心血管疾病抗血栓治疗的现状
作者：戴 军 高润霖
单位：
关键词：肝素；水蛭素；纤溶酶原激活剂；血小板
中国循环杂志990341 摘要 低分子肝素的应用有取代肝素之势；来自水蛭素的Hirulog多肽比肝素抗凝安全。根据国际正常化比值(INR)华法林应用十分重要。特异、高效的纤溶酶原激活剂增加溶栓的再通率。抗血小板GⅡb/Ⅲa受体拮抗剂应用于急性冠状动脉综合征及介入治疗是目前最突出的进展。
1 抗凝血、抗血栓药物
1.1 抗凝剂
肝素能与许多非特异肝素结合蛋白和细胞相互作用，随着血浆与肝素结合蛋白水平的变化，使肝素药代动力学变异很大，抗凝反应不易预测。低分子肝素突出特征是可预测剂量反应，按体重调节剂量无需实验室监测，低分子肝素与血小板、血友病因子相互作用比普通肝素少，曾患血小板减少症者首选；低分子肝素拮抗激活的凝血因子Ⅹ(Ⅹa)作用强于抗凝血酶，抗Xa与抗凝血酶作用之比大于2～4∶1，与普通肝素作用之比为1∶1。许多大规模临床实验比较，静脉肝素与皮下低分子肝素在治疗有症状的静脉血栓形成和肺栓塞的长期疗效和死亡率无差异[1]。低分子肝素治疗不稳定性心绞痛及心肌梗塞能降低心绞痛复发的发生率，而对死亡和心肌梗塞的发生率无差异。目前研究肝素有抗平滑肌增殖、减少血浆粘度、激活血管基因，改善冠状动脉(冠脉)侧支循环和心肌梗塞后心功能的作用[2]。
, http://www.100md.com
香豆素类如华法林可抑制、依赖维生素K在肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C、S。因为凝血因子Ⅶ和抗凝血蛋白C半衰期最短，在用华法林治疗初期可能会由于凝血、抗凝血失平衡导致皮肤毛细血管血栓形成和小静脉皮下坏死。最初凝血酶原时间延长可能仅仅反应因子Ⅶ降解水平增加，并不意味着干扰了凝血途径。华法林治疗初期3个月其高抗凝强度国际正常化比值(international normalized ratio,INR，2.5～4.0)比低抗凝强度INR(2.0～2.5)出血率高两倍(14%比6%)[3]。
1.2 血小板抑制剂
①阿司匹林不影响初始血小板粘附在内膜下或粥样斑块上；而是通过抑制依赖环氧化酶内皮源性血管收缩因子的释放调控着乙酰胆碱所致外周血管舒张，来改善动脉粥样硬化病人血管内皮功能[4]。完全抑制依赖环氧化酶引起的血小板聚集需阿司匹林1～2 mg/kg，大于此剂量抗血栓作用不能完全用抑制依赖环氧化酶这一途径解释，可能还阻碍了血栓生成[2]。妇女服用阿司匹林325 mg/d同样减少心肌梗塞和再梗塞发生率，但出血包括出血性卒中危险性比男性高[5]。②噻氯匹定需在肝脏代谢后被激活，为非竞争性选择性二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集拮抗剂，阻断GⅡb/Ⅲa激活。动物实验对于主要由血小板激活的血栓比苯磺唑酮、双嘧达莫及阿司匹林更有效。③抗血小板膜糖蛋白受体Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，血小板膜糖蛋白受体Ⅱb/Ⅲa暴露是所有导致血小板聚集的最终途径；其能够抑制血小板在损伤处聚集净效应是能大量减少促凝血血小板膜的数量。abciximab对减少冠脉介入治疗血栓形成和急性冠脉综合征尤其有效，可明显减少远期死亡、急性心肌梗塞的发生；即使使用按体重调节的小剂量肝素、早期拔出介入治疗的血管鞘管，因减少术后常规肝素化倾向，其过度出血的发生率与安慰剂相同；介入治疗前注射abciximab能有效稳定病情，增加介入治疗的安全性，减少1个月缺血事件发生率；对高危险性血管增殖也有明显改善，但增加出血的危险，abciximab半衰期3天，无拮抗剂，可引起免疫反应和血小板减少。大规模eptifibatide、lamifiban、tirofiban试验就心肌梗塞急诊血管成形术、支架植入及与溶栓剂合用均有与abciximab类似的结论[6]。④Gp合成抑制剂是合成环肝肽链拮抗剂，正在临床试验阶段。
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1.3 特异性凝血酶抑制剂
是单链多肽无需辅助药物参与的特异性凝血酶抑制剂，抗凝作用无需抗凝血酶Ⅲ、肝素辅助因子Ⅱ参与。实验表明除直接抑制血栓形成外还抑制斑块组织因子表达，明显减轻经皮冠脉腔内成形术(PTCA)后血栓源性再狭窄[7]，其抑制血栓增长并使冠脉内残存血栓溶解比肝素更有效。急性冠脉综合征病人72小时内随机使用水蛭素和肝素，水蛭素比肝素24小时内死亡率及心肌梗塞发生率明显减少，而30天时两者无明显差异[8]。新问世的Hirulog是一个来源于水蛭素结构的20个氨基酸肽链，小规模前期试验显示亦比肝素安全有效[2]。
1.4 溶栓剂
所有溶栓剂无论来源如何均为纤溶酶原激活剂(PA)。①链激酶治疗后保持4～6个月高抗体水平，重复治疗不可能。②尿激酶是类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白激酶，对纤维蛋白无特异性，直接激活纤溶酶，在尿激酶治疗中，因为耗尽了纤溶酶、凝血因子Ⅴ、Ⅷ，可发生广泛的纤溶酶原激活。③组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)是丝氨酸蛋白激酶，特异性结合纤维蛋白的纤溶酶原，纤维蛋白存在可增强t-PA活力2～3倍，并隔离纤溶酶以免被a2纤溶酶灭活。心肌梗塞溶栓治疗临床试验(TIMI-14)(最终结果)低剂量重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)20 mg、35 mg、50 mg或65 mg 3组联合abciximab增加了溶栓成功率，可替代单独大剂量rt-PA的使用，其中rt-PA 15 mg静脉注射，然后35 mg滴注60分钟，90分钟79%的患者达TIMI 3级血流[9]。目前已构建出各种PA突变体，新的突变体特征为延长半衰期、增加其对纤维蛋白特异性、对天然抑制剂(纤溶酶原激活抑制剂)抵抗。如reteplase是单一主环和蛋白功能区组成，半衰期由rt-PA 2分钟延长到20分钟，溶栓后90分钟梗塞相关动脉TIMI 3级血流率明显高于alteplase；rt-PA-TNK是rt-PA的突变体，半衰期长，对PAI-1抵抗，能增加富含血小板动脉血栓再通；lanoteplase是alteplase氨基酸117位缺失，与alteplase疗效比较待揭晓；葡萄球菌激酶(staphylokinase)来自链球菌特异菌株对纤维蛋白特异选择性优于alteplase[10]。
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2 抗凝药物的选择和治疗方法
循环系统血栓形成方式大体可分为：①内膜下暴露及外源物质使血小板聚集激活；②纤维蛋白沉积。动脉系统血管壁损伤导致血小板激活和凝血酶纤维蛋白产生，治疗应给血小板抑制剂和抗凝剂。心腔内血栓形成是血流异常状态所致的纤维蛋白沉积，它比血小板激活更重要，单纯抗凝似乎更合适。人工瓣膜血栓主要是纤维蛋白形成，亦有轻度的血小板激活。一般老年人常规抗凝治疗具有较大出血危险性。根据血栓形成及栓塞的倾向性强弱决定抗凝治疗的强度。按每年血栓、栓塞发生率计算：>6%属高危，2%～6%属中危，<2%属低危。
按血栓来源大致分：①急性冠脉综合征、冠状动脉静脉旁路移植<1年、冠脉介入等属高危，应联合使用抗凝剂、血小板抑制剂，保持INR 2.0～4.0[11]；稳定的冠心病、陈旧性心肌梗塞、冠状动脉静脉旁路移植>1年属中危，可选用抗凝剂或血小板抑制剂。②二尖瓣狭窄心房颤动、心房颤动有栓塞史属高危，应给抗凝剂，INR目标为2.5～3.5；非瓣膜病心房颤动、前壁心肌梗塞、心肌病短期心腔扩大属中危，INR目标为2.0～3.0。③人工瓣膜及有栓塞史者属高危，必须给抗凝剂，可联合血小板抑制剂，INR目标为3.0～4.5；人工瓣、生物瓣术后早期或合并心房颤动属中危，应选用抗凝剂也可以联合血小板抑制剂，INR目标机械瓣2.5～3.5、生物瓣2.0～3.0。特别强调二尖瓣狭窄一旦出现心房颤动，尤其有栓塞史者在卒中后2周应给华法林控制，INR目标为2.5～3.5；旧式机械瓣给华法林控制，INR目标为3.0～4.5。机械瓣若合并冠心病，应加阿司匹林，INR目标为2.5～3.5；机械瓣有栓塞史如小的脑梗塞无脑出血及高血压者，48小时内用华法林控制，INR目标为3.0～4.5，合用阿司匹林，INR目标为2.5～3.5[2]。心肌梗塞后左心室射血分数<0.4者应给长期华法林联用阿司匹林抗凝，INR目标为2.0～4.0，以减少中风和再梗塞的危险[12]。冠状动脉粥样硬化斑块、心房颤动、心肌病和瓣膜病治疗时不仅要考虑血栓栓塞的危险性，还要考虑有效临床干预的时机，对此许多问题还没有定论。
, 百拇医药
参考文献
1 Hirsh J.Low-Molecular-Weight Heparin:A review of the result of recent studies of the treatment of venous thromboembolism and unstable angina.Circulation,1998,98:1575—1582.
2 Schussheim AE,Fuster V.Trombosis,antithrombotic agents,and the antithrombotic approach in cardiac disease.Progress in Cardiovascular Diseases,1997,40:213—217.
3 Verstraete M.The long search towards ideal antithromboletic drugs.In：Seghatchian J,Samama MM,Hecker SP，eds.Hypercoaguable state:Biologic aspects and clinical management.Boca Raton：CRC Press,1996.433—448.
, 百拇医药
4 Husain S,Andrews NP,Mulcahy D,et al.Aspirin improves endothelial dysfunction in atherosclerosis.Circulation,1998,97:716—720.
5 Charney P,Meyer BR,Frishman WH,et al.Gender,race,and genetic issues in cardiovascular pharmacotherapeutics.In:Frishman WH,Sonnenblick EH，eds.Cardiovascular pharmacotherapeutics.New York:McGraw-Hill,1997.1347—1362.
6 Adgey AAJ.An overview of the results of clinical trials with glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors.Eur Heart J,1998,19(Suppl D):D10—D21.
, 百拇医药
7 Gertz SD,Fallon JT,Gallo R,et al.Hirudin reduces tissue factor expression in neointima after balloon injury in rabbit femoral and porcine coronary arteries.Circulation,1998,96:580—587.
8 The global use of strategies to open occluded coronary arteries (GUSTO) investigators:A comparison of recombinant hirudin with hepairn for the treatment of acute coronary syndromes.N Eng1 J Med,1996,335:775—782.
9 Antman E.TIMI 14(final results) 47th annual scientific sessions of the American college of cardiology.Circulation,1998,97:2377—2381.
, 百拇医药
10 White HD,Van de werf FJ.Thrombolysis for acute myocardial infarction.Circulation,1998,97:1632—1646.
11 Azar AJ,Cannegieter SC,Deckers JW,et al.Optimal intensity of oral anticoagulant therapy after myocardial infarction.JACC,1996,27:1349—1355.
12 Loh E,Sutton JM.Anticoagulation and Left Ventricular dysfunction:Friend or foe?Eur Heart J,1997,18:1039—1041.
(收稿:1998-09-21 修回:1999-03-29), 百拇医药
单位：
关键词：肝素；水蛭素；纤溶酶原激活剂；血小板
中国循环杂志990341 摘要 低分子肝素的应用有取代肝素之势；来自水蛭素的Hirulog多肽比肝素抗凝安全。根据国际正常化比值(INR)华法林应用十分重要。特异、高效的纤溶酶原激活剂增加溶栓的再通率。抗血小板GⅡb/Ⅲa受体拮抗剂应用于急性冠状动脉综合征及介入治疗是目前最突出的进展。
1 抗凝血、抗血栓药物
1.1 抗凝剂
肝素能与许多非特异肝素结合蛋白和细胞相互作用，随着血浆与肝素结合蛋白水平的变化，使肝素药代动力学变异很大，抗凝反应不易预测。低分子肝素突出特征是可预测剂量反应，按体重调节剂量无需实验室监测，低分子肝素与血小板、血友病因子相互作用比普通肝素少，曾患血小板减少症者首选；低分子肝素拮抗激活的凝血因子Ⅹ(Ⅹa)作用强于抗凝血酶，抗Xa与抗凝血酶作用之比大于2～4∶1，与普通肝素作用之比为1∶1。许多大规模临床实验比较，静脉肝素与皮下低分子肝素在治疗有症状的静脉血栓形成和肺栓塞的长期疗效和死亡率无差异[1]。低分子肝素治疗不稳定性心绞痛及心肌梗塞能降低心绞痛复发的发生率，而对死亡和心肌梗塞的发生率无差异。目前研究肝素有抗平滑肌增殖、减少血浆粘度、激活血管基因，改善冠状动脉(冠脉)侧支循环和心肌梗塞后心功能的作用[2]。
, http://www.100md.com
香豆素类如华法林可抑制、依赖维生素K在肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C、S。因为凝血因子Ⅶ和抗凝血蛋白C半衰期最短，在用华法林治疗初期可能会由于凝血、抗凝血失平衡导致皮肤毛细血管血栓形成和小静脉皮下坏死。最初凝血酶原时间延长可能仅仅反应因子Ⅶ降解水平增加，并不意味着干扰了凝血途径。华法林治疗初期3个月其高抗凝强度国际正常化比值(international normalized ratio,INR，2.5～4.0)比低抗凝强度INR(2.0～2.5)出血率高两倍(14%比6%)[3]。
1.2 血小板抑制剂
①阿司匹林不影响初始血小板粘附在内膜下或粥样斑块上；而是通过抑制依赖环氧化酶内皮源性血管收缩因子的释放调控着乙酰胆碱所致外周血管舒张，来改善动脉粥样硬化病人血管内皮功能[4]。完全抑制依赖环氧化酶引起的血小板聚集需阿司匹林1～2 mg/kg，大于此剂量抗血栓作用不能完全用抑制依赖环氧化酶这一途径解释，可能还阻碍了血栓生成[2]。妇女服用阿司匹林325 mg/d同样减少心肌梗塞和再梗塞发生率，但出血包括出血性卒中危险性比男性高[5]。②噻氯匹定需在肝脏代谢后被激活，为非竞争性选择性二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集拮抗剂，阻断GⅡb/Ⅲa激活。动物实验对于主要由血小板激活的血栓比苯磺唑酮、双嘧达莫及阿司匹林更有效。③抗血小板膜糖蛋白受体Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，血小板膜糖蛋白受体Ⅱb/Ⅲa暴露是所有导致血小板聚集的最终途径；其能够抑制血小板在损伤处聚集净效应是能大量减少促凝血血小板膜的数量。abciximab对减少冠脉介入治疗血栓形成和急性冠脉综合征尤其有效，可明显减少远期死亡、急性心肌梗塞的发生；即使使用按体重调节的小剂量肝素、早期拔出介入治疗的血管鞘管，因减少术后常规肝素化倾向，其过度出血的发生率与安慰剂相同；介入治疗前注射abciximab能有效稳定病情，增加介入治疗的安全性，减少1个月缺血事件发生率；对高危险性血管增殖也有明显改善，但增加出血的危险，abciximab半衰期3天，无拮抗剂，可引起免疫反应和血小板减少。大规模eptifibatide、lamifiban、tirofiban试验就心肌梗塞急诊血管成形术、支架植入及与溶栓剂合用均有与abciximab类似的结论[6]。④Gp合成抑制剂是合成环肝肽链拮抗剂，正在临床试验阶段。
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1.3 特异性凝血酶抑制剂
是单链多肽无需辅助药物参与的特异性凝血酶抑制剂，抗凝作用无需抗凝血酶Ⅲ、肝素辅助因子Ⅱ参与。实验表明除直接抑制血栓形成外还抑制斑块组织因子表达，明显减轻经皮冠脉腔内成形术(PTCA)后血栓源性再狭窄[7]，其抑制血栓增长并使冠脉内残存血栓溶解比肝素更有效。急性冠脉综合征病人72小时内随机使用水蛭素和肝素，水蛭素比肝素24小时内死亡率及心肌梗塞发生率明显减少，而30天时两者无明显差异[8]。新问世的Hirulog是一个来源于水蛭素结构的20个氨基酸肽链，小规模前期试验显示亦比肝素安全有效[2]。
1.4 溶栓剂
所有溶栓剂无论来源如何均为纤溶酶原激活剂(PA)。①链激酶治疗后保持4～6个月高抗体水平，重复治疗不可能。②尿激酶是类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白激酶，对纤维蛋白无特异性，直接激活纤溶酶，在尿激酶治疗中，因为耗尽了纤溶酶、凝血因子Ⅴ、Ⅷ，可发生广泛的纤溶酶原激活。③组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)是丝氨酸蛋白激酶，特异性结合纤维蛋白的纤溶酶原，纤维蛋白存在可增强t-PA活力2～3倍，并隔离纤溶酶以免被a2纤溶酶灭活。心肌梗塞溶栓治疗临床试验(TIMI-14)(最终结果)低剂量重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)20 mg、35 mg、50 mg或65 mg 3组联合abciximab增加了溶栓成功率，可替代单独大剂量rt-PA的使用，其中rt-PA 15 mg静脉注射，然后35 mg滴注60分钟，90分钟79%的患者达TIMI 3级血流[9]。目前已构建出各种PA突变体，新的突变体特征为延长半衰期、增加其对纤维蛋白特异性、对天然抑制剂(纤溶酶原激活抑制剂)抵抗。如reteplase是单一主环和蛋白功能区组成，半衰期由rt-PA 2分钟延长到20分钟，溶栓后90分钟梗塞相关动脉TIMI 3级血流率明显高于alteplase；rt-PA-TNK是rt-PA的突变体，半衰期长，对PAI-1抵抗，能增加富含血小板动脉血栓再通；lanoteplase是alteplase氨基酸117位缺失，与alteplase疗效比较待揭晓；葡萄球菌激酶(staphylokinase)来自链球菌特异菌株对纤维蛋白特异选择性优于alteplase[10]。
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2 抗凝药物的选择和治疗方法
循环系统血栓形成方式大体可分为：①内膜下暴露及外源物质使血小板聚集激活；②纤维蛋白沉积。动脉系统血管壁损伤导致血小板激活和凝血酶纤维蛋白产生，治疗应给血小板抑制剂和抗凝剂。心腔内血栓形成是血流异常状态所致的纤维蛋白沉积，它比血小板激活更重要，单纯抗凝似乎更合适。人工瓣膜血栓主要是纤维蛋白形成，亦有轻度的血小板激活。一般老年人常规抗凝治疗具有较大出血危险性。根据血栓形成及栓塞的倾向性强弱决定抗凝治疗的强度。按每年血栓、栓塞发生率计算：>6%属高危，2%～6%属中危，<2%属低危。
按血栓来源大致分：①急性冠脉综合征、冠状动脉静脉旁路移植<1年、冠脉介入等属高危，应联合使用抗凝剂、血小板抑制剂，保持INR 2.0～4.0[11]；稳定的冠心病、陈旧性心肌梗塞、冠状动脉静脉旁路移植>1年属中危，可选用抗凝剂或血小板抑制剂。②二尖瓣狭窄心房颤动、心房颤动有栓塞史属高危，应给抗凝剂，INR目标为2.5～3.5；非瓣膜病心房颤动、前壁心肌梗塞、心肌病短期心腔扩大属中危，INR目标为2.0～3.0。③人工瓣膜及有栓塞史者属高危，必须给抗凝剂，可联合血小板抑制剂，INR目标为3.0～4.5；人工瓣、生物瓣术后早期或合并心房颤动属中危，应选用抗凝剂也可以联合血小板抑制剂，INR目标机械瓣2.5～3.5、生物瓣2.0～3.0。特别强调二尖瓣狭窄一旦出现心房颤动，尤其有栓塞史者在卒中后2周应给华法林控制，INR目标为2.5～3.5；旧式机械瓣给华法林控制，INR目标为3.0～4.5。机械瓣若合并冠心病，应加阿司匹林，INR目标为2.5～3.5；机械瓣有栓塞史如小的脑梗塞无脑出血及高血压者，48小时内用华法林控制，INR目标为3.0～4.5，合用阿司匹林，INR目标为2.5～3.5[2]。心肌梗塞后左心室射血分数<0.4者应给长期华法林联用阿司匹林抗凝，INR目标为2.0～4.0，以减少中风和再梗塞的危险[12]。冠状动脉粥样硬化斑块、心房颤动、心肌病和瓣膜病治疗时不仅要考虑血栓栓塞的危险性，还要考虑有效临床干预的时机，对此许多问题还没有定论。
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参考文献
1 Hirsh J.Low-Molecular-Weight Heparin:A review of the result of recent studies of the treatment of venous thromboembolism and unstable angina.Circulation,1998,98:1575—1582.
2 Schussheim AE,Fuster V.Trombosis,antithrombotic agents,and the antithrombotic approach in cardiac disease.Progress in Cardiovascular Diseases,1997,40:213—217.
3 Verstraete M.The long search towards ideal antithromboletic drugs.In：Seghatchian J,Samama MM,Hecker SP，eds.Hypercoaguable state:Biologic aspects and clinical management.Boca Raton：CRC Press,1996.433—448.
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4 Husain S,Andrews NP,Mulcahy D,et al.Aspirin improves endothelial dysfunction in atherosclerosis.Circulation,1998,97:716—720.
5 Charney P,Meyer BR,Frishman WH,et al.Gender,race,and genetic issues in cardiovascular pharmacotherapeutics.In:Frishman WH,Sonnenblick EH，eds.Cardiovascular pharmacotherapeutics.New York:McGraw-Hill,1997.1347—1362.
6 Adgey AAJ.An overview of the results of clinical trials with glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors.Eur Heart J,1998,19(Suppl D):D10—D21.
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7 Gertz SD,Fallon JT,Gallo R,et al.Hirudin reduces tissue factor expression in neointima after balloon injury in rabbit femoral and porcine coronary arteries.Circulation,1998,96:580—587.
8 The global use of strategies to open occluded coronary arteries (GUSTO) investigators:A comparison of recombinant hirudin with hepairn for the treatment of acute coronary syndromes.N Eng1 J Med,1996,335:775—782.
9 Antman E.TIMI 14(final results) 47th annual scientific sessions of the American college of cardiology.Circulation,1998,97:2377—2381.
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10 White HD,Van de werf FJ.Thrombolysis for acute myocardial infarction.Circulation,1998,97:1632—1646.
11 Azar AJ,Cannegieter SC,Deckers JW,et al.Optimal intensity of oral anticoagulant therapy after myocardial infarction.JACC,1996,27:1349—1355.
12 Loh E,Sutton JM.Anticoagulation and Left Ventricular dysfunction:Friend or foe?Eur Heart J,1997,18:1039—1041.
(收稿:1998-09-21 修回:1999-03-29), 百拇医药