c-fos过度表达与Alzheimer病*
作者：王跃春 王子栋
单位：暨南大学医学院生理教研室(广州 510632)
关键词：
中国病理生理杂志990131 The overexpression of c-fos and Alzheimer's disease
WANG Yao-Chun, WANG Zi-Dong
Department of Physiology, Medical College of Jinan University, Guangzhou (510632)
【A Review】 Since 1992, the results of several studies suggested that the overexpression of the proto-oncogene c-fos in the central nervous system (especially in hippocampal neurons) of patients with Alzheimer's disease might play a role in the pathological process of this disease. This article reviewed the related new advances and explored the association of the c-fos overexpression with the Amyloid protein (AP) and apoptosis, trying to elucidate the possible pathophysiologic mechenism of Alzheimer's disease on the level of genes.
, 百拇医药
随着人类平均寿命的延长，世界人口日趋老龄化，老年期痴呆的发病率也随之增加。国外资料显示65岁以上人群患病率为4%～6%，国内报告60岁以上人群为3.46%～3.9%。其中发达国家2/3是由阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)所致。AD发病具有年龄特异性流行趋势，60～70岁不到1%，到85岁超过20%[1]。我国人口老化速度居世界各国之首，尤以80岁以上老年人的增长速度最快。随着重视程度及诊断水平的提高，我国AD发病率呈现上升势头，并不低于西方国家[2]。
AD是一种伴有常染色体1(1q31-42/STMZ 2、19(ApoE)、14(14q-24.3/S 182)和21(APP 21m位点)缺陷和神经元丧失的神经系统变性疾病，其临床特征包括进行性记忆减退，语言和行为障碍；脑内病理特征是神经元丧失、细胞内神经原纤维缠结和细胞外淀粉样蛋白沉淀，这些损伤主要位于基底前脑、海马和大脑皮质[3，4]。AD自1906年发现并命名以来，研究者们经过将近一个世纪的研究仍旧未能阐明其病因和发病机理，而这正是防治AD的最大障碍。因此AD的病因学研究一直是热点和难点。目前各种文献报告先后提出了17种致病因素，揭示了AD的病因复杂性。现多倾向于认为AD是一种由多种病因引起、涉及到多种病理机制和出现多种病理表现的“异质性疾病”，如郑观成提出的AD“多因异质假说”(hypothesis of multifactors and heterogeneity)[5]。自1992年以来，陆续有研究表明，原癌基因c-fos在中枢神经系统(central nervous system, CNS)尤其是大脑皮层和海马中的过度表达可能在AD病理过程中起一定作用[7，9～11]。本文根据近期文献综述了这方面的研究进展，并着重探讨了c-fos过度表达参与AD发病的可能机理，试图从基因水平阐述AD的分子发病机制，期望为寻找防治AD的干预点提供有意义的线索。
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c-fos是早期快反应基因(immediate early genes, IECs)中研究最多的一种，人的c-fos为一段约9kb的DNA，由四个外显子和三个内含子组成，定位于染色体的14 q 21-31，可转录生成2.2 kb的mRNA，编码一个由380个氨基酸组成的，分子量为62 kD的磷酸化蛋白Fos，主要定位于核内作为基因调节因子发挥作用。正常情况下，c-fos在绝大多数神经元中有低水平表达，细胞内c-fos mRNA及Fos蛋白很少，不易检测到，但各种刺激可诱导其表达。病理情况下，c-fos表达及调控的变化与多种疾病的发生、发展有关。如当脑缺血、化学毒物、外伤等外界刺激导致脑损伤时，神经细胞中c-fos表达明显增加，伴有细胞继发性损害加剧，提示c-fos过度表达与脑继发性损害有关[6～8]。近年的研究发现AD患者的大脑皮层及海马中c-fos有过度表达，推测其可能在AD病理中起一定作用。(1)Zhang等[9]用多克隆抗血清对AD患者的海马进行免疫染色分析，发现Fos样免疫反应产物的光密度在AD患者海马锥体层的CA1区、伞部、门部明显高于对照组，提示AD患者海马锥体神经元的易损性。(2)Phillips等[7]首先采用大鼠液压伤模型进行研究，发现轻、中度颅脑创伤后，大脑的某些部位，主要是海马及皮层短时内即可出现c-fos的激活和过度表达，而颅脑创伤是AD的重要风险因素之一。(3)Ailleen等[10]在AD组和对照组的脑组织检查Fos和Jun相关蛋白的免疫反应时，特别注意了含双股螺旋丝(paired helical filament-1,PHF-1)的胶质纤维酸蛋白(glial fibrillary acidic protein)的Fos和Jun蛋白的免疫反应。在AD中，Fos和Jun反应阳性信号增强，且Fos和Jun免疫反应共同存在于含双股螺旋丝的某些神经元中。(4)卢文甫等[11]用原位分子杂交技术对海马神经元中c-fos mRNA进行研究，并以图像分析技术定量分析其含量，结果显示，AD患者海马神经元中c-fos mRNA的着色面积和积分光密度明显高于对照组。上述研究资料提示c-fos的过度表达参与了AD的发病，但具体作用机制尚不清楚，现根据现有资料进行以下分析。
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c-fos与淀粉样前体蛋白
老年斑(senile plagues, SPs)、脑血管内淀粉样蛋白(amyloid protein, AP)沉积和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)是AD的三大病理特征，前二者的主要成分为淀粉样蛋白，后者也被证实具有淀粉样蛋白的特性或与其有关。AP在三维结构上呈β型折叠，因而称β-amyloid protein(β-AP)，分子量约4.2 kD,由40～42个氨基酸组成，具有极强的自聚性，沉淀后不易溶解。Arispe等[11]的体外实验发现，AP可形成一种跨越细胞膜脂质双层的钙通道，使细胞内Ca2+升高，各种钙依赖性蛋白酶、脂酶和激酶被激活，自由基形成增加，细胞骨架蛋白和生物膜降解，引起细胞损害，甚至坏死。细胞裂解又使AP释放出来，使其沉积增多，进而形成AP→AP聚集→细胞裂解、死亡→AP沉积的恶性循环。而蛋白激酶被激活的同时使蛋白磷酸化作用增强，tau蛋白的异常磷酸化导致可与微管蛋白tubulin结合的tau蛋白减少，微管装配受阻，神经元物质运输功能障碍，加之异常磷酸化tau蛋白聚合形成PHF-1和NFTs引起神经元退变。AP还能增敏神经元兴奋性中毒反应和增加低糖代谢对神经元的损害，诱发细胞凋亡[12]等。因此，许多人认为AP是AD的原发事件[13]。
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目前已证实AP是由其前体蛋白APP(β-amyloid precursor protein)异常分解而来，APP是一种具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白，其氨基端延伸到细胞外基质中，较短的羧基端延伸到胞质内。AP是APP的一个亚单位，2/3位于细胞外，其余1/3在膜内。跨膜的APP在分泌酶作用下水解产生水溶性的APP，是为抗淀粉样蛋白形成途径，而跨膜的APP从两个位点断裂，形成游离的AP，经聚合作用形成难溶的结晶体，是为AP形成途径，这两种途径的平衡是AD病理学的核心问题。编码APP的基因定位于21号染色体长臂的中段(21q 11.2～q 22)具有300～400个碱基对，译码区至少包括19个外显子。由于Down氏综合征多了一条21号染色体，增加了基因剂量，而21三体综合征显示出与AD相似的神经病理改变，40岁之后表现出与AD相似的认知功能的衰减，AD患者是否也存在APP基因剂量的增加呢?研究结果否定了这个假设。但对早发家族性AD的链锁分析发现，有25%的家系表现出APP基因突变与AD表型共分离现象。所有这些突变位点均在APP基因附近或存在于其中。现已观察到APP基因717位密码子的三种点突变，即缬氨酸残基被异亮氨酸、苯丙氨酸或丙氨酸置换，而这种缺损可减弱APP与膜的结合力，使其发生异常分解，导致AP大量形成。另一种对基因突变结果的解释是：APP基因突变可通过破坏涉及其合成调节的反馈机制而导致APP水平的异常增高，即所谓的“基因调控异常学说”。该学说认为在APP基因的5’侧序列附近存在数个调控子，包括神经生长因子、白细胞介素-1和热休克促进子，它们在AD患者脑内合成能力增强，进而促进了APP基因的表达或过度表达。
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Phillips等[7]研究发现轻、中度颅脑创伤后，大鼠海马及皮层的某些区域短时即可出现c-fos的激活和过度表达。Robert等[14]报道头部外伤后在大脑损伤的几天内就启动了含AP斑块的形成。而前述资料也表明AD患者脑内AP与c-fos过度表达并存。这就提示了c-fos与AP形成可能存在某种联系。目前已知APP基因有一个潜在的蛋白激活子-1(activator protein-1，AP-1)的结合位点[15]。而APH-1是一个由c-fos成员和Jun成员组成的异二聚体的基因调节蛋白[16]，因此c-fos的过度表达生成的Fos蛋白可作为第三信使结合到靶基因(APP基因)的调节区，进而调节其表达和转录速度，使生成大量的APP，导致AP聚积和老年斑形成。
c-fos与细胞凋亡
近年来的研究表明，细胞凋亡(apoptosis)不仅为机体维持正常生理所必需，且与某些疾病的发生发展密切相关[17]。有些学者认为细胞凋亡过盛可能是AD神经元退行性变的原因[18～21]。Smale等[18]用TUNEL技术观察AD脑和年龄相匹配的老年脑海马内凋亡细胞数量，发现前者明显高于后者。国内李卫平等[19]亦有相同报道。Loo等[20]报道将合成的β-淀粉样蛋白多肽与皮层或海马神经元一起培养，发现神经元膜出现小苞、染色体固缩和梯状DNA形成等凋亡细胞典型的形态学改变，提示AP是通过激活细胞凋亡而引起神经元的退变。那么AP参与细胞凋亡的机制如何呢?
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Grillardon[22]等在大鼠海马神经元暴露于与AP同源的合成多肽中，发现细胞核内出现快速而持久的Fos免疫活性。而用c-fos的反义寡聚脱氧核苷酸抑制c-fos的激活，则可明显地抵抗AP所致的神经毒性。虽然诱导c-fos表达的信号传导系统尚未得到阐明，但在AP的神经毒性与c-fos转录之间似乎存在着某种因果关系。另有研究发现AP可诱导神经元内氧自由基的增加，而氧自由基可通过触发c-fos引起细胞凋亡。此外，Smeyne等[23]用Fos-LacZ转基因小鼠证实，持续表达的c-fos与细胞凋亡有关。从上述资料可以推测c-fos、c-jun和c-myc等在凋亡过程中被激活，Fos与Jun组成异源性二聚体，作为基因调节蛋白调节靶基因或晚发基因的转录，进而诱导细胞凋亡。另有一种观点认为Fos蛋白是一种类似于肿瘤坏死因子的跨膜蛋白，在表达Fos的细胞上，抗体交叉连接于Fos上，从而诱导凋亡。
目前有人[24]提出至少存在3种模式的IEG表达：①快速的一过性表达。②延迟的持续性表达。③持续的组织特异性表达。AD患者脑组织中c-fos的过度表达可能属于第二种形式，由于环境或/和遗传因素的作用，c-fos通过尚未明了的机制而异常表达，c-fos的过度表达可能通过诱导神经元凋亡和/或APP过量生成而参与AD的病理过程。越来越多的实验研究表明：在病理情况下，c-fos表达及调控的变化与多种疾病的发生发展有关。那么是否可以通过基因治疗及药物治疗的方法来干预c-fos的表达，抑制Fos蛋白的形成，进而控制甚至阻止疾病的发生发展呢?国内有人[25，26]在研究中药精制蝮蛇抗栓酶和东菱克栓酶对缺血-再灌注大鼠大脑c-fos表达的影响时，发现两者均能抑制缺血后皮层及海马神经元c-fos基因的表达。因而认为这是其治疗缺血性脑血管病的分子机理之一。由于AD病因未明和发病机制不清，目前尚无特异性治疗方法。经近一个世纪的探索，用于AD治疗的药物达几十种，但基本上属“治标”范围。既然c-fos的过度表达可致细胞凋亡和AP大量形成，那么寻找抑制c-fos过度表达的药物对预防和治疗AD必然有着广阔的前景。
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*广东省卫生系统“五个一科教兴医工程”及国务院侨办重点科研基金资助
参考文献
1 Katzman R. Alzheimer's disease. New Engl J Med, 1986, 314:64.
2 郑观成.Alzheimer病进展简介.见：郑观成主编.脑老化与老年痴呆.上海科技出版社，1994.186～193.
3 Hardy J, Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease. TLNS, 1991, 12:383.
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5 郑观成.试论老年痴呆的研究与系统工程和中国医药学.见：郑观成主编.脑老化与老年痴呆.上海科技出版社，1994.23～31.
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11 Arispe N, Rojas E, Dollard H. Alzheimer's disease amyloid beta protein forms calcium channels in bilayer membranes:blockaded by tromethamine and aluminum. Proc Natl Acad Sci USA, 1993, 90:567.
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16 Sheng M, Greenberg ME. The regulation and function of c-fos and other immediate early genes in the nervous system. Neuron, 1990, 4:477.
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19 李卫平，刘晓加，林宏川，等.老年期痴呆患者脑内细胞凋亡现象研究.中华神经科杂志，1996，12：340.
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20 Loo DT, Copani A, Dike CJ, et al. Apoptosis is incluced by beta-amyloid in cultured central nevous system neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 1993, 90:7951.
21 Su JH, Anderson AJ, Cummings BJ, et al. Immunohistochemical evidence for apoptosis in AD. Neuroreport, 1994, 5:2529.
22 Gillardon F, SKutella T, Uhlmann E, et al. Activation of c-fos contributes to amyloid beta-peptide-induced neurotoxicity. Brain Res, 1996, 706:169.
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23 Smeyne RJ, Vendrell MV, Hayward M, et al. Continuous c-fos expression precedes programmed cell death in vivo. Letters to Nature. Nature, 1993, 363:166.
24 Morgan JI, Curran T. Immediate-early genes: ten years on. Trends Neurosci, 1995, 18:66.
25 袁成林，徐 运，陶晓玉.精制蝮蛇抗栓酶对缺血再灌注鼠脑c-fos基因表达的影响.临床神经病学杂志，1997，10：134.
26 吴卫平，李振洲，匡培根.脑缺血再灌注后脑组织c-fos基因表达与东菱克栓酶的影响.中风与神经疾病杂志，1995，12：73.
收稿日期：1997年11月17日
修稿日期：1998年5月19日, 百拇医药
单位：暨南大学医学院生理教研室(广州 510632)
关键词：
中国病理生理杂志990131 The overexpression of c-fos and Alzheimer's disease
WANG Yao-Chun, WANG Zi-Dong
Department of Physiology, Medical College of Jinan University, Guangzhou (510632)
【A Review】 Since 1992, the results of several studies suggested that the overexpression of the proto-oncogene c-fos in the central nervous system (especially in hippocampal neurons) of patients with Alzheimer's disease might play a role in the pathological process of this disease. This article reviewed the related new advances and explored the association of the c-fos overexpression with the Amyloid protein (AP) and apoptosis, trying to elucidate the possible pathophysiologic mechenism of Alzheimer's disease on the level of genes.
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随着人类平均寿命的延长，世界人口日趋老龄化，老年期痴呆的发病率也随之增加。国外资料显示65岁以上人群患病率为4%～6%，国内报告60岁以上人群为3.46%～3.9%。其中发达国家2/3是由阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)所致。AD发病具有年龄特异性流行趋势，60～70岁不到1%，到85岁超过20%[1]。我国人口老化速度居世界各国之首，尤以80岁以上老年人的增长速度最快。随着重视程度及诊断水平的提高，我国AD发病率呈现上升势头，并不低于西方国家[2]。
AD是一种伴有常染色体1(1q31-42/STMZ 2、19(ApoE)、14(14q-24.3/S 182)和21(APP 21m位点)缺陷和神经元丧失的神经系统变性疾病，其临床特征包括进行性记忆减退，语言和行为障碍；脑内病理特征是神经元丧失、细胞内神经原纤维缠结和细胞外淀粉样蛋白沉淀，这些损伤主要位于基底前脑、海马和大脑皮质[3，4]。AD自1906年发现并命名以来，研究者们经过将近一个世纪的研究仍旧未能阐明其病因和发病机理，而这正是防治AD的最大障碍。因此AD的病因学研究一直是热点和难点。目前各种文献报告先后提出了17种致病因素，揭示了AD的病因复杂性。现多倾向于认为AD是一种由多种病因引起、涉及到多种病理机制和出现多种病理表现的“异质性疾病”，如郑观成提出的AD“多因异质假说”(hypothesis of multifactors and heterogeneity)[5]。自1992年以来，陆续有研究表明，原癌基因c-fos在中枢神经系统(central nervous system, CNS)尤其是大脑皮层和海马中的过度表达可能在AD病理过程中起一定作用[7，9～11]。本文根据近期文献综述了这方面的研究进展，并着重探讨了c-fos过度表达参与AD发病的可能机理，试图从基因水平阐述AD的分子发病机制，期望为寻找防治AD的干预点提供有意义的线索。
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c-fos是早期快反应基因(immediate early genes, IECs)中研究最多的一种，人的c-fos为一段约9kb的DNA，由四个外显子和三个内含子组成，定位于染色体的14 q 21-31，可转录生成2.2 kb的mRNA，编码一个由380个氨基酸组成的，分子量为62 kD的磷酸化蛋白Fos，主要定位于核内作为基因调节因子发挥作用。正常情况下，c-fos在绝大多数神经元中有低水平表达，细胞内c-fos mRNA及Fos蛋白很少，不易检测到，但各种刺激可诱导其表达。病理情况下，c-fos表达及调控的变化与多种疾病的发生、发展有关。如当脑缺血、化学毒物、外伤等外界刺激导致脑损伤时，神经细胞中c-fos表达明显增加，伴有细胞继发性损害加剧，提示c-fos过度表达与脑继发性损害有关[6～8]。近年的研究发现AD患者的大脑皮层及海马中c-fos有过度表达，推测其可能在AD病理中起一定作用。(1)Zhang等[9]用多克隆抗血清对AD患者的海马进行免疫染色分析，发现Fos样免疫反应产物的光密度在AD患者海马锥体层的CA1区、伞部、门部明显高于对照组，提示AD患者海马锥体神经元的易损性。(2)Phillips等[7]首先采用大鼠液压伤模型进行研究，发现轻、中度颅脑创伤后，大脑的某些部位，主要是海马及皮层短时内即可出现c-fos的激活和过度表达，而颅脑创伤是AD的重要风险因素之一。(3)Ailleen等[10]在AD组和对照组的脑组织检查Fos和Jun相关蛋白的免疫反应时，特别注意了含双股螺旋丝(paired helical filament-1,PHF-1)的胶质纤维酸蛋白(glial fibrillary acidic protein)的Fos和Jun蛋白的免疫反应。在AD中，Fos和Jun反应阳性信号增强，且Fos和Jun免疫反应共同存在于含双股螺旋丝的某些神经元中。(4)卢文甫等[11]用原位分子杂交技术对海马神经元中c-fos mRNA进行研究，并以图像分析技术定量分析其含量，结果显示，AD患者海马神经元中c-fos mRNA的着色面积和积分光密度明显高于对照组。上述研究资料提示c-fos的过度表达参与了AD的发病，但具体作用机制尚不清楚，现根据现有资料进行以下分析。
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c-fos与淀粉样前体蛋白
老年斑(senile plagues, SPs)、脑血管内淀粉样蛋白(amyloid protein, AP)沉积和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)是AD的三大病理特征，前二者的主要成分为淀粉样蛋白，后者也被证实具有淀粉样蛋白的特性或与其有关。AP在三维结构上呈β型折叠，因而称β-amyloid protein(β-AP)，分子量约4.2 kD,由40～42个氨基酸组成，具有极强的自聚性，沉淀后不易溶解。Arispe等[11]的体外实验发现，AP可形成一种跨越细胞膜脂质双层的钙通道，使细胞内Ca2+升高，各种钙依赖性蛋白酶、脂酶和激酶被激活，自由基形成增加，细胞骨架蛋白和生物膜降解，引起细胞损害，甚至坏死。细胞裂解又使AP释放出来，使其沉积增多，进而形成AP→AP聚集→细胞裂解、死亡→AP沉积的恶性循环。而蛋白激酶被激活的同时使蛋白磷酸化作用增强，tau蛋白的异常磷酸化导致可与微管蛋白tubulin结合的tau蛋白减少，微管装配受阻，神经元物质运输功能障碍，加之异常磷酸化tau蛋白聚合形成PHF-1和NFTs引起神经元退变。AP还能增敏神经元兴奋性中毒反应和增加低糖代谢对神经元的损害，诱发细胞凋亡[12]等。因此，许多人认为AP是AD的原发事件[13]。
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目前已证实AP是由其前体蛋白APP(β-amyloid precursor protein)异常分解而来，APP是一种具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白，其氨基端延伸到细胞外基质中，较短的羧基端延伸到胞质内。AP是APP的一个亚单位，2/3位于细胞外，其余1/3在膜内。跨膜的APP在分泌酶作用下水解产生水溶性的APP，是为抗淀粉样蛋白形成途径，而跨膜的APP从两个位点断裂，形成游离的AP，经聚合作用形成难溶的结晶体，是为AP形成途径，这两种途径的平衡是AD病理学的核心问题。编码APP的基因定位于21号染色体长臂的中段(21q 11.2～q 22)具有300～400个碱基对，译码区至少包括19个外显子。由于Down氏综合征多了一条21号染色体，增加了基因剂量，而21三体综合征显示出与AD相似的神经病理改变，40岁之后表现出与AD相似的认知功能的衰减，AD患者是否也存在APP基因剂量的增加呢?研究结果否定了这个假设。但对早发家族性AD的链锁分析发现，有25%的家系表现出APP基因突变与AD表型共分离现象。所有这些突变位点均在APP基因附近或存在于其中。现已观察到APP基因717位密码子的三种点突变，即缬氨酸残基被异亮氨酸、苯丙氨酸或丙氨酸置换，而这种缺损可减弱APP与膜的结合力，使其发生异常分解，导致AP大量形成。另一种对基因突变结果的解释是：APP基因突变可通过破坏涉及其合成调节的反馈机制而导致APP水平的异常增高，即所谓的“基因调控异常学说”。该学说认为在APP基因的5’侧序列附近存在数个调控子，包括神经生长因子、白细胞介素-1和热休克促进子，它们在AD患者脑内合成能力增强，进而促进了APP基因的表达或过度表达。
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Phillips等[7]研究发现轻、中度颅脑创伤后，大鼠海马及皮层的某些区域短时即可出现c-fos的激活和过度表达。Robert等[14]报道头部外伤后在大脑损伤的几天内就启动了含AP斑块的形成。而前述资料也表明AD患者脑内AP与c-fos过度表达并存。这就提示了c-fos与AP形成可能存在某种联系。目前已知APP基因有一个潜在的蛋白激活子-1(activator protein-1，AP-1)的结合位点[15]。而APH-1是一个由c-fos成员和Jun成员组成的异二聚体的基因调节蛋白[16]，因此c-fos的过度表达生成的Fos蛋白可作为第三信使结合到靶基因(APP基因)的调节区，进而调节其表达和转录速度，使生成大量的APP，导致AP聚积和老年斑形成。
c-fos与细胞凋亡
近年来的研究表明，细胞凋亡(apoptosis)不仅为机体维持正常生理所必需，且与某些疾病的发生发展密切相关[17]。有些学者认为细胞凋亡过盛可能是AD神经元退行性变的原因[18～21]。Smale等[18]用TUNEL技术观察AD脑和年龄相匹配的老年脑海马内凋亡细胞数量，发现前者明显高于后者。国内李卫平等[19]亦有相同报道。Loo等[20]报道将合成的β-淀粉样蛋白多肽与皮层或海马神经元一起培养，发现神经元膜出现小苞、染色体固缩和梯状DNA形成等凋亡细胞典型的形态学改变，提示AP是通过激活细胞凋亡而引起神经元的退变。那么AP参与细胞凋亡的机制如何呢?
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Grillardon[22]等在大鼠海马神经元暴露于与AP同源的合成多肽中，发现细胞核内出现快速而持久的Fos免疫活性。而用c-fos的反义寡聚脱氧核苷酸抑制c-fos的激活，则可明显地抵抗AP所致的神经毒性。虽然诱导c-fos表达的信号传导系统尚未得到阐明，但在AP的神经毒性与c-fos转录之间似乎存在着某种因果关系。另有研究发现AP可诱导神经元内氧自由基的增加，而氧自由基可通过触发c-fos引起细胞凋亡。此外，Smeyne等[23]用Fos-LacZ转基因小鼠证实，持续表达的c-fos与细胞凋亡有关。从上述资料可以推测c-fos、c-jun和c-myc等在凋亡过程中被激活，Fos与Jun组成异源性二聚体，作为基因调节蛋白调节靶基因或晚发基因的转录，进而诱导细胞凋亡。另有一种观点认为Fos蛋白是一种类似于肿瘤坏死因子的跨膜蛋白，在表达Fos的细胞上，抗体交叉连接于Fos上，从而诱导凋亡。
目前有人[24]提出至少存在3种模式的IEG表达：①快速的一过性表达。②延迟的持续性表达。③持续的组织特异性表达。AD患者脑组织中c-fos的过度表达可能属于第二种形式，由于环境或/和遗传因素的作用，c-fos通过尚未明了的机制而异常表达，c-fos的过度表达可能通过诱导神经元凋亡和/或APP过量生成而参与AD的病理过程。越来越多的实验研究表明：在病理情况下，c-fos表达及调控的变化与多种疾病的发生发展有关。那么是否可以通过基因治疗及药物治疗的方法来干预c-fos的表达，抑制Fos蛋白的形成，进而控制甚至阻止疾病的发生发展呢?国内有人[25，26]在研究中药精制蝮蛇抗栓酶和东菱克栓酶对缺血-再灌注大鼠大脑c-fos表达的影响时，发现两者均能抑制缺血后皮层及海马神经元c-fos基因的表达。因而认为这是其治疗缺血性脑血管病的分子机理之一。由于AD病因未明和发病机制不清，目前尚无特异性治疗方法。经近一个世纪的探索，用于AD治疗的药物达几十种，但基本上属“治标”范围。既然c-fos的过度表达可致细胞凋亡和AP大量形成，那么寻找抑制c-fos过度表达的药物对预防和治疗AD必然有着广阔的前景。
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参考文献
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收稿日期：1997年11月17日
修稿日期：1998年5月19日, 百拇医药