心血管病与基因突变(1) 家族性肥厚型心肌病和扩张型心肌病与基因突变
作者：陈在嘉
单位：
关键词：
临床实践中 临床实践中，家族性肥厚型心肌病(FHCM)并不少见，也见到家族性扩张型心肌病(FDCM)，但相对更少。近年来由于分子遗传学进展，在这些类型家族性心肌病中发现了有关的基因突变，对其致病原因的了解更进了一步。
FHCM表现为心肌细胞增大，心室壁增厚，在心搏充盈期心肌不能很好松弛，减低心室充盈能力，影响心脏泵功能。FDCM心肌向外伸展，心室壁变薄，心室过分扩张充盈，但不能有效地泵出，心脏泵功能减低。这两型心肌病都可导致心室颤动引起猝死，并都发现了有基因突变。不是所有遗传性心脏情况在出生时即能发现，有些患者直至青年或甚至成年之后心肌才有改变。
FHCM是杂合子常染色体显性遗传性疾病。在1990年Seidman等发现了肌凝蛋白重链基因突变导致的一种肥厚型心肌病，接着很快被其他学者的发现所印证。除肌凝蛋白重链外，随后又发现了6种蛋白基因的突变，影响心肌收缩，即两种肌凝蛋白轻链(myosin-light chains)，原肌球蛋白(tropomyosin)、肌钙蛋白T(troponin T)、肌凝蛋白—结合蛋白C(myosin-binding protein C)和肌钙蛋白Ⅰ(troponinⅠ)的基因突变见于FHCM的患者。根据最近的统计，这7种蛋白基因共有109种突变已证明可引起FHCM。
, 百拇医药
对这些基因突变的发现及其引起疾病的特征国外正在进行研究，对FHCM的诊断能有帮助。对其所致FHCM的特征的了解，如肌钙蛋白T基因突变所致的FHCM，特别恶性。猝死的发生率很高，但心肌肥厚仅为轻度。这类患者直到发生心室颤动之前，常被漏诊。有的学者主张对本病群集家族的儿童应注意监测，有此基因突变者甚至值得置入自动除颤器。肌凝蛋白—结合蛋白C的基因突变，对FHCM的诊断也有帮助。这种基因的突变只引起轻型的FHCM，50岁以前一般无临床表现，故以往并不考虑为遗传性疾病。本病见于比较年老的患者表现为心肌肥厚，有的无高血压病或任何其他可引起心肌肥厚的原因。现在推测可能是FHCM的一种类型。
心肌收缩蛋白基因突变如何引起心肌肥厚，目前至少对两种基因突变有所了解。肌凝蛋白基因突变干扰肌凝蛋白滑动。当心肌收缩时，肌凝蛋白丝滑动越过肌动蛋白丝(filament of actin)上，引起心肌细胞缩短。在体外试验观察有肌凝蛋白基因突变的心肌样品，由于干扰了肌凝蛋白的滑动，心肌缩短很慢，排血力量大为减弱。为代偿心肌细胞力量的减弱因而心肌细胞增大，心肌肥厚。基因突变能使大多数心肌细胞力量丧失，因而所致的疾病最为严重。肌钙蛋白T基因突变则刚好起与上述相反的影响，根据Sweeney等观察到肌动蛋白滑过肌凝蛋白比通常快，有基因突变的细胞能“产生合理力量”排血，因而可以解释此种类型患者心肌肥厚很轻。但周期性心脏收缩机械性活动快的滑动消耗了很多能量，当心脏处于应激状态，可能因局部能量不足而触发心律失常。
, 百拇医药
扩张型心肌病是另一主要类型的心肌病，它大多数共同原因是心肌血液供应缺乏，因而使很多心肌细胞发生坏死，导致心室壁向外伸展和变薄。扩张型心肌病患者中，约有25%为基因突变遗传因素所致。FDCM是常染色体遗传性疾病。一些心肌营养障碍的患者，同时在身体其他部位也有营养障碍，由于缺乏dystrophin,这是传递收缩力量至细胞外蛋白支架(protein scaffolding)的一种蛋白。
近来Utah's keating在扩张型心肌病患者发现两种基因突变，似乎有类似的作用，两者都影响肌动蛋白连接肌凝蛋白到dystrophin或在细胞膜上的其他蛋白。Keating认为FDCM基因突变不同于FHCM者，前者是影响收缩力量的传递，而后者则是影响收缩力量的产生。力量传递的不充分，当心肌工作需增强时，可能使心肌细胞及时处于极度应激状态，时间较长可能导致心肌细胞死亡。
Franz等发现X-连锁扩张型心肌病家系中dystrophin外显子29无义突变(nonsense mutation)导致杆状区域框架内的缺失，阻断与肌聚糖复合物(sarcoglycan complex)间的作用。这种突变的心脏表型不是由于心脏dystrophin表达下调，而是X-连锁扩张型心肌病，由于dystrophin显著的负性作用导致心肌纤维膜上β-肌聚糖的染色广泛地显著减少。此X-连锁FDCM家系是框架内缺失dystrophin蛋白影响心脏功能的首例。更进一步这种突变严重改变心肌肌聚糖的装备，虽然骨骼肌也存在突变的dystrophin,但肌聚糖装置的变化不存在于骨骼肌。另有报道一种X-连锁的心肌病与dystrophin缺失有联系，引起心肌与骨骼肌都有营养障碍，称为Duchenne和Becker肌肉营养障碍(Duchenne and Becker muscular dystrophies)。X-连锁FDCM在男性患者20岁前后症状开始出现后很快发生充血性心力衰竭，并迅速进行性加重。在女性患者则出现症状较晚，病情进展缓慢。
, http://www.100md.com
影响能量代谢有关的基因突变也可引起FDCM，能量代谢障碍可以致使心肌细胞死亡。累及脂肪酸β氧化作用的酶的基因突变，包括酰基-辅酶A脱氢酶(acyl-coenzyme A dehydrogenase)和肉碱棕榈酸转移酶Ⅱ(carnitine palmitoyltransferase Ⅱ)能引起少见的隐性扩张型心肌病。线粒体基因组缺失也易引起显示母系遗传型少见的FDCM。
新近文献报道一个德国FDCM家系，三代共有12个本病患者，在常染色体2q11-2q22可能是新的位点，候选基因图像在此区域可能是nebulin，一种巨大肌原纤维蛋白。临床表现为轻度心室扩张和心律失常。排除曾已描述的常染色体显性扩张型心肌病的6个位点：1p1,1q32,3p22,10q21,9q13和2q31，为识别FDCM增加新位点。
FDCM见到许多心肌细胞死亡，很多不同原因都能杀死心肌细胞，因而可以解释FDCM为何较其他综合征的遗传原因是多种多样的。
总之，近10年来国外有关家族性心肌病的研究取得了不少的进展，还有待更进一步深入，最终的目的是如何能解决防治问题。国内在这方面的研究应迎头赶上去。
(收稿：1998-09-21), http://www.100md.com
单位：
关键词：
临床实践中 临床实践中，家族性肥厚型心肌病(FHCM)并不少见，也见到家族性扩张型心肌病(FDCM)，但相对更少。近年来由于分子遗传学进展，在这些类型家族性心肌病中发现了有关的基因突变，对其致病原因的了解更进了一步。
FHCM表现为心肌细胞增大，心室壁增厚，在心搏充盈期心肌不能很好松弛，减低心室充盈能力，影响心脏泵功能。FDCM心肌向外伸展，心室壁变薄，心室过分扩张充盈，但不能有效地泵出，心脏泵功能减低。这两型心肌病都可导致心室颤动引起猝死，并都发现了有基因突变。不是所有遗传性心脏情况在出生时即能发现，有些患者直至青年或甚至成年之后心肌才有改变。
FHCM是杂合子常染色体显性遗传性疾病。在1990年Seidman等发现了肌凝蛋白重链基因突变导致的一种肥厚型心肌病，接着很快被其他学者的发现所印证。除肌凝蛋白重链外，随后又发现了6种蛋白基因的突变，影响心肌收缩，即两种肌凝蛋白轻链(myosin-light chains)，原肌球蛋白(tropomyosin)、肌钙蛋白T(troponin T)、肌凝蛋白—结合蛋白C(myosin-binding protein C)和肌钙蛋白Ⅰ(troponinⅠ)的基因突变见于FHCM的患者。根据最近的统计，这7种蛋白基因共有109种突变已证明可引起FHCM。
, 百拇医药
对这些基因突变的发现及其引起疾病的特征国外正在进行研究，对FHCM的诊断能有帮助。对其所致FHCM的特征的了解，如肌钙蛋白T基因突变所致的FHCM，特别恶性。猝死的发生率很高，但心肌肥厚仅为轻度。这类患者直到发生心室颤动之前，常被漏诊。有的学者主张对本病群集家族的儿童应注意监测，有此基因突变者甚至值得置入自动除颤器。肌凝蛋白—结合蛋白C的基因突变，对FHCM的诊断也有帮助。这种基因的突变只引起轻型的FHCM，50岁以前一般无临床表现，故以往并不考虑为遗传性疾病。本病见于比较年老的患者表现为心肌肥厚，有的无高血压病或任何其他可引起心肌肥厚的原因。现在推测可能是FHCM的一种类型。
心肌收缩蛋白基因突变如何引起心肌肥厚，目前至少对两种基因突变有所了解。肌凝蛋白基因突变干扰肌凝蛋白滑动。当心肌收缩时，肌凝蛋白丝滑动越过肌动蛋白丝(filament of actin)上，引起心肌细胞缩短。在体外试验观察有肌凝蛋白基因突变的心肌样品，由于干扰了肌凝蛋白的滑动，心肌缩短很慢，排血力量大为减弱。为代偿心肌细胞力量的减弱因而心肌细胞增大，心肌肥厚。基因突变能使大多数心肌细胞力量丧失，因而所致的疾病最为严重。肌钙蛋白T基因突变则刚好起与上述相反的影响，根据Sweeney等观察到肌动蛋白滑过肌凝蛋白比通常快，有基因突变的细胞能“产生合理力量”排血，因而可以解释此种类型患者心肌肥厚很轻。但周期性心脏收缩机械性活动快的滑动消耗了很多能量，当心脏处于应激状态，可能因局部能量不足而触发心律失常。
, 百拇医药
扩张型心肌病是另一主要类型的心肌病，它大多数共同原因是心肌血液供应缺乏，因而使很多心肌细胞发生坏死，导致心室壁向外伸展和变薄。扩张型心肌病患者中，约有25%为基因突变遗传因素所致。FDCM是常染色体遗传性疾病。一些心肌营养障碍的患者，同时在身体其他部位也有营养障碍，由于缺乏dystrophin,这是传递收缩力量至细胞外蛋白支架(protein scaffolding)的一种蛋白。
近来Utah's keating在扩张型心肌病患者发现两种基因突变，似乎有类似的作用，两者都影响肌动蛋白连接肌凝蛋白到dystrophin或在细胞膜上的其他蛋白。Keating认为FDCM基因突变不同于FHCM者，前者是影响收缩力量的传递，而后者则是影响收缩力量的产生。力量传递的不充分，当心肌工作需增强时，可能使心肌细胞及时处于极度应激状态，时间较长可能导致心肌细胞死亡。
Franz等发现X-连锁扩张型心肌病家系中dystrophin外显子29无义突变(nonsense mutation)导致杆状区域框架内的缺失，阻断与肌聚糖复合物(sarcoglycan complex)间的作用。这种突变的心脏表型不是由于心脏dystrophin表达下调，而是X-连锁扩张型心肌病，由于dystrophin显著的负性作用导致心肌纤维膜上β-肌聚糖的染色广泛地显著减少。此X-连锁FDCM家系是框架内缺失dystrophin蛋白影响心脏功能的首例。更进一步这种突变严重改变心肌肌聚糖的装备，虽然骨骼肌也存在突变的dystrophin,但肌聚糖装置的变化不存在于骨骼肌。另有报道一种X-连锁的心肌病与dystrophin缺失有联系，引起心肌与骨骼肌都有营养障碍，称为Duchenne和Becker肌肉营养障碍(Duchenne and Becker muscular dystrophies)。X-连锁FDCM在男性患者20岁前后症状开始出现后很快发生充血性心力衰竭，并迅速进行性加重。在女性患者则出现症状较晚，病情进展缓慢。
, http://www.100md.com
影响能量代谢有关的基因突变也可引起FDCM，能量代谢障碍可以致使心肌细胞死亡。累及脂肪酸β氧化作用的酶的基因突变，包括酰基-辅酶A脱氢酶(acyl-coenzyme A dehydrogenase)和肉碱棕榈酸转移酶Ⅱ(carnitine palmitoyltransferase Ⅱ)能引起少见的隐性扩张型心肌病。线粒体基因组缺失也易引起显示母系遗传型少见的FDCM。
新近文献报道一个德国FDCM家系，三代共有12个本病患者，在常染色体2q11-2q22可能是新的位点，候选基因图像在此区域可能是nebulin，一种巨大肌原纤维蛋白。临床表现为轻度心室扩张和心律失常。排除曾已描述的常染色体显性扩张型心肌病的6个位点：1p1,1q32,3p22,10q21,9q13和2q31，为识别FDCM增加新位点。
FDCM见到许多心肌细胞死亡，很多不同原因都能杀死心肌细胞，因而可以解释FDCM为何较其他综合征的遗传原因是多种多样的。
总之，近10年来国外有关家族性心肌病的研究取得了不少的进展，还有待更进一步深入，最终的目的是如何能解决防治问题。国内在这方面的研究应迎头赶上去。
(收稿：1998-09-21), http://www.100md.com