高原肺水肿患者血液流变性及纤溶系统改变的实验研究
作者：崔建华 张西洲 何富文 桂俊豪 周新梅 谢印芝 王伟 马勇 李朝斌
单位：崔建华 张西洲 何富文 桂俊豪 周新梅 王伟 马勇 李朝斌 解放军第18医院 (新疆叶城844900)；谢印芝 军事医学科学院卫生学环境医学研究所
关键词：高原肺水肿；血液流变学；凝血；纤溶系统
中国血液流变学杂志990415 摘 要 目的：探讨高原肺水肿(HAPE)患者血液流变性、凝血及纤溶系统的变化。方法：在海拨3700m对8例HAPE患者在治疗前和临床治愈后检测其血流变指标、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)及纤溶指标。结果：HAPE患者治疗前较临床治愈后全血粘度、还原粘度、血浆粘度、血栓形成系数、红细胞聚集系数均显著升高(p<0.05或0.001)。血栓素B2、vWF、纤维蛋白原、组织纤溶酶原激活剂及其抑制物活性，D-dimier增高显著(p<0.05～0.001)，6-酮-前列腺素F1a、AT-Ⅲ降低非常显著(p<0.01)。结论：血液粘度增高，T×B2与PGI2平衡失调，凝血及纤溶系统的功能紊乱参与了HAPE的发病机理。
, http://www.100md.com
中图分类号 R594.3
CHANGES OF HEMORHEOLOGICAL PROPERTIES AND
FIBRINOLYTIC SYSTEM IN PATIENTS WITH HAPE
Cui Jianhua et al
(The Mountain sickness research Instiute of Xinjiang Millitary Command
Abstract Objective:To investigate the changes of the hemorheology and coagulation-fibrinolytis system in patients with HAPE. Methods:Several indexs about hemorheological properties, AT-Ⅲ and fibrinolytis system in 8 patients with HAPE were measured at altitude of 3700m, before and after treatment. Results:After teratment, the whole blood viscosity, plasma viscosity, ηr and the index of thrombotic formation and RBC aggregation were significantly decreased (p<0.05 or 0.001); The TXB2, vWF, Fg, t-PA, PAI and D-dimier were significantly decreasde also, while the activity of 6-Keto-PGF1a and AT-Ⅲ were significantly increased. Conculusions: The increased whole blood viscosity, the disorders between TXA2 and PGI2, coagulation and fibrinolysis system were contributed to the mechanism of HAPE.
, 百拇医药
Keywords high altutide pulmonary edema Hemorheological property Coagulation-fibrinolysis sysytem
低氧引起肺动脉高压是高原肺水肿(HAPE)发生的主要原因。凝血、纤溶系统及血液流变学在HAPE发病过程中的变化目前报道较少。为此，我们对在海拨3700m处收治的8例高原肺水肿患者在治疗前和临床治愈后进行血液流变学及凝血、纤溶系统指标的检测，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 检测对象 8例高原肺水肿患者均来自海拨4300m以上边防哨卡和新藏公路沿线的民工，汉族男性，年龄20～45岁，平均30.6岁，平原出生，进驻高原3～5日发病，1日内送至海3700m医疗站救治。HAPE诊断依据文献[1]标准。入院后常规治疗(静注氨茶碱、速、地塞米松，口服硝苯吡啶等)，先吸入0.001%一氧化氮(NO)30分钟，然后吸纯氧30分钟，连续交替3次，最后用鼻管吸氧。
, 百拇医药
1.2 检测方法
1.2.1 血液流变学指标检测 用无锡春光医疗仪器厂生产的BRC-51型全自动血液流变仪，清晨空腹采静脉血，肝素钠抗凝，检测血液粘度(ηb)、还原粘度(ηr)、血浆粘度(ηp)、红细胞压积(HCT)、血栓形成系数(TFL)、红细胞聚集系数(vAI)。
1.2.2 纤溶指标检测 按血液与0.109M枸橼酸钠9∶1比例混合，分离血浆。采用免疫比浊法测定抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、纤维蛋白原含量(Fg)、vonWillebrand因子(vWF)含量，仪器为意大利产ENII630半自动生化分析仪。组织纤溶酶原激活剂(t-PA)、纤溶酶激活剂抑制物活性(PAI)用发色底物法测定；D-dimier(DD)用酶联双抗夹心法测定，用美国产Model 550型酶标仪测定。试剂盒由福建太阳生物技术公司提供。
1.2.3 用放射免疫分析法测定血浆血栓素B2(T×B2)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)含量，采静脉血4ml，加入10%EDTA.Na2和抑肽酶的试管中混匀，4℃离心(3000r/min，10分钟)分离血浆，置-25℃冻存待测。用西安产FJ-2008型γ计数器检测，试剂盒购自解放军总医院放免研究所。
, 百拇医药
1.3 统计学处理 所有数据以均数±标准差(
±s)表示,组间差异采用t检验。
2 结 果
261 HAPE患者治疗前后血液流变学改变。见表1。
表1 8例高原肺水肿治疗前后血液流变学指标的变化(±s)
治疗前
治愈后
, http://www.100md.com
P值
ηb(mPa.s)
6.53±1.09
4.81±0.63
<0.001
ηr(mPa.s)
9.41±2.63
7.22±1.45
<0.05
ηp(mPa.s)
, http://www.100md.com 1.75±0.14
1.60±0.12
<0.05
HCT(v/v)
0.55±0.04
0.52±0.04
>0.05
VAI
2.69±1.18
0.71±0.24
<0.001
TFL
, 百拇医药
1.37±0.63
0.92±0.23
<0.05
结果表明治疗前较治疗后ηb、vAI增高有极显著意义(p<0.001)、ηr、ηp、TFL增高有显著差异(p<0.05)，HCT无统计学差异(p>0.05)。
2.2 HAPE患者凝血及纤溶系统指标比较。见表2。
表2 8例高原肺水肿治疗前后抗凝血酶Ⅲ及纤溶指标的变化(表1 8例高原肺水肿治疗前后血液流变学指标的变化(±s)
, http://www.100md.com
治疗前
治愈后
P值
AT-Ⅲ(mg/L)
224.00±10.61
275.80±28.21
<0.01
TXB2(ng/L)
167.08±10.74
86.56±9.82
<0.001
6-Keto-PGF1a(mg/L)
, http://www.100md.com
94.00±20.89
159.21±36.22
<0.001
Fg(g/L)
3.82±0.18
3.46±0.30
<0.05
t-PA(IU/L)
0.68±0.18
0.50±0.12
<0.05
PAI(AAU/L)
, 百拇医药
1.97±0.64
1.03±0.31
<0.01
DD(mg/L)
1.01±0.10
0.62±0.20
<0.05
vWF(mg/L)
167.56±24.20
103.80±19.19
<0.001
研究结果表明，治疗前较治疗后TXB2、vWF、PAI增高有极显著性差异，6-Keto-PGF1a、AT-Ⅲ降低有极显著性差异(p<0.001或0.01)，Fg、DD、t-PA增高有显著性差异(p<0.05)
, 百拇医药
3 讨 论
血栓前状态是指机体促凝和天然抗凝机制平衡失调，具体地讲，是血管内皮细胞、血液抗凝、凝血、纤溶系统及血液流变学发生改变所引起的有利于血栓形成的病理状态[2]。肺循环血栓栓塞和肺小动脉不均匀收缩引起肺动脉高压是HAPE发生的主要原因[3]。
3.1 HAPE患者血液流变学的改变
本研究结果表明，HAPE患者ηb、ηr、ηp、vAI、TFL均较治愈后增高，分析其原因可能是①缺氧应激发生静脉收缩，引起毛细血管内压升高，促使体液外溢，导致血液浓缩，全血粘度增高，这是引起HAPE患者血液粘度升高的主要原因。②Fg升高，使红细胞表面Ieta电位降低，缩小细胞间的排斥力或由于桥联作用，使红细胞叠连成串钱状，便于血液凝结，粘滞度升高。③HAPE引起细胞代谢障碍，Na+-K+泵功能障碍，加之急性低氧引起ZgG、ZgM增加[4]，使表面电荷及变形能力降低，聚集性增强，促使血液粘度增加，血流变慢。说明血液粘度增加参与了HAPE的发病机理。
, 百拇医药
3.2 HAPE患者凝血及纤溶系统的改变
TXB2是由血小板释放的血栓素A2(TXB2)的稳定代谢产物。TXB2具有强烈的促血小板聚集和促血管收缩的作用。6-Keto-PGF1a是由内皮细胞分泌的前列环素(PGI2)的稳定代谢产物。PGI2具有强烈的扩血管和抑制血小板聚集的作用，其合成和释放有赖于血管内皮的完整及其机能的正常。HAPE时由于肺间质和肺泡腔内充满水肿液、水肿凝块和血性水肿液，致血液浓缩，血小板聚集。加上机体的应激反应，引起肾上腺素、肾素及激肽等物质释放增加，又进一步引起血小板聚集。TXA2是伴随着血小板的聚集，血管内皮细胞损伤等一系列改变而相应升高的。TXA2的明显升高可造成循环系统尤其是微循环功能的障碍，还可促进血管内血栓的形成，这些变化加重了HAPE的病变程度。血浆6-keto-PGF1a的明显降低，其原因可能是由于机体严重缺氧，使内皮细胞损伤，大量的血小板可粘附于血管内皮细胞的损伤所暴露的胶原纤维上，其释放的5-HT、组织胺、溶酶体酶等物质又可加重血管内皮细胞的损伤程度，即血管内皮的完整性和血管内皮的功能均遭到了破坏，从而使PGI2的合成和释放明显减少。TXA2和PGI2虽是一对作用相拮抗的物质，但它们都是经花生四烯酸合成的[5]，二者之间的动态平衡对维持血液内环境的的稳定十分重要。HAPE时确实伴有TXA2的增加和PGI2的减少，也就是说平衡失调有助于对HAPE的发病机理和病理变化过程提供进一步的解释。这种平衡越明显，则HAPE所表现的一系列循环系统障碍也会越明显，程度也会越重。
, http://www.100md.com
AT-Ⅲ是人体最重要的抗凝物质，由肝脏和内皮细胞合成分泌，能抑制凝血酶，是反映凝血酶生成的最重要指标[6]。HAPE时AT-Ⅲ降低可能是由于中和不断产生的凝血酶，造成AT-Ⅲ消耗性减少，血管内皮损伤使之合成减少。
血浆纤溶活性受血管内皮细胞产生的t-PA和PAI调控。t-PA、PAI活性升高，纤溶活性处于一种新的平衡但HAPE这种平衡已开始被破坏，表现为PAI增加更为明显。
DD是交联纤维蛋白经纤溶酶降解而生成的最简单降解产物，它不仅仅反映了纤溶酶的活性，而且也间接反映了凝血酶的活性。vWF是一种糖蛋白，由血管内皮细胞和巨核细胞合成，参与凝血和血小板粘附过程[7]，是血管内皮损伤的标志物之一。vWF、DD增高说明HAPE患者体内存在着高凝状态，而且此高凝状态的形成与血管内皮损伤而导致血小板粘附聚集有关。内皮细胞功能不全时，对血小板粘附、聚集有抑制作用的PGI2等物质减少，而受损的内皮细胞合成分泌vWF增加，有利于血小板粘附，活化的血小板释放5-HT、TXA2等。
, 百拇医药
HAPE患者在凝血纤溶系统多个环节存在异常，故我们认为HAPE患者应用抗血小板药，抗凝剂，避免过度使用利尿剂以防血液浓缩增加血液粘度，改善血栓前状态及患者预后。
参考文献
1 高原病命名与临床分型意见.高原医学杂志，1995，5(3)：1～2
2 王振义.血栓前状态的研究现状.中华血液学杂志，1991，12(9)：447
3 张彦博.人与高原.西宁：青海人民出版社，1996，233
4 崔建华等.进驻高原不同海拨高度不同居住时间健康青年体液免疫反应的变化.高原医学杂志，1999，9(1)：29～31
5 李 思.前列腺素与现代医学.人民军医出版社，1985，8～10
6 蒲晓群等.冠心病的抗凝血酶Ⅲ与纤溶改变及其临床意义.临床心血管病杂志，1998，14(6)：332～334
7 王振义.血栓与止血.基础与临床.上海科学技术出版社，1988，45
(1999年8月2日收稿), 百拇医药
单位：崔建华 张西洲 何富文 桂俊豪 周新梅 王伟 马勇 李朝斌 解放军第18医院 (新疆叶城844900)；谢印芝 军事医学科学院卫生学环境医学研究所
关键词：高原肺水肿；血液流变学；凝血；纤溶系统
中国血液流变学杂志990415 摘 要 目的：探讨高原肺水肿(HAPE)患者血液流变性、凝血及纤溶系统的变化。方法：在海拨3700m对8例HAPE患者在治疗前和临床治愈后检测其血流变指标、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)及纤溶指标。结果：HAPE患者治疗前较临床治愈后全血粘度、还原粘度、血浆粘度、血栓形成系数、红细胞聚集系数均显著升高(p<0.05或0.001)。血栓素B2、vWF、纤维蛋白原、组织纤溶酶原激活剂及其抑制物活性，D-dimier增高显著(p<0.05～0.001)，6-酮-前列腺素F1a、AT-Ⅲ降低非常显著(p<0.01)。结论：血液粘度增高，T×B2与PGI2平衡失调，凝血及纤溶系统的功能紊乱参与了HAPE的发病机理。
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中图分类号 R594.3
CHANGES OF HEMORHEOLOGICAL PROPERTIES AND
FIBRINOLYTIC SYSTEM IN PATIENTS WITH HAPE
Cui Jianhua et al
(The Mountain sickness research Instiute of Xinjiang Millitary Command
Abstract Objective:To investigate the changes of the hemorheology and coagulation-fibrinolytis system in patients with HAPE. Methods:Several indexs about hemorheological properties, AT-Ⅲ and fibrinolytis system in 8 patients with HAPE were measured at altitude of 3700m, before and after treatment. Results:After teratment, the whole blood viscosity, plasma viscosity, ηr and the index of thrombotic formation and RBC aggregation were significantly decreased (p<0.05 or 0.001); The TXB2, vWF, Fg, t-PA, PAI and D-dimier were significantly decreasde also, while the activity of 6-Keto-PGF1a and AT-Ⅲ were significantly increased. Conculusions: The increased whole blood viscosity, the disorders between TXA2 and PGI2, coagulation and fibrinolysis system were contributed to the mechanism of HAPE.
, 百拇医药
Keywords high altutide pulmonary edema Hemorheological property Coagulation-fibrinolysis sysytem
低氧引起肺动脉高压是高原肺水肿(HAPE)发生的主要原因。凝血、纤溶系统及血液流变学在HAPE发病过程中的变化目前报道较少。为此，我们对在海拨3700m处收治的8例高原肺水肿患者在治疗前和临床治愈后进行血液流变学及凝血、纤溶系统指标的检测，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 检测对象 8例高原肺水肿患者均来自海拨4300m以上边防哨卡和新藏公路沿线的民工，汉族男性，年龄20～45岁，平均30.6岁，平原出生，进驻高原3～5日发病，1日内送至海3700m医疗站救治。HAPE诊断依据文献[1]标准。入院后常规治疗(静注氨茶碱、速、地塞米松，口服硝苯吡啶等)，先吸入0.001%一氧化氮(NO)30分钟，然后吸纯氧30分钟，连续交替3次，最后用鼻管吸氧。
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1.2 检测方法
1.2.1 血液流变学指标检测 用无锡春光医疗仪器厂生产的BRC-51型全自动血液流变仪，清晨空腹采静脉血，肝素钠抗凝，检测血液粘度(ηb)、还原粘度(ηr)、血浆粘度(ηp)、红细胞压积(HCT)、血栓形成系数(TFL)、红细胞聚集系数(vAI)。
1.2.2 纤溶指标检测 按血液与0.109M枸橼酸钠9∶1比例混合，分离血浆。采用免疫比浊法测定抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、纤维蛋白原含量(Fg)、vonWillebrand因子(vWF)含量，仪器为意大利产ENII630半自动生化分析仪。组织纤溶酶原激活剂(t-PA)、纤溶酶激活剂抑制物活性(PAI)用发色底物法测定；D-dimier(DD)用酶联双抗夹心法测定，用美国产Model 550型酶标仪测定。试剂盒由福建太阳生物技术公司提供。
1.2.3 用放射免疫分析法测定血浆血栓素B2(T×B2)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)含量，采静脉血4ml，加入10%EDTA.Na2和抑肽酶的试管中混匀，4℃离心(3000r/min，10分钟)分离血浆，置-25℃冻存待测。用西安产FJ-2008型γ计数器检测，试剂盒购自解放军总医院放免研究所。
, 百拇医药
1.3 统计学处理 所有数据以均数±标准差(
±s)表示,组间差异采用t检验。2 结 果
261 HAPE患者治疗前后血液流变学改变。见表1。
表1 8例高原肺水肿治疗前后血液流变学指标的变化(
±s)治疗前
治愈后
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P值
ηb(mPa.s)
6.53±1.09
4.81±0.63
<0.001
ηr(mPa.s)
9.41±2.63
7.22±1.45
<0.05
ηp(mPa.s)
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1.60±0.12
<0.05
HCT(v/v)
0.55±0.04
0.52±0.04
>0.05
VAI
2.69±1.18
0.71±0.24
<0.001
TFL
, 百拇医药
1.37±0.63
0.92±0.23
<0.05
结果表明治疗前较治疗后ηb、vAI增高有极显著意义(p<0.001)、ηr、ηp、TFL增高有显著差异(p<0.05)，HCT无统计学差异(p>0.05)。
2.2 HAPE患者凝血及纤溶系统指标比较。见表2。
表2 8例高原肺水肿治疗前后抗凝血酶Ⅲ及纤溶指标的变化(表1 8例高原肺水肿治疗前后血液流变学指标的变化(
±s), http://www.100md.com
治疗前
治愈后
P值
AT-Ⅲ(mg/L)
224.00±10.61
275.80±28.21
<0.01
TXB2(ng/L)
167.08±10.74
86.56±9.82
<0.001
6-Keto-PGF1a(mg/L)
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94.00±20.89
159.21±36.22
<0.001
Fg(g/L)
3.82±0.18
3.46±0.30
<0.05
t-PA(IU/L)
0.68±0.18
0.50±0.12
<0.05
PAI(AAU/L)
, 百拇医药
1.97±0.64
1.03±0.31
<0.01
DD(mg/L)
1.01±0.10
0.62±0.20
<0.05
vWF(mg/L)
167.56±24.20
103.80±19.19
<0.001
研究结果表明，治疗前较治疗后TXB2、vWF、PAI增高有极显著性差异，6-Keto-PGF1a、AT-Ⅲ降低有极显著性差异(p<0.001或0.01)，Fg、DD、t-PA增高有显著性差异(p<0.05)
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3 讨 论
血栓前状态是指机体促凝和天然抗凝机制平衡失调，具体地讲，是血管内皮细胞、血液抗凝、凝血、纤溶系统及血液流变学发生改变所引起的有利于血栓形成的病理状态[2]。肺循环血栓栓塞和肺小动脉不均匀收缩引起肺动脉高压是HAPE发生的主要原因[3]。
3.1 HAPE患者血液流变学的改变
本研究结果表明，HAPE患者ηb、ηr、ηp、vAI、TFL均较治愈后增高，分析其原因可能是①缺氧应激发生静脉收缩，引起毛细血管内压升高，促使体液外溢，导致血液浓缩，全血粘度增高，这是引起HAPE患者血液粘度升高的主要原因。②Fg升高，使红细胞表面Ieta电位降低，缩小细胞间的排斥力或由于桥联作用，使红细胞叠连成串钱状，便于血液凝结，粘滞度升高。③HAPE引起细胞代谢障碍，Na+-K+泵功能障碍，加之急性低氧引起ZgG、ZgM增加[4]，使表面电荷及变形能力降低，聚集性增强，促使血液粘度增加，血流变慢。说明血液粘度增加参与了HAPE的发病机理。
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3.2 HAPE患者凝血及纤溶系统的改变
TXB2是由血小板释放的血栓素A2(TXB2)的稳定代谢产物。TXB2具有强烈的促血小板聚集和促血管收缩的作用。6-Keto-PGF1a是由内皮细胞分泌的前列环素(PGI2)的稳定代谢产物。PGI2具有强烈的扩血管和抑制血小板聚集的作用，其合成和释放有赖于血管内皮的完整及其机能的正常。HAPE时由于肺间质和肺泡腔内充满水肿液、水肿凝块和血性水肿液，致血液浓缩，血小板聚集。加上机体的应激反应，引起肾上腺素、肾素及激肽等物质释放增加，又进一步引起血小板聚集。TXA2是伴随着血小板的聚集，血管内皮细胞损伤等一系列改变而相应升高的。TXA2的明显升高可造成循环系统尤其是微循环功能的障碍，还可促进血管内血栓的形成，这些变化加重了HAPE的病变程度。血浆6-keto-PGF1a的明显降低，其原因可能是由于机体严重缺氧，使内皮细胞损伤，大量的血小板可粘附于血管内皮细胞的损伤所暴露的胶原纤维上，其释放的5-HT、组织胺、溶酶体酶等物质又可加重血管内皮细胞的损伤程度，即血管内皮的完整性和血管内皮的功能均遭到了破坏，从而使PGI2的合成和释放明显减少。TXA2和PGI2虽是一对作用相拮抗的物质，但它们都是经花生四烯酸合成的[5]，二者之间的动态平衡对维持血液内环境的的稳定十分重要。HAPE时确实伴有TXA2的增加和PGI2的减少，也就是说平衡失调有助于对HAPE的发病机理和病理变化过程提供进一步的解释。这种平衡越明显，则HAPE所表现的一系列循环系统障碍也会越明显，程度也会越重。
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AT-Ⅲ是人体最重要的抗凝物质，由肝脏和内皮细胞合成分泌，能抑制凝血酶，是反映凝血酶生成的最重要指标[6]。HAPE时AT-Ⅲ降低可能是由于中和不断产生的凝血酶，造成AT-Ⅲ消耗性减少，血管内皮损伤使之合成减少。
血浆纤溶活性受血管内皮细胞产生的t-PA和PAI调控。t-PA、PAI活性升高，纤溶活性处于一种新的平衡但HAPE这种平衡已开始被破坏，表现为PAI增加更为明显。
DD是交联纤维蛋白经纤溶酶降解而生成的最简单降解产物，它不仅仅反映了纤溶酶的活性，而且也间接反映了凝血酶的活性。vWF是一种糖蛋白，由血管内皮细胞和巨核细胞合成，参与凝血和血小板粘附过程[7]，是血管内皮损伤的标志物之一。vWF、DD增高说明HAPE患者体内存在着高凝状态，而且此高凝状态的形成与血管内皮损伤而导致血小板粘附聚集有关。内皮细胞功能不全时，对血小板粘附、聚集有抑制作用的PGI2等物质减少，而受损的内皮细胞合成分泌vWF增加，有利于血小板粘附，活化的血小板释放5-HT、TXA2等。
, 百拇医药
HAPE患者在凝血纤溶系统多个环节存在异常，故我们认为HAPE患者应用抗血小板药，抗凝剂，避免过度使用利尿剂以防血液浓缩增加血液粘度，改善血栓前状态及患者预后。
参考文献
1 高原病命名与临床分型意见.高原医学杂志，1995，5(3)：1～2
2 王振义.血栓前状态的研究现状.中华血液学杂志，1991，12(9)：447
3 张彦博.人与高原.西宁：青海人民出版社，1996，233
4 崔建华等.进驻高原不同海拨高度不同居住时间健康青年体液免疫反应的变化.高原医学杂志，1999，9(1)：29～31
5 李 思.前列腺素与现代医学.人民军医出版社，1985，8～10
6 蒲晓群等.冠心病的抗凝血酶Ⅲ与纤溶改变及其临床意义.临床心血管病杂志，1998，14(6)：332～334
7 王振义.血栓与止血.基础与临床.上海科学技术出版社，1988，45
(1999年8月2日收稿), 百拇医药