钙在神经损伤中作用的研究进展*
作者：邵 阳
单位：第三军医大学大坪医院野战外科研究所，重庆市大坪长江支路10号，400042
关键词：
钙在神经损伤中作用的研究进展 近年来的研究表明,钙离子不仅参与调节生命活动而且与神经细胞的死亡过程有着密切关系。在脑和脊髓损伤,尤其是其继发性损伤中起着重要的作用。 一定程度上,Ca2+的变化是细胞死亡的最后“共同的通路”〔1～4〕，是神经元继发性损伤的主要原因之一。
1 损伤神经元的细胞内钙的变化 正常细胞内钙离子的浓度比细胞外低几个数量级。人体细胞总钙浓度因细胞种类的不同而有很大的差异,细胞外液的钙约50%～60%是结合钙,细胞内则99.9%为结合钙,其中正常神经组织静息状态时胞浆钙约为10μmol/L,其中约0.1μmol/L的钙是游离钙(intracellular free calcium, 〔Ca2+〕i),其余以与蛋白质、有机配体结合形式存在〔4〕。
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脑损伤后,立即出现细胞内Ca2+急剧升高,表明细胞外Ca2+可能通过多种方式进入神经细胞。细胞外钙除通过被动扩散进入细胞内外,还通过神经细胞膜电压—敏感型钙通道、受体—闸门型钙通道进入细胞〔4，5〕。依照电生理学和药理学的特性,电压—敏感型钙通道又分为L,N,T,P型。其中L型是被关注的焦点,因为它们在膜去极化时开放时间较长,并可被二氢吡啶类(如Nimodipine)选择性阻断。神经组织细胞膜上分布许多受体—闸门型钙通道,谷氨酸(Glutamate,Glu)和许多神经递质可活化膜受体,开放Ca2+通道,允许Ca2+进入细胞。一些通常并不认为是神经递质的物质也影响Ca2+通道的开放,如ATP可打开上皮细胞Ca2+通道,允许钙离子内流。许多研究表明N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyel-D-Aspartate, NMDA)受体在调节钙通道允许Ca2+进入细胞的过程中起着重要的作用。
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Na+/Ca2+泵在正常情况下,从细胞内排出Ca2+,也可将Ca2+转入细胞内。因为损伤的神经元可在细胞内存在较高的钠离子(intracellular sodium ions , 〔Na+〕i),所以Na+/Ca2+交换可增加Ca2+的内流〔6,7〕。Ca2+进入细胞可不需特异通道的开放,研究局部缺血性脑损伤时发现细胞内充满着白蛋白和免疫球蛋白,在正常中枢神经系统(central nervous system, CNS)组织并未发现这些物质,说明缺血引起神经细胞受到损伤时,其膜的完整性可能受到破坏,致使Ca2+依赖电化学梯度大量内流。研究还表明，细胞内钙库内Ca2+的释放也是增加细胞内钙浓度的重要原因〔8〕。
正常神经元以主动运输和结合钙离子的方式调节〔Ca2+〕i。神经元损伤影响主动运输〔9，10〕。有报道,脑缺血能诱导Ca2+-钙调蛋白(Calmodulin, CaM)依赖性蛋白激酶PKⅡ活性的抑制作用,而且这种酶的活性的抑制与该酶在脑缺血时的自身磷酸化的变化有关。大鼠脑挫裂伤后红细胞膜Na+-K+-ATP酶,Ca2+-ATP酶在伤后明显下降〔11〕。有报道,流体冲击致鼠中度脑创伤可引起离子失衡,要维持这些离子的浓度梯度需要消耗大量的能量,用磁共振光谱测定线粒体氧化磷酸化的能力,发现脑中度创伤后线粒体的代谢能力明显增强,平均增加54%±1%,认为在创伤后头4小时线粒体合成ATP的速率明显增加,加速了糖的代谢〔12〕。病理学发现神经元缺血后5～10分钟,胞浆内出现线粒体的肿胀,形成微小空泡，然后核偏位,胞浆皱缩深染〔4〕。所有这些说明神经元损伤后能量是缺乏的，损伤细胞主动运输是低效的。因此在急性损伤初期可能是通过Ca2+被结合的方式调节,神经元经过长期进化，细胞内有许多可快速结合Ca2+的物质,同时Ca2+结合蛋白、钙调蛋白也可有选择地结合Ca2+,影响〔Ca2+〕i ,有研究显示脑损伤后钙结合蛋白的mRNA的表达明显增强〔13,14〕。
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2 受损神经元胞内钙超载的毒性作用 过量Ca2+进入细胞,将促进Ca2+进入损伤细胞〔13〕。首先,Ca2+进入细胞引起神经递质释放,如释放乙酰胆碱、Glu,前者增加神经元的兴奋性，后者可活化受体-闸门型Ca2+通道。其次,〔Ca2+〕i可保持膜对K+的通透性,正常情况下K+平衡电势远低于静息时的膜电位。K+通道打开导致神经元细胞膜的超极化,然而,损伤神经元的细胞外钾(extracellular potassium ions, 〔K+〕e)较高,细胞内钾(intracellular potassium, 〔K+〕i) 较低,这种浓度梯度又可增加膜对K+的通透性,进一步引起细胞去极化,导致神经元长时程的兴奋性变化。
另外,〔Ca2+〕i升高抑制代谢活动。过量Ca2+破坏线粒体的电子传递链,终止ATP产生,损伤神经组织ATP的产量直线下降,所有依赖ATP的生命活动终止。同时乳酸大量堆积,加重脑损伤的病情;不完全残留氧的代谢物产生自由基;其次,控制糖酵解的酶由于〔Ca2+〕i升高而失去活性〔10,11,12,15〕。几种降解酶,如中性糖蛋白、钙结合蛋白,由于〔Ca2+〕i升高而激活。这些酶可降解神经微丝、髓磷脂、微管,和其它结构蛋白。Ca2+还活化磷脂酶,破坏膜脂,释放磷酸、无机磷酸盐和花生四烯酸,花生四烯酸又被酶解成前列环素和白三烯,产生更多的自由基。最后膜破坏释放溶酶体,进一步加重蛋白酶、磷酸盐对细胞的破坏〔16〕。许多研究显示, 一氧化氮(nitric oxide ,NO)参与许多的生命过程,如,长时程电位,兴奋毒性等。研究NO的产生机制发现,一氮化氮合成酶(nitric oxide synthase, NOS)活性是Ca2+依赖。有研究显示在NMDA激活受体引起的Ca2+内流过程中可活化NOS〔19〕。NO的大量生成可能参与Ca2+超载引起的细胞损伤。
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3 损伤组织钙内流与细胞外钙和组织总钙的变化 正常细胞外钙(extracellular calcium ions,〔Ca2+〕e)约为1mM,创伤后几秒内或缺血开始几分钟后, 〔Ca2+〕e降到较低水平,并维持抑制状态达数个小时〔9〕。如,损伤脊髓在创伤后几秒内。胞外钙降至0.01mM以下。可能损伤组织血流量的下降限制Ca2+向细胞运输的量,细胞水肿和组织血流的下降能够减少Ca2+进入存活细胞的量及影响膜的通透性，或许这种应急反应对损伤有一定的保护作用。
长期〔Ca2+〕e被抑制引起钙逆流〔16,17〕。在脊髓损伤后数小时,〔Ca2+〕e下降且处于较低的水平，伴随Na+聚集在细胞内, 〔Ca2+〕e恢复需几个小时，但损伤的神经组织钙(tissue total calcium, 〔Ca〕t)增加。原子吸收光谱测定显示,脑和脊髓未损伤组织的〔Ca〕t为2～3μM/g湿重。脑或脊髓缺血损伤后1小时〔Ca〕t可达到3μM/g,在损伤后的3小时达4μM/g湿重,甚至有人报道局部脑缺血皮层的〔Ca〕t达10μM/g〔5,14〕。
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4 钙离子相关的其它研究 脑损伤后过量的兴奋性氨基酸(如谷氨酸、门冬氨酸)释放使细胞膜通透性改变,K+外流,Cl-、Na+及水内流,引起神经细胞急性水肿及神经元过度兴奋,导致变性死亡,即现已公认具有兴奋神经毒性〔2,4〕。
Ca2+拮抗剂是一组能阻断各种刺激引起Ca2+内流的抑制剂,Greenberg根据化学结构不同把Ca2+拮抗剂分为:①二氢吡啶类,如nimodipine,nicardipine; ②苯烷胺类,如verapamil;③硫苯卓,如diltiazen; ④二苯烷胺类,如flunarizine。尼莫地平是一种专一性钙拮抗剂,具有较强的专一性而副作用较小,广泛应用于对脑损伤的保护和实验性脑损伤机理研究〔13,18～20〕。有人提出兴奋性氨基酸拮抗剂MK-801和尼莫地平合用较单用更能有效地阻止Ca2+内流及脑组织损害, 加快再灌注后的脑电恢复。
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5 小结 钙离子直接或间接影响和/或调节神经元许多生理、生化过程，尤其钙离子在脑损伤和继发性脑损伤中扮演重要的角色, 脑损伤后钙离子以多种方式进入细胞,直至细胞内Ca2+超载,启动继发性损伤。
*廖维宏 审校
6 参考文献 [1]Berridge, MJ.The AM and FM of calcium signalling.Nature,1997,386(24)759.
[2]Newcomb JK,Pike BR,Zhao X,Banik NL,et al. Altered calpastatin protein levels following traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma ,1999,16(1):1.
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[3]Irwin RP,Lin SZ,Long RT,et al. N-methyl-D-aspartate induces a rapid, reversible, and calcium-dependent intracellular acidosis in cultured fetal rat hippocampal neurons.J Neuroscience,1994,14(3):1352.
[4]Schanne FAX. Calcium dependence of toxic cell death: a final common pathway. Science， 1989,206:700.
[5]Hovda DA, Becker DB, and Katayama Y, et al. Secondary injury and acidosis. J Neurotrauma ,1992,9(suppl 1):s47.
, 百拇医药
[6]Yoon KW, Fuse T, Shah PT, et al. Indirect glutamate neurotoxicity. J Neurotrauma ,1998,15(2):141.
[7]Chamberlain SC and Kerkut GA. Voltage clamp analysis of the sodium and calcium inward currents in snail neurons. Comp Biochem physiol ,1969 , 28:787.
[8]Werth JL and Thayer SA. Mitochondria buffer physiological calcium loads in cultured rat dorsal root ganglion neurons. J Neurosci ,1994,14(1):348.
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[9]Moriya T,Hassan AZ,Young W,et al.Dynamics of extracellular calcium activity following contusion of the rat spinal cord. J Neurotrauma,1994,11(3):225.
[10]Yoles E,Muller S,and Schwartz M. NMDA-receptor antagonist protects neurons from secondary degeneration after partial optic nerve crush. J Neurotrauma,1997,14(9):665.
[11]Doerner D and Alger BE. Cyclic GMP depresses hippocampal Ca2+ current through a mechanism independent of cGMP dependent protein kinase. Neuron ,1988,1:693.
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[12]Feigin VL and Rinkel GJE, Algra A, et al. Calcium antagonists in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage-a systematic review. Neurology, 1998, 50:876.
[13]Siejo BK ,and Bengtsson F.Calcium fluxes ,calcium antagonist, and calcium-related pathology in brain ischemia,hypoglycemia ,and spreading depression:a unifying hypothesis, J Cereb Blood Flow Metab ,1989, 9: 127.
[14]Rasgado-Flores H and Blaustein MP. ATP- dependent regulation of cytoplasmic free calcium in nerve terminals .Am.J.Physiol ,1987,252:c588.
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[15]Vink R,Golding EM,and Headrick JP. Bioenergetic analysis of oxidative metabolism following traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma, 1994, 11:265.
[16]Holzwarth JA, Gibbons SJ, Brorson JR, et al. Glutamate receptor agonists stimulate diverse calcium responses in different types of cultured rat cortical glial cells. J Neurosci ,1994,14(4):1879.
[17]Randall RD and Thayer SA. Glutamate-induced calcium transient triggers delayed calcium overload and neurotoxicity in rat hippocampal neurons. J.Neurosci ,1992,12:1882.
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[18]Mattson MP and Scheff SW. Endogenous neuroprotection factors and traumatic brain injury: mechanisms of action and implications for therapy. J Neurotrauma ,1994,11:3.
[19]Schumannn EM and Madison DV.The intercellular messenger nitric oxide is respired for long-term potentiation. Science, 1991,254:1503.
[20]Macdonald RL,Zhang J,Marton LS,et al.Effects of cell-permeant calcium chelators on contractility in monkey basilar artary.J Neurotrauma ,1999,16(1):37.
收稿日期：1998-08-11, 百拇医药
单位：第三军医大学大坪医院野战外科研究所，重庆市大坪长江支路10号，400042
关键词：
钙在神经损伤中作用的研究进展 近年来的研究表明,钙离子不仅参与调节生命活动而且与神经细胞的死亡过程有着密切关系。在脑和脊髓损伤,尤其是其继发性损伤中起着重要的作用。 一定程度上,Ca2+的变化是细胞死亡的最后“共同的通路”〔1～4〕，是神经元继发性损伤的主要原因之一。
1 损伤神经元的细胞内钙的变化 正常细胞内钙离子的浓度比细胞外低几个数量级。人体细胞总钙浓度因细胞种类的不同而有很大的差异,细胞外液的钙约50%～60%是结合钙,细胞内则99.9%为结合钙,其中正常神经组织静息状态时胞浆钙约为10μmol/L,其中约0.1μmol/L的钙是游离钙(intracellular free calcium, 〔Ca2+〕i),其余以与蛋白质、有机配体结合形式存在〔4〕。
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脑损伤后,立即出现细胞内Ca2+急剧升高,表明细胞外Ca2+可能通过多种方式进入神经细胞。细胞外钙除通过被动扩散进入细胞内外,还通过神经细胞膜电压—敏感型钙通道、受体—闸门型钙通道进入细胞〔4，5〕。依照电生理学和药理学的特性,电压—敏感型钙通道又分为L,N,T,P型。其中L型是被关注的焦点,因为它们在膜去极化时开放时间较长,并可被二氢吡啶类(如Nimodipine)选择性阻断。神经组织细胞膜上分布许多受体—闸门型钙通道,谷氨酸(Glutamate,Glu)和许多神经递质可活化膜受体,开放Ca2+通道,允许Ca2+进入细胞。一些通常并不认为是神经递质的物质也影响Ca2+通道的开放,如ATP可打开上皮细胞Ca2+通道,允许钙离子内流。许多研究表明N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyel-D-Aspartate, NMDA)受体在调节钙通道允许Ca2+进入细胞的过程中起着重要的作用。
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Na+/Ca2+泵在正常情况下,从细胞内排出Ca2+,也可将Ca2+转入细胞内。因为损伤的神经元可在细胞内存在较高的钠离子(intracellular sodium ions , 〔Na+〕i),所以Na+/Ca2+交换可增加Ca2+的内流〔6,7〕。Ca2+进入细胞可不需特异通道的开放,研究局部缺血性脑损伤时发现细胞内充满着白蛋白和免疫球蛋白,在正常中枢神经系统(central nervous system, CNS)组织并未发现这些物质,说明缺血引起神经细胞受到损伤时,其膜的完整性可能受到破坏,致使Ca2+依赖电化学梯度大量内流。研究还表明，细胞内钙库内Ca2+的释放也是增加细胞内钙浓度的重要原因〔8〕。
正常神经元以主动运输和结合钙离子的方式调节〔Ca2+〕i。神经元损伤影响主动运输〔9，10〕。有报道,脑缺血能诱导Ca2+-钙调蛋白(Calmodulin, CaM)依赖性蛋白激酶PKⅡ活性的抑制作用,而且这种酶的活性的抑制与该酶在脑缺血时的自身磷酸化的变化有关。大鼠脑挫裂伤后红细胞膜Na+-K+-ATP酶,Ca2+-ATP酶在伤后明显下降〔11〕。有报道,流体冲击致鼠中度脑创伤可引起离子失衡,要维持这些离子的浓度梯度需要消耗大量的能量,用磁共振光谱测定线粒体氧化磷酸化的能力,发现脑中度创伤后线粒体的代谢能力明显增强,平均增加54%±1%,认为在创伤后头4小时线粒体合成ATP的速率明显增加,加速了糖的代谢〔12〕。病理学发现神经元缺血后5～10分钟,胞浆内出现线粒体的肿胀,形成微小空泡，然后核偏位,胞浆皱缩深染〔4〕。所有这些说明神经元损伤后能量是缺乏的，损伤细胞主动运输是低效的。因此在急性损伤初期可能是通过Ca2+被结合的方式调节,神经元经过长期进化，细胞内有许多可快速结合Ca2+的物质,同时Ca2+结合蛋白、钙调蛋白也可有选择地结合Ca2+,影响〔Ca2+〕i ,有研究显示脑损伤后钙结合蛋白的mRNA的表达明显增强〔13,14〕。
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2 受损神经元胞内钙超载的毒性作用 过量Ca2+进入细胞,将促进Ca2+进入损伤细胞〔13〕。首先,Ca2+进入细胞引起神经递质释放,如释放乙酰胆碱、Glu,前者增加神经元的兴奋性，后者可活化受体-闸门型Ca2+通道。其次,〔Ca2+〕i可保持膜对K+的通透性,正常情况下K+平衡电势远低于静息时的膜电位。K+通道打开导致神经元细胞膜的超极化,然而,损伤神经元的细胞外钾(extracellular potassium ions, 〔K+〕e)较高,细胞内钾(intracellular potassium, 〔K+〕i) 较低,这种浓度梯度又可增加膜对K+的通透性,进一步引起细胞去极化,导致神经元长时程的兴奋性变化。
另外,〔Ca2+〕i升高抑制代谢活动。过量Ca2+破坏线粒体的电子传递链,终止ATP产生,损伤神经组织ATP的产量直线下降,所有依赖ATP的生命活动终止。同时乳酸大量堆积,加重脑损伤的病情;不完全残留氧的代谢物产生自由基;其次,控制糖酵解的酶由于〔Ca2+〕i升高而失去活性〔10,11,12,15〕。几种降解酶,如中性糖蛋白、钙结合蛋白,由于〔Ca2+〕i升高而激活。这些酶可降解神经微丝、髓磷脂、微管,和其它结构蛋白。Ca2+还活化磷脂酶,破坏膜脂,释放磷酸、无机磷酸盐和花生四烯酸,花生四烯酸又被酶解成前列环素和白三烯,产生更多的自由基。最后膜破坏释放溶酶体,进一步加重蛋白酶、磷酸盐对细胞的破坏〔16〕。许多研究显示, 一氧化氮(nitric oxide ,NO)参与许多的生命过程,如,长时程电位,兴奋毒性等。研究NO的产生机制发现,一氮化氮合成酶(nitric oxide synthase, NOS)活性是Ca2+依赖。有研究显示在NMDA激活受体引起的Ca2+内流过程中可活化NOS〔19〕。NO的大量生成可能参与Ca2+超载引起的细胞损伤。
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3 损伤组织钙内流与细胞外钙和组织总钙的变化 正常细胞外钙(extracellular calcium ions,〔Ca2+〕e)约为1mM,创伤后几秒内或缺血开始几分钟后, 〔Ca2+〕e降到较低水平,并维持抑制状态达数个小时〔9〕。如,损伤脊髓在创伤后几秒内。胞外钙降至0.01mM以下。可能损伤组织血流量的下降限制Ca2+向细胞运输的量,细胞水肿和组织血流的下降能够减少Ca2+进入存活细胞的量及影响膜的通透性，或许这种应急反应对损伤有一定的保护作用。
长期〔Ca2+〕e被抑制引起钙逆流〔16,17〕。在脊髓损伤后数小时,〔Ca2+〕e下降且处于较低的水平，伴随Na+聚集在细胞内, 〔Ca2+〕e恢复需几个小时，但损伤的神经组织钙(tissue total calcium, 〔Ca〕t)增加。原子吸收光谱测定显示,脑和脊髓未损伤组织的〔Ca〕t为2～3μM/g湿重。脑或脊髓缺血损伤后1小时〔Ca〕t可达到3μM/g,在损伤后的3小时达4μM/g湿重,甚至有人报道局部脑缺血皮层的〔Ca〕t达10μM/g〔5,14〕。
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4 钙离子相关的其它研究 脑损伤后过量的兴奋性氨基酸(如谷氨酸、门冬氨酸)释放使细胞膜通透性改变,K+外流,Cl-、Na+及水内流,引起神经细胞急性水肿及神经元过度兴奋,导致变性死亡,即现已公认具有兴奋神经毒性〔2,4〕。
Ca2+拮抗剂是一组能阻断各种刺激引起Ca2+内流的抑制剂,Greenberg根据化学结构不同把Ca2+拮抗剂分为:①二氢吡啶类,如nimodipine,nicardipine; ②苯烷胺类,如verapamil;③硫苯卓,如diltiazen; ④二苯烷胺类,如flunarizine。尼莫地平是一种专一性钙拮抗剂,具有较强的专一性而副作用较小,广泛应用于对脑损伤的保护和实验性脑损伤机理研究〔13,18～20〕。有人提出兴奋性氨基酸拮抗剂MK-801和尼莫地平合用较单用更能有效地阻止Ca2+内流及脑组织损害, 加快再灌注后的脑电恢复。
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5 小结 钙离子直接或间接影响和/或调节神经元许多生理、生化过程，尤其钙离子在脑损伤和继发性脑损伤中扮演重要的角色, 脑损伤后钙离子以多种方式进入细胞,直至细胞内Ca2+超载,启动继发性损伤。
*廖维宏 审校
6 参考文献 [1]Berridge, MJ.The AM and FM of calcium signalling.Nature,1997,386(24)759.
[2]Newcomb JK,Pike BR,Zhao X,Banik NL,et al. Altered calpastatin protein levels following traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma ,1999,16(1):1.
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[3]Irwin RP,Lin SZ,Long RT,et al. N-methyl-D-aspartate induces a rapid, reversible, and calcium-dependent intracellular acidosis in cultured fetal rat hippocampal neurons.J Neuroscience,1994,14(3):1352.
[4]Schanne FAX. Calcium dependence of toxic cell death: a final common pathway. Science， 1989,206:700.
[5]Hovda DA, Becker DB, and Katayama Y, et al. Secondary injury and acidosis. J Neurotrauma ,1992,9(suppl 1):s47.
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[6]Yoon KW, Fuse T, Shah PT, et al. Indirect glutamate neurotoxicity. J Neurotrauma ,1998,15(2):141.
[7]Chamberlain SC and Kerkut GA. Voltage clamp analysis of the sodium and calcium inward currents in snail neurons. Comp Biochem physiol ,1969 , 28:787.
[8]Werth JL and Thayer SA. Mitochondria buffer physiological calcium loads in cultured rat dorsal root ganglion neurons. J Neurosci ,1994,14(1):348.
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[9]Moriya T,Hassan AZ,Young W,et al.Dynamics of extracellular calcium activity following contusion of the rat spinal cord. J Neurotrauma,1994,11(3):225.
[10]Yoles E,Muller S,and Schwartz M. NMDA-receptor antagonist protects neurons from secondary degeneration after partial optic nerve crush. J Neurotrauma,1997,14(9):665.
[11]Doerner D and Alger BE. Cyclic GMP depresses hippocampal Ca2+ current through a mechanism independent of cGMP dependent protein kinase. Neuron ,1988,1:693.
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[12]Feigin VL and Rinkel GJE, Algra A, et al. Calcium antagonists in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage-a systematic review. Neurology, 1998, 50:876.
[13]Siejo BK ,and Bengtsson F.Calcium fluxes ,calcium antagonist, and calcium-related pathology in brain ischemia,hypoglycemia ,and spreading depression:a unifying hypothesis, J Cereb Blood Flow Metab ,1989, 9: 127.
[14]Rasgado-Flores H and Blaustein MP. ATP- dependent regulation of cytoplasmic free calcium in nerve terminals .Am.J.Physiol ,1987,252:c588.
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[15]Vink R,Golding EM,and Headrick JP. Bioenergetic analysis of oxidative metabolism following traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma, 1994, 11:265.
[16]Holzwarth JA, Gibbons SJ, Brorson JR, et al. Glutamate receptor agonists stimulate diverse calcium responses in different types of cultured rat cortical glial cells. J Neurosci ,1994,14(4):1879.
[17]Randall RD and Thayer SA. Glutamate-induced calcium transient triggers delayed calcium overload and neurotoxicity in rat hippocampal neurons. J.Neurosci ,1992,12:1882.
, 百拇医药
[18]Mattson MP and Scheff SW. Endogenous neuroprotection factors and traumatic brain injury: mechanisms of action and implications for therapy. J Neurotrauma ,1994,11:3.
[19]Schumannn EM and Madison DV.The intercellular messenger nitric oxide is respired for long-term potentiation. Science, 1991,254:1503.
[20]Macdonald RL,Zhang J,Marton LS,et al.Effects of cell-permeant calcium chelators on contractility in monkey basilar artary.J Neurotrauma ,1999,16(1):37.
收稿日期：1998-08-11, 百拇医药