，但术后再狭窄的发生率高(约30～50%的病人于PTCA后6个月内发生再狭窄)严重影响了其远期疗效。
关于血管成形术后再狭窄的形成机理目前多认为是内膜增殖和血管重塑，尤其是支架术后发生的再狭窄内膜增殖是其主要原因[1]。众多学者在研究其机理的同时也在寻找各种防治途径。包括危险因素的预测与控制；各种介入技术和器械的完善以及药物防治研究等均未能降低再狭窄率。近年来，最令人关注的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在高危病人介入治疗中应用之研究较多，结果提示Reopro制剂(血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂之一)能减少介入治疗尤其是不稳定心绞痛病人的缺血再发和心脏事件，但并不能显著降低再狭窄率。唯一能肯定有效地防止再狭窄的方法即血管内放射治疗，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段[2]。可是，血管内放射治疗的确切机制尚未阐明，故再狭窄的形成和防止机制中始终存在两个谜即促发再狭窄形成的主要环节和防止再狭窄形成的治疗靶点。本文就这方面的研究进展综述如下：
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一、血管壁再生内皮细胞表型改变与再狭窄
血管内皮细胞(EC)是衬于血管腔内表面的单层扁平上皮细胞，一般认为其是构成血液与血管内膜下层之间的天然屏障，但研究表明EC能合成和分泌许多种具有不同功能的血管活性物质如细胞因子、肽类和生长因子，在调节血管弹性和舒缩状态、促凝和纤溶功能、血管重塑以及抑制或刺激血管壁平滑肌细胞的生长等方面均有十分重要的作用[3]。
血管成形术后可造成大面积、严重的EC损伤或剥脱，此时，邻近细胞出现再生修复以取代受损或剥脱的内皮，这个过程称为内皮再生(endothelial regeneration)。内皮细胞小面积的损伤可以迅速修复，血管平滑肌细胞(VSMC)增殖反应轻，可不产生内膜增厚；内皮细胞大面积损伤，内皮细胞难以很快修复，VSMC增殖反应明显而持久，可以产生较为严重的内膜增厚和再狭窄[4]。故有人提出，减少内皮细胞损伤面积、促进内皮细胞迅速修复是防止再狭窄的一个关键。可是，就经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)而言，内皮细胞损伤的程度与其本身的病变有关，长节段病变，病变处血管弯曲，手术时不可避免地造成内皮细胞的大面积损伤。所以防止再狭窄着眼于损伤学说，固然越轻越好。那么，再生内皮细胞其本身的功能又如何呢？
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已有研究表明：对再生内皮细胞和正常内皮细胞的细胞骨架进行比较，发现正常情况下EC的肌动蛋白作为细胞周边的网状结构而存在，在新生内皮细胞中却出现了应激性纤维。如当内皮剥脱时，应激性纤维的排列发生明显改变，朝向了剥脱区，这种排列的改变意味着将出现细胞迁移，并决定其迁移的方向。这种细胞骨架的重排对内膜的修复与血管重塑方面可能起着重要的作用。再生内皮结构的改变必然伴随其功能的改变。众所周知，高胆固醇血症是动脉粥样硬化的的危险因素，正常的内皮细胞对胆固醇有积极主动的代谢作用，当球囊剥脱内皮11～15周后，再生内皮细胞摄取3H-胆固醇明显高于去内皮区和假手术组，即再生内皮比正常内皮和损伤内皮更多地摄取胆固醇，再生内皮分解胆固醇的能力明显低于假手术组。对胆固醇的摄取增加而分解代谢减少是再生内皮与正常内皮有明显区别的表型改变特征，必将导致胆固醇在新内膜下的积聚，被单核-巨噬细胞或平滑肌细胞过多摄入形成泡沫细胞。用激光损伤内膜，14周时再生内皮对125I-LDL的摄取是正常内皮的两倍，到16周内皮再生完整时对125I-LDL的摄取是正常内皮的5倍，新内膜下的胆固醇积聚与再生内皮对胆固醇的摄取增加有直接的关系。
, http://www.100md.com
此外，关于内皮细胞和再生内皮细胞合成和摄取一些血管活性物质用以调节血管舒缩反应性的研究表明：在大鼠血管内膜球囊损伤后2～6周，血管有较完整的内皮细胞再生，但血管内皮依赖性舒缩反应明显降低，一氧化氮(NO)的释放减少，究其原因，除内皮对L-精氨酸的转运有异常外，也与再生EC中的一氧化氮合酶(NOS)的基因表达降低有关，这可能是再生内皮细胞表型改变的结果[5，6]。
最近有报道，家兔血管内膜球囊损伤4周后取髂动脉进行孵育，发现增生的新内膜存在血管内皮依赖性舒张反应降低；同时用免疫组化的方法检测再生内皮表达的血管细胞粘附分子(VCAM-1)和CD31均有明显表达，而在正常情况下EC不表达或只有极微量的表达，当在炎性因子如IL-1、TNF或LPS作用下可大量表达，VCAM-1的表达增加一方面是EC炎性激活的重要标志，另一方面也是内皮细胞表型改变的重要标志。
影响血管壁SMC增殖的因素不外乎是生长刺激性因素如内皮素(ET-1)、血小板衍生生长因子(PDGF)等和生长抑制性因素如NO、降钙素基因相关肽(CGRP)等，正常情况下内膜中的EC可通过这两类物质之间的平衡来调控SMC的增殖和迁移，内膜受损后产生ET-1、PDGF等增加，而NO、CGRP的减少，即可致SMC增殖和迁移形成新内膜。然而，再生EC已覆盖的情况下仍然有SMC明显增殖；表明再生EC功能紊乱的根源就是其表型发生了改变。
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二、血管壁平滑肌细胞表型改变与再狭窄
血管壁平滑肌细胞(VSMC)是动脉壁细胞的主要成分，在大动脉中VSMC约占中膜细胞的50%，在小动脉中可占80%～90%，在内膜下层一般不会有VSMC。
VSMC分为收缩型和合成型两种表型。收缩型VSMC呈分化状态，有弹性蛋白原，α平滑肌(SM)肌动蛋白，γ-SM肌动蛋白、Calponin、Phosphlamban、SM22α和CHIP2γ基因的表达。其中SM22αI是一种平滑肌细胞特异性表达蛋白质；CHIP2γ是一种膜通道蛋白，只在VSMC中表达，因此SM22α和CHIP2γ可作为成熟VSMC的标记。合成型VSMC，细胞呈低分化状态，有osteopotin和基质(Gla)蛋白(MGP)的表达，而在其它平滑肌细胞中不表达，可作为合成型VSMC的标记。合成型VSMC不同于收缩型VSMC，它可以合成和分泌多种生长因子和细胞因子，产生和分泌大量胶元和细胞基质，细胞可迁移和游走。
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在高脂餐兔腹主动脉损伤修复模型中，动脉粥样斑块的病理组织中较主要的组织成分是平滑肌细胞，与正常的平滑肌细胞不同，其特点为：它能捕获和储存大量的胆固醇和脂质，但降解和消除低密度脂蛋白的功能降低，因而成为泡沫细胞。它能合成和分泌大量的细胞基质，如胶原纤维，多糖等，斑块中的平滑肌细胞处于“合成状态”，它具有分裂和增殖能力，可以迁移，在内膜下增生，其收缩蛋白的合成能力低，细胞不能收缩。可见平滑肌细胞表型的改变，其功能发生改变，分裂增殖能力增强，且合成大量的细胞外基质，是再狭窄的主要病理机制之一。
有学者报道在人的动脉粥样硬化斑块中提取的DNA转染NIH3T3小鼠细胞，转染的细胞会发生转化，呈肿瘤样生长，而从正常非粥样硬化的血管中，同样提取DNA，转染细胞则没有这种作用，亦有学者指出：处于“合成状态”的平滑肌细胞c-myc和c-fos 癌基因表达高；处于“收缩状态”的平滑肌细胞c-myc和c-fos 癌基因表达低。进一步的研究发现c-myc和c-fos基因的激活是平滑肌细胞增殖的始动因素，细胞增殖的刺激因素首先引起c-myc和c-fos基因的高表达，随后才出现细胞迅速增生，DNA合成增加，肌动蛋白含量升高。可见防止血管成形术后再狭窄应以阻止平滑肌细胞表型转变为靶点，其靶心则为这些癌基因调控的转录水平。如目前关于血管成形术后即刻血管内放射治疗可有效地抑制血管平滑肌细胞增殖，减少增殖细胞核抗原(PCNA)表达，改善血管重塑型，其作用机制可能恰是这一环节[7，8]。
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三、血管壁成纤维细胞表型改变与再狭窄
血管成形术的主要机制是使血管内膜、中膜撕裂，进而使管腔增加，故一直认为内膜剥脱，中膜损伤后使平滑肌细胞过度增殖、迁移，其病理生理改变是再狭窄形成的主要环节。但最近的研究表明：血管外膜在再狭窄形成机制中亦起重要作用：一方面在猪冠状动脉过度扩张模型中观察到在术后2～3天，血管壁增殖的细胞主要集中在其血管的外膜，一周后在新生内膜中才观察到大量的增殖细胞，通过免疫组化染色证实了外膜增生的细胞也参与了新生内膜的形成。在血管外膜主要是成纤维细胞，通常成纤维细胞不表达α-肌动蛋白，当在某些刺激因子如肝素、γ-干扰素及TGF-β作用下成纤维细胞的表型可以改变，表达α-肌动蛋白，可以从外膜内膜迁移至内膜。此外，增生的成纤维细胞亦可合成大量的细胞外基质。另一方面，在兔和猪的血管成形术后再狭窄的研究中发现，新生内膜不足以解释管腔面积丢失的原因，最近的临床资料也支持这一观点。血管内超声测量分析指出，血管负性重塑形(negative remodeling)即外弹力板面积缩窄致管腔面积丢失可高达66%。Shi等认为血管成形术后靶血管段外膜成纤维细胞增生，表达α-肌动蛋白致外膜增厚及血管挛缩可能是其主要病理改变。另外，Rubin-P等研究发现血管成形术后24小时内在靶血管段外膜就有大量的巨噬细胞增殖和PDGF的表达；一些研究还表明，血管外膜受损、剥脱后，在内皮细胞正常的情况下，血管内同样出现动脉粥样硬化病变；血管内皮受损、剥脱后，血管壁外膜给药可明显抑制管腔面积的丢失。均提示血管壁外膜在再狭窄的形成和防止过程中可能起重要作用。
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参考文献
1，Macleod DC, Strauss BH, Jong M, et al. Proliferation and extracellular matrix synthesis of smooth muscle cells cultured from human coronary atherosclerotic and restenotic lesions. J Am Coll Cardiol. 1994,23:59-65.
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3，Reidy MA. In vivo proliferation of vascular smooth muscle cells in vessels with intact endothelial cover (Abstr). Fed Proc, 1986,45:683.
4，De Meyer GRY, Bult H, Ustunes L, et al. Vasoconstrictor responses after neo-intima formation. Br J Pharmacol, 1994,112:471.
5，Amal JF, Yamin J, Dockery S. et al. Regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA, protein and activity during cell growth. Cell Physiol, 1994,36:C1381.
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6，欧和生，姚兴海，王培勇，等.大鼠主动脉内膜剥脱后再生内皮细胞表型改变的研究.中国病理生理杂志，1999,15:406-409.
7，Rubin P, Williams JP, Riggs PN, et al. Cellular and molecular mechanisms of radiation inhibition of restenosis. Part 1: role of the macrophage and platelet-derived growth factor [see comments]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998,40:929-941.
8，霍勇，王日胜，陈明,等.32P液体球囊血管内照射防止介入治疗术后再狭窄的实验研究.中华心血管病杂志，1998，26：436.
9，Shi Y, Pieniek M, Fard A, et al. A: Adventitial remodeling after coronary arterialinjury. Circulation, 1996,93:340-348.
(收稿日期:1999-12-27), 百拇医药