L－精氨酸对缺氧性肺动脉高压大鼠内皮素释放的影响
作者：赵 斌 杜军保 王丹琪
单位：赵 斌 王丹琪 北京积水潭医院呼吸科(北京 100035)；杜军保 北京医科大学第一医院
关键词：缺氧；肺动脉；精氨酸；内皮缩血管肽类
中国病理生理杂志990121 摘 要 目的：探讨L-精氨酸(L-Arg)对缺氧性肺动脉高压(HPH)大鼠血浆内皮素-1(ET-1)释放的影响。方法：将Wistar大鼠40只分为：对照组，缺氧组，缺氧+Nω-硝基-L-精氨酸甲脂(L-NAME)组和缺氧L-Arg组。结果：缺氧组的肺动脉平均压(mPAP)显著高于对照组(P<0.05)，缺氧组+L-Arg组的mPAP显著低于缺氧组(P<0.05)及缺氧+L-NAME组(P<0.01)，缺氧组的RV/(LV+S)比值显著高于对照组(P<0.01)，缺氧+L-NAME组的RV/(LV+S)比值显著高于缺氧组(P<0.05)及缺氧+L-Arg组(P<0.01)，缺氧组和缺氧+L-NAME组ET-1含量明显高于对照组和缺氧+L-Arg组(P均<0.01)，mPAP与血浆ET-1含量呈明显正相关(r＝0.682，P<0.05)。结论：L-Arg在HPH大鼠中，通过影响ET-1的释放调节HPH。
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Effect of L-arginine on release of endothelin in hypoxic pulmonary hypertensive rats
ZHAO Bin,DU Jun-Bao,WANG Dan-Qi
Department of Respiratory Medicine,Beijing Ji Shui Tan Hospital,Beijing(100035)
Abstract AIM：To investigate effect of exogenous L-arginine(L-Arg) on release of endothelin in hypoxic pulmonary hypertension(HPH)rats.METHODS：Forty rats were randomly divided into four groups:control group,hypoxic group,hypoxia+L-NAME group and hypoxia+L-Arg group.Pulmonary artery mean pressure(mPAP),dry weights of right ventricle(RV),left ventricle+septum(LV+S)were measured and RV/(LV+S)ratio was calculated.Plasma endothelin-1 (ET-1) concentration was detected by using RIA.RESULTS:mPAP was significantly higher in rats of hypoxic group than that of control group(P<0.05) and it was much lower in rats of hypoxia+L-Arg group than that of either hypoxic group (P<0.05) or hypoxia+L-NAME group(P<0.05).Weight of RV/(LV+S)ratio was increased in rats of hypoxic group compared with that of control group(P<0.01).While,it was increased in rats of hypoxia+L-NAME group compared with that of either hypoxic group(P<0.05)or hypoxia+L-Arg group(P<0.01).Plasma ET-1 level in rats of either hypoxic group or hypoxia+L-NAME group was higher than that of either control group or hypoxia+L-Arg group(P<0.01).mPAP positively correlated with plasma ET level(r＝0.682，P<0.05).CONCLUSION：L-Arg played a modulatory role on the development of HPH through impacting the ET release from hypoxic rats.
, 百拇医药
MeSH Anoxia;Pulmonary artery;Arginine;Endothelins
慢性肺源性心脏病的重要病理生理学基础是缺氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的形成。有关其发生机制至今尚不十分清楚。最近研究证实，一氧化氮(nitric oxide,NO)是体内最强的一种内皮依赖性舒张因子[1]，多数报道认为NO合成减少，缩血管活性物质内皮素-1(endothelin-1，ET-1)生成增多是HPH和右心室肥厚形成机理之一[2]。但近年来也有关于HPH时体内NO合成增加的报道[3]。L-精氨酸(L-Arginine,L-Arg)作为NO前体物质对缺氧导致的ET释放及对HPH的影响机制尚未完全阐明，本文通过HPH大鼠模型，探讨外源性L-Arg对HPH大鼠血浆ET-1含量和肺动脉平均压力(pulmonary artery mean pressure,mPAP)变化关系的影响，旨在阐明它们在HPH和肺源性心脏病形成中的可能作用。
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材料与方法
(一)动物和分组：选用雄性Wistar大鼠40只，体重210～300 g(由北京医科大学动物中心提供)，随机分成4组：对照组(n＝10)，每天腹腔注射生理盐水2 mL;缺氧组(n＝10)，每天腹腔注射生理盐水2 mL后，放入常压低氧舱内；缺氧+Nω-硝基-L-精氨酸甲脂(L-NAME)组(n＝10)，每天腹腔注射L-NAME(Sigma公司产品)5 mg·kg-1后，放入常压低氧舱内；缺氧+L-Arg组(n＝10)，每天腹腔注射L-Arg(上海康达氨基酸厂)500 mg*kg-1后，放入常压低氧舱内，除缺氧和处理条件外，4组大鼠的生活环境和饲养条件相同。
(二)缺氧方法：采用间断常压缺氧法。将缺氧组大鼠置于薛全福等[4]自制的常压缺氧舱内，舱内O2体积分数为10.0%±0.5%，CO2体积分数低于3%，舱内CO2和水蒸气分别用钠石灰和无水氯化钙吸收，每天缺氧6 h，连续12 d。
, 百拇医药
(三)大鼠肺动脉压力测定：在质量分数为10%乌拉坦麻醉下，将大鼠固定于手术台上，采用孙波[5]等建立的测定大鼠肺动脉压力的右心导管法测定mPAP。
(四)右心室(RV)，左心室加室间隔(LV+S)干重及RV/(LV+S)比值测定：测压后，完整取出大鼠心脏和肺组织，分离RV和(LV+S)，生理盐水冲洗，滤纸吸干后称其干重，计算RV/(LV+S)比值。
(五)血浆ET-1含量测定：从右颈总动脉取血2 mL，注入含10% EDTA Na230 μL和抑肽酶40 μL的试管中，混匀。4℃ 3000 r/min离心10 min，分离血浆，取上清-70℃保存待测。
应用东亚免疫技术研究所提供的ET-1放射免疫试剂药盒，测定ET-1含量，在放射免疫γ计数器(SN-682型，上海核福光电仪器有限公司)测定counts·min-1。ET-1结果批内变异<10%，批间变异15%。
, 百拇医药
(六)统计处理：各组数据均以x±s表示，多个均数比较采用方差分析，均数之间两两比较用q检验，两变量的相关程度用直线相关分析。
结 果
一、缺氧大鼠mPAP的变化：
mPAP测定结果见表1，缺氧组的mPAP显著高于对照组(P<0.05)，表明缺氧后肺动脉高压形成，缺氧+L-NAME组的mPAP显著高于对照组(P<0.01)，虽也高于缺氧组，但差异无显著，缺氧+L-Arg组的mPAP显著低于缺氧组(P<0.05)及缺氧+L-NAME组(P<0.01)，但与对照组无显著差异(P>0.05)。
二、RV/(LV+S)比值：
RV，(LV+S)重量及RV/(LV+S)比值见表1，缺氧组的RV/(LV+S)比值显著高于对照组(P<0.01)，表明缺氧后右心室肥大。缺氧+L-NAME组的RV/LV+S比值最高，与对照组(P<0.01)，缺氧组(P<0.05)及缺氧+L-Arg组(P<0.01)均有显著差异，缺氧+L-Arg组的RV/(LV+S)比值低于缺氧组，但差异无显著。
, 百拇医药
三、缺氧大鼠血浆ET-1含量的变化：
ET-1含量测定结果见表1，缺氧+L-NAME组的血浆ET-1含量最高，其次为缺氧组，它们与对照组和L-Arg组比均有显著差异(P<0.01，P<0.05)。缺氧+L-NAME组血浆ET-1水平与缺氧组无显著差异。L-Arg组血浆ET-1水平与对照组相比，也无显著差异。
表1 各组大鼠mPAP，RV，LV+S干重，RV/(LV+S)比值及血浆ET-1含量
Tab 1 mPAP，dry weights of RV and LV+S，RV/(LV+S) ratio and plasma concentration of ET-1 in rats of each groups(
±s, n=10) Group
, 百拇医药
mPAP(kPa)
RV(g)
LV+S(g)
RV/LV+S(g/g)
ET-1(ng/L)
Control
2.05±0.38
0.20±0.02
0.66±0.08
0.31±0.04
75.25±7.73
Hypoxia
, 百拇医药
2.88±0.62*△
0.26±0.03
0.62±0.07
0.42±0.03**
153.61±21.03**△
Hypoxia+L-NAME
3.22±0.2**△△
0.31±0.02
0.62±0.03
0.50±0.04**△△○
, 百拇医药
182.57±37.69**△△
Hypoxia+L-Arg
2.13±0.37
0.25±0.01
0.67±0.07
0.38±0.02
80.66±8.72
*P<0.05，**P<0.01，vs control；○P<0.05，vs hypoxia;△ P<0.05，△△P<0.01，vs hypoxia+L-Arg
RV:right ventricle; LV+S:left ventricle+septum
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四、mPAP变化与血浆ET-1含量变化的关系：
用直线相关分析发现两者存在明显正相关，相关系数r＝0.682(P<0.05)，回归方程为(＾)/(Y)(mPAP)＝1.36+0.01(＾)/(X)(ET-1)。
讨 论
研究表明[6]，外源性L-Arg可明显减轻慢性缺氧大鼠的肺动脉高压，但在正常机体内有足够的L-Arg供应以合成NO，此时L-Arg不是一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的限速因素，故正常状况下对血管不产生直接作用。在慢性缺氧条件下，机体可利用的内源性L-Arg大量消耗，此时L-Arg可作为NOS的限速因素增加NO合成。本实验结果证实，在HPH大鼠模型中，外源性L-Arg 500mg·kg-1可明显减轻肺动脉高压，说明来源于L-Arg的内源性NO参与调节HPH。
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研究发现[7]，慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者血中ET含量明显高于正常者，我们的动物实验亦证实在HPH时血浆ET-1水平明显升高，并与mPAP呈显著正相关。另有研究证实[8]在慢性缺氧大鼠增生肥厚的右心室内ET-1和ET受体A mRNA均明显增加，推测ET-1直接参与慢性肺源性心脏病的形成过程。从我们的实验结果分析，缺氧组大鼠血浆ET-1含量及右心室肥厚程度均明显高于对照组，从而也间接证实了上述推论。
本研究结果证实，L-Arg对HPH大鼠血浆ET-1释放有明显抑制作用，并可减轻右心室肥厚。这对肺源性心脏病可能会起到一定缓解作用，其机制可能与内源性NO使ET-1基因表达下调有关[9]。本实验结果发现，L-NAME可加强缺氧状态下ET-1的释放，L-NAME是NOS竞争性底物抑制剂，具有抑制内源性NO产生的作用，它通过抑制NO合成而促进ET释放。此结果与Kourembans等[9]实验结论一致。L-Arg增加NO合成抑制ET释放及L-NAME抑制NO合成加强ET释放，间接说明NO有抑制ET释放的作用。然而，近年来对此也有相反结论，认为慢性HPH时，体内NO含量增加[3]。但根据本实验结果，提示在慢性缺氧时NO产生减少有可能使ET分泌增多，从而加重肺动脉高压和肺源性心脏病。因而在这种情况下补充L-Arg增加NO合成来拮抗ET释放将有助于防止HPH和肺源性心脏病发生。
, 百拇医药
(本工作承中国医学科学院基础医学研究所病理生理研究室孙仁宇研究员的指导和帮助，特此谢意)
参考文献
1 Kelm M,Feelisch, Spahr R,et al.Quantitative and kinetic characterization of nitric oxide and EDRF released from cultured endothelial cell.Biochem Biophys Res Commun,1988,154:236.
2 曹伟标，曾正陪，朱元珏，等.一氧化氮合成抑制剂对犬体内外内皮素-1 分泌的影响.中华医学杂志，1995，75(3)：164.
3 Carville C,Adnot S,Eddahibi S,et al.Induction of nitric oxide synthase activity in pulmonary arteries from normoxic chronically hypoxic rats.Eur Respir J,1997,10:437.
, http://www.100md.com
4 薛全福，谢剑鸣，胡长贵，等.常压缺氧性肺动脉高压大鼠模型的建立.中华结核与呼吸杂志，1989，12(6)：350.
5 孙波，孙文利.右心导管测定大鼠肺动脉高压的实验方法.中国医学科学院学报，1984，6(6)：465.
6 Eddahibi, Saadia, Adnot S, et al. L-Arginine restores endotheliumdependent relaxation in pulmonary circulation of chronically hypoxic rats.Am J Physiol,1992,263:L194.
7 Ferri C,Bellini C,Angelis CD,et al.Circulating endothelin-1 concentrations in patients with chronic hypoxia.J Clin Pathol,1995,48:519.
, http://www.100md.com
8 冉丕鑫，徐军，陈顺存，等.慢性缺氧对大鼠肺动脉和右心室内皮素与一氧化氮合成酶mRNA表达影响.中华医学杂志，1995，75(8)：479.
9 Kourembanas S,McQuillan LP,Leung GK,et al.Nitric Oxide regulated the expression of vasoconstrictors and factors by vascular endothelium under both normoxia and hypoxia.J Clin Invest,1993,92:99.
收稿日期：1997年元月6日
修稿日期：1997年9月3日, http://www.100md.com
单位：赵 斌 王丹琪 北京积水潭医院呼吸科(北京 100035)；杜军保 北京医科大学第一医院
关键词：缺氧；肺动脉；精氨酸；内皮缩血管肽类
中国病理生理杂志990121 摘 要 目的：探讨L-精氨酸(L-Arg)对缺氧性肺动脉高压(HPH)大鼠血浆内皮素-1(ET-1)释放的影响。方法：将Wistar大鼠40只分为：对照组，缺氧组，缺氧+Nω-硝基-L-精氨酸甲脂(L-NAME)组和缺氧L-Arg组。结果：缺氧组的肺动脉平均压(mPAP)显著高于对照组(P<0.05)，缺氧组+L-Arg组的mPAP显著低于缺氧组(P<0.05)及缺氧+L-NAME组(P<0.01)，缺氧组的RV/(LV+S)比值显著高于对照组(P<0.01)，缺氧+L-NAME组的RV/(LV+S)比值显著高于缺氧组(P<0.05)及缺氧+L-Arg组(P<0.01)，缺氧组和缺氧+L-NAME组ET-1含量明显高于对照组和缺氧+L-Arg组(P均<0.01)，mPAP与血浆ET-1含量呈明显正相关(r＝0.682，P<0.05)。结论：L-Arg在HPH大鼠中，通过影响ET-1的释放调节HPH。
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Effect of L-arginine on release of endothelin in hypoxic pulmonary hypertensive rats
ZHAO Bin,DU Jun-Bao,WANG Dan-Qi
Department of Respiratory Medicine,Beijing Ji Shui Tan Hospital,Beijing(100035)
Abstract AIM：To investigate effect of exogenous L-arginine(L-Arg) on release of endothelin in hypoxic pulmonary hypertension(HPH)rats.METHODS：Forty rats were randomly divided into four groups:control group,hypoxic group,hypoxia+L-NAME group and hypoxia+L-Arg group.Pulmonary artery mean pressure(mPAP),dry weights of right ventricle(RV),left ventricle+septum(LV+S)were measured and RV/(LV+S)ratio was calculated.Plasma endothelin-1 (ET-1) concentration was detected by using RIA.RESULTS:mPAP was significantly higher in rats of hypoxic group than that of control group(P<0.05) and it was much lower in rats of hypoxia+L-Arg group than that of either hypoxic group (P<0.05) or hypoxia+L-NAME group(P<0.05).Weight of RV/(LV+S)ratio was increased in rats of hypoxic group compared with that of control group(P<0.01).While,it was increased in rats of hypoxia+L-NAME group compared with that of either hypoxic group(P<0.05)or hypoxia+L-Arg group(P<0.01).Plasma ET-1 level in rats of either hypoxic group or hypoxia+L-NAME group was higher than that of either control group or hypoxia+L-Arg group(P<0.01).mPAP positively correlated with plasma ET level(r＝0.682，P<0.05).CONCLUSION：L-Arg played a modulatory role on the development of HPH through impacting the ET release from hypoxic rats.
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MeSH Anoxia;Pulmonary artery;Arginine;Endothelins
慢性肺源性心脏病的重要病理生理学基础是缺氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的形成。有关其发生机制至今尚不十分清楚。最近研究证实，一氧化氮(nitric oxide,NO)是体内最强的一种内皮依赖性舒张因子[1]，多数报道认为NO合成减少，缩血管活性物质内皮素-1(endothelin-1，ET-1)生成增多是HPH和右心室肥厚形成机理之一[2]。但近年来也有关于HPH时体内NO合成增加的报道[3]。L-精氨酸(L-Arginine,L-Arg)作为NO前体物质对缺氧导致的ET释放及对HPH的影响机制尚未完全阐明，本文通过HPH大鼠模型，探讨外源性L-Arg对HPH大鼠血浆ET-1含量和肺动脉平均压力(pulmonary artery mean pressure,mPAP)变化关系的影响，旨在阐明它们在HPH和肺源性心脏病形成中的可能作用。
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材料与方法
(一)动物和分组：选用雄性Wistar大鼠40只，体重210～300 g(由北京医科大学动物中心提供)，随机分成4组：对照组(n＝10)，每天腹腔注射生理盐水2 mL;缺氧组(n＝10)，每天腹腔注射生理盐水2 mL后，放入常压低氧舱内；缺氧+Nω-硝基-L-精氨酸甲脂(L-NAME)组(n＝10)，每天腹腔注射L-NAME(Sigma公司产品)5 mg·kg-1后，放入常压低氧舱内；缺氧+L-Arg组(n＝10)，每天腹腔注射L-Arg(上海康达氨基酸厂)500 mg*kg-1后，放入常压低氧舱内，除缺氧和处理条件外，4组大鼠的生活环境和饲养条件相同。
(二)缺氧方法：采用间断常压缺氧法。将缺氧组大鼠置于薛全福等[4]自制的常压缺氧舱内，舱内O2体积分数为10.0%±0.5%，CO2体积分数低于3%，舱内CO2和水蒸气分别用钠石灰和无水氯化钙吸收，每天缺氧6 h，连续12 d。
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(三)大鼠肺动脉压力测定：在质量分数为10%乌拉坦麻醉下，将大鼠固定于手术台上，采用孙波[5]等建立的测定大鼠肺动脉压力的右心导管法测定mPAP。
(四)右心室(RV)，左心室加室间隔(LV+S)干重及RV/(LV+S)比值测定：测压后，完整取出大鼠心脏和肺组织，分离RV和(LV+S)，生理盐水冲洗，滤纸吸干后称其干重，计算RV/(LV+S)比值。
(五)血浆ET-1含量测定：从右颈总动脉取血2 mL，注入含10% EDTA Na230 μL和抑肽酶40 μL的试管中，混匀。4℃ 3000 r/min离心10 min，分离血浆，取上清-70℃保存待测。
应用东亚免疫技术研究所提供的ET-1放射免疫试剂药盒，测定ET-1含量，在放射免疫γ计数器(SN-682型，上海核福光电仪器有限公司)测定counts·min-1。ET-1结果批内变异<10%，批间变异15%。
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(六)统计处理：各组数据均以x±s表示，多个均数比较采用方差分析，均数之间两两比较用q检验，两变量的相关程度用直线相关分析。
结 果
一、缺氧大鼠mPAP的变化：
mPAP测定结果见表1，缺氧组的mPAP显著高于对照组(P<0.05)，表明缺氧后肺动脉高压形成，缺氧+L-NAME组的mPAP显著高于对照组(P<0.01)，虽也高于缺氧组，但差异无显著，缺氧+L-Arg组的mPAP显著低于缺氧组(P<0.05)及缺氧+L-NAME组(P<0.01)，但与对照组无显著差异(P>0.05)。
二、RV/(LV+S)比值：
RV，(LV+S)重量及RV/(LV+S)比值见表1，缺氧组的RV/(LV+S)比值显著高于对照组(P<0.01)，表明缺氧后右心室肥大。缺氧+L-NAME组的RV/LV+S比值最高，与对照组(P<0.01)，缺氧组(P<0.05)及缺氧+L-Arg组(P<0.01)均有显著差异，缺氧+L-Arg组的RV/(LV+S)比值低于缺氧组，但差异无显著。
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三、缺氧大鼠血浆ET-1含量的变化：
ET-1含量测定结果见表1，缺氧+L-NAME组的血浆ET-1含量最高，其次为缺氧组，它们与对照组和L-Arg组比均有显著差异(P<0.01，P<0.05)。缺氧+L-NAME组血浆ET-1水平与缺氧组无显著差异。L-Arg组血浆ET-1水平与对照组相比，也无显著差异。
表1 各组大鼠mPAP，RV，LV+S干重，RV/(LV+S)比值及血浆ET-1含量
Tab 1 mPAP，dry weights of RV and LV+S，RV/(LV+S) ratio and plasma concentration of ET-1 in rats of each groups(
±s, n=10) Group, 百拇医药
mPAP(kPa)
RV(g)
LV+S(g)
RV/LV+S(g/g)
ET-1(ng/L)
Control
2.05±0.38
0.20±0.02
0.66±0.08
0.31±0.04
75.25±7.73
Hypoxia
, 百拇医药
2.88±0.62*△
0.26±0.03
0.62±0.07
0.42±0.03**
153.61±21.03**△
Hypoxia+L-NAME
3.22±0.2**△△
0.31±0.02
0.62±0.03
0.50±0.04**△△○
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182.57±37.69**△△
Hypoxia+L-Arg
2.13±0.37
0.25±0.01
0.67±0.07
0.38±0.02
80.66±8.72
*P<0.05，**P<0.01，vs control；○P<0.05，vs hypoxia;△ P<0.05，△△P<0.01，vs hypoxia+L-Arg
RV:right ventricle; LV+S:left ventricle+septum
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四、mPAP变化与血浆ET-1含量变化的关系：
用直线相关分析发现两者存在明显正相关，相关系数r＝0.682(P<0.05)，回归方程为(＾)/(Y)(mPAP)＝1.36+0.01(＾)/(X)(ET-1)。
讨 论
研究表明[6]，外源性L-Arg可明显减轻慢性缺氧大鼠的肺动脉高压，但在正常机体内有足够的L-Arg供应以合成NO，此时L-Arg不是一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的限速因素，故正常状况下对血管不产生直接作用。在慢性缺氧条件下，机体可利用的内源性L-Arg大量消耗，此时L-Arg可作为NOS的限速因素增加NO合成。本实验结果证实，在HPH大鼠模型中，外源性L-Arg 500mg·kg-1可明显减轻肺动脉高压，说明来源于L-Arg的内源性NO参与调节HPH。
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研究发现[7]，慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者血中ET含量明显高于正常者，我们的动物实验亦证实在HPH时血浆ET-1水平明显升高，并与mPAP呈显著正相关。另有研究证实[8]在慢性缺氧大鼠增生肥厚的右心室内ET-1和ET受体A mRNA均明显增加，推测ET-1直接参与慢性肺源性心脏病的形成过程。从我们的实验结果分析，缺氧组大鼠血浆ET-1含量及右心室肥厚程度均明显高于对照组，从而也间接证实了上述推论。
本研究结果证实，L-Arg对HPH大鼠血浆ET-1释放有明显抑制作用，并可减轻右心室肥厚。这对肺源性心脏病可能会起到一定缓解作用，其机制可能与内源性NO使ET-1基因表达下调有关[9]。本实验结果发现，L-NAME可加强缺氧状态下ET-1的释放，L-NAME是NOS竞争性底物抑制剂，具有抑制内源性NO产生的作用，它通过抑制NO合成而促进ET释放。此结果与Kourembans等[9]实验结论一致。L-Arg增加NO合成抑制ET释放及L-NAME抑制NO合成加强ET释放，间接说明NO有抑制ET释放的作用。然而，近年来对此也有相反结论，认为慢性HPH时，体内NO含量增加[3]。但根据本实验结果，提示在慢性缺氧时NO产生减少有可能使ET分泌增多，从而加重肺动脉高压和肺源性心脏病。因而在这种情况下补充L-Arg增加NO合成来拮抗ET释放将有助于防止HPH和肺源性心脏病发生。
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(本工作承中国医学科学院基础医学研究所病理生理研究室孙仁宇研究员的指导和帮助，特此谢意)
参考文献
1 Kelm M,Feelisch, Spahr R,et al.Quantitative and kinetic characterization of nitric oxide and EDRF released from cultured endothelial cell.Biochem Biophys Res Commun,1988,154:236.
2 曹伟标，曾正陪，朱元珏，等.一氧化氮合成抑制剂对犬体内外内皮素-1 分泌的影响.中华医学杂志，1995，75(3)：164.
3 Carville C,Adnot S,Eddahibi S,et al.Induction of nitric oxide synthase activity in pulmonary arteries from normoxic chronically hypoxic rats.Eur Respir J,1997,10:437.
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4 薛全福，谢剑鸣，胡长贵，等.常压缺氧性肺动脉高压大鼠模型的建立.中华结核与呼吸杂志，1989，12(6)：350.
5 孙波，孙文利.右心导管测定大鼠肺动脉高压的实验方法.中国医学科学院学报，1984，6(6)：465.
6 Eddahibi, Saadia, Adnot S, et al. L-Arginine restores endotheliumdependent relaxation in pulmonary circulation of chronically hypoxic rats.Am J Physiol,1992,263:L194.
7 Ferri C,Bellini C,Angelis CD,et al.Circulating endothelin-1 concentrations in patients with chronic hypoxia.J Clin Pathol,1995,48:519.
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8 冉丕鑫，徐军，陈顺存，等.慢性缺氧对大鼠肺动脉和右心室内皮素与一氧化氮合成酶mRNA表达影响.中华医学杂志，1995，75(8)：479.
9 Kourembanas S,McQuillan LP,Leung GK,et al.Nitric Oxide regulated the expression of vasoconstrictors and factors by vascular endothelium under both normoxia and hypoxia.J Clin Invest,1993,92:99.
收稿日期：1997年元月6日
修稿日期：1997年9月3日, http://www.100md.com