纤维蛋白(原)在大鼠胸主动脉球囊成形术后肌内膜增殖中的作用
作者：刘京波 汪丽蕙 唐朝枢
单位：
刘京波 汪丽蕙 北京医科大学第一医院心内科(北京 100034)；唐朝枢 北京医科大学心血管基础研究所
关键词：内皮；血管；纤维蛋白原；肌；平滑
中国病理生理杂志990113 摘 要 目的：探讨纤维蛋白(原)在大鼠胸主动脉球囊成形术后肌内膜增殖中的可能作用。方法：用生化方法检测术后血浆纤维蛋白原含量及用免疫组织化学方法。结果：纤维蛋白原含量在术后第1d组大鼠(3.85±0.30)g/L较假手术组大鼠(2.45±0.21)g/L明显升高(P<0.01)，第3 d组(6.08±0.68)g/L又较第1d组显著升高(P<0.01)，第7 d组(5.37±1.05)g/L较第3d组无明显下降(P>0.05)，第14d组(3.86±1.09)g/L较第7d组已明显下降(P<0.01)，第21 d组(3.10±0.26)g/L较第14d组有所下降(P<0.05)。免疫组化研究发现术后10min，纤维蛋白(原)即在血管腔表面沉积，然后逐渐渗入增殖的内膜中。术后早期降低血浆纤维蛋白原的水平，可抑制血管壁3H-TdR的掺入术后7 d，(289±147比1588±180)counts·min-1/mg，P<0.01；术后14d，(242±75比464±91)counts·min-1/mg，P<0.01)和肌内膜的增殖(内膜/中膜面积，0.12±0.05 比 0.36±0.10，P<0.01；内膜/中膜厚度，0.56±0.28 比 1.07±0.22，P<0.01)。结论：纤维蛋白(原)参与了血管损伤后的平滑肌细胞增殖，降低血浆纤维蛋白原含量可抑制术后肌内膜的增殖。
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The role of fibrinogen/fibrin in myointimal hyperplasia of
rat's thoracic aorta by balloon angioplasty
LIU Jing-Bo,WANG Li-Hui,TANG Chao-Shu
First Affiliated Hospital,Beijing Medical University,Beijing(100034)
Abstract AIM：To detect the role of fibrinogen/fibrin in myointimal hyperplasia of rat's thoracic aorta by balloon angioplasty and find the possible mechanism for restenosis.METHODS：A vascular intimal hyperplasia model was established by balloon angioplasty of rat's thoracic aorta.Plasma fibrinogen level was measured with biochemical method,and immunohistochemical method.RESULTS:Plasma fibrinogen level in the lst day group(3.85±0.30)g/L，was higher than fibrinogen level in sham group (2.45±0.21)g/L, P<0.01, the 3rd day group (6.08±0.68)g/L was significantly higher than the 1st day group(P<0.01)，the 7th day group(5.37±1.05)g/L was lower than the 3rd day group nonsignificantly (P>0.05),the 14 th day group(3.86±1.09)g/L was much lower than the 7th day group(P<0.01)，and the 21st day group(3.10±0.26)g/L was also lower than the 14th day group(P<0.05).At 10 min after operation,fibrinogen/fibrin deposition in luminal surface of injured aorta was observed,and then fibrinogen/fibrin gradually infiltrated into neointima.The incorporation rate of 3H-TdR(the 7th day,(289±147 vs 588±180)counts*min-1/mg，respectively,P<0.01；the 14th day (242±75 vs 464±91)counts*min-1/mg, respectively, P<0.01, and myointimal hyperplasia(intima/media area,0.12±0.05 vs 0.36±0.10，P<0.01；intima/media thickness,0.56±0.28 vs 1.07±0.22，respectively,P<0.01)of injured vascular tissues were inhibited effectively by the defibrinated agent given at earlier stage after operation.CONCLUSION：Fibrinogen/fibrin may play a role in myointimal hyperplasia of injured vascular wall after balloon angioplasty.
, 百拇医药
MeSH Endothelium,vascular;Fibrinogen;Muscle,smooth
纤维蛋白原(fibrinogen，Fg)作为血液中的一种重要凝血因子，是冠状动脉粥样硬化发生的一个重要的独立的危险因素[1]。有报道经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)后血管再狭窄(restenosis,RS)的发生与血浆Fg的含量增多有重要关系，但其机理尚不清楚[2]。为此，本文在大鼠胸主动脉球囊损伤模型上观察术后不同时期血浆和组织Fg含量的改变以及降低Fg对术后肌内膜增生的影响，以探讨Fg在血管损伤后肌内膜增殖中的作用。
材料与方法
选用350～400 g健康雄性Wistar大鼠行大鼠胸主动脉球囊成形术[4]。用质量分数为0.5%戊巴比妥钠(50 mg/kg,ip)麻醉动物后，将改良的2F Forgarty 球囊导管经左颈总动脉插入至腹主动脉，然后注入0.1 mL生理盐水使球囊充盈，反复抽拉3次后将血管结扎。术后大鼠分笼饲养，喂食普通饲料，自由饮水，经Evan’s蓝染色、光镜和扫描电镜证实胸主动脉内皮细胞全部剥脱。
, 百拇医药
1.血浆Fg的生化测定：将大鼠随机分为正常组、假手术组和剥脱组(依术后处死时间不同又分为术后10 min、1、3、7、14和21 d组，每组均6只大鼠)。待大鼠麻醉后，经腹主动脉穿刺取血，3.8%枸缘酸钠抗凝并分离血浆。采用盐析法测定血浆Fg含量[5]。
2.血管壁Fg的免疫组织化学分析：将上述各组大鼠在处死前，采用质量分数为10%中性甲醛缓冲液原位灌注固定取材，经固定、脱水、透明和石蜡包埋后，沿血管纵行切片，切片厚5 μm，裱于用APES处理过的载玻片上。使用美国ZYMED公司生产的SPTM试剂盒进行Fg的免疫组织化学染色。抗纤维蛋白原抗体购自Dako公司(稀释度1∶50)，阳性对照用PBS代替一抗。
3.降低血浆Fg含量后的疗效观察：降低血浆Fg含量采用日本东菱药品工业株式会社生产的东菱克栓酶。将大鼠随机分为剥脱对照组和克栓酶治疗组，每组11只。治疗组大鼠术后即刻股静脉推注东菱克栓酶(10 BU/kg)，术后48 h、96 h再按8 BU/kg腹腔注射各1次。剥脱对照组以等量生理盐水做对照。21 d后在上述动物左心室插管，腹主动脉放血做原位灌注固定，石蜡包埋后切片做HE染色。用计算机图像处理系统(西德产PCA×2)测定新生内膜和中膜的面积和厚度比值。
, 百拇医药
4.血管条3H-TdR掺入测定[6]：将上述动物分为单纯剥脱对照组和克栓酶治疗组(用药方法用上)，每组又依术后处死时间不同分为术后7 d和14 d组，各组均6只大鼠。放血处死大鼠后，迅速摘取胸主动脉约1.5 cm，在4℃生理盐水中纵行切开后置入1.5mL RPMI 1640 培养液中，再加入1.5×3.7×104 Bq3H-TdR，通以体积分数为95% O2和体积分数为5%CO2的气体，在37℃恒温水浴振荡孵育24 h。PBS冲洗3次后称湿重，甲酸消化，液闪仪(FJ-210)测定放射强度。
5.统计方法：所有结果均以x±s表示，组间差异用方差分析q检验。
结 果
血浆Fg含量测定结果见表1。由表中可看出，术后10 min组大鼠血浆Fg水平较假手术组大鼠无明显区别(P>0.05)，术后1 d组大鼠明显高于假手术组(P<0.01)，术后3 d组又较术后1 d组高(P<0.01)，术后7 d组虽略低于术后3 d组，但无显著差异(P>0.05)，术后14 d组则明显低于术后7 d组(P<0.01)，术后21 d组又稍低于术后14 d组大鼠(P<0.05)。
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表1 剥脱术后不同时间大鼠血浆的纤维蛋白原含量
Tab 1 Plasma fibrinogen concentration in rats at different time after endothelial denudation(
±s,g/L,n=6) Group
Normal
Sham
10 min
1 st day
3 rd day
7 th day
, 百拇医药
14 th day
21 st day
Fibrinogen concentration
2.52±0.18
2.45±0.20
2.65±0.12
3.85±0.30
6.08±0.68
5.37±1.05
3.86±1.09
3.10±0.26
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血管壁组织中Fg的免疫组化分析可见到术后10 min血管腔表面即有一层致密的Fg附着，之后，随着新生内膜的出现和增生，Fg可逐渐渗入至增殖的内膜中，术后21 d时，在增殖的新生内膜中已可见到大量的Fg沉积。
内皮剥脱术后21 d时可见到明显的新生内膜形成，治疗组大鼠血浆Fg水平降低后，其新生内膜与中膜的面积和厚度比值均明显低于单纯剥脱对照组(P<0.01)(见表2)。表2 血管内膜与中膜的面积及厚度比值
Tab 2 The ratio of intima/media area and thickness (±s，n＝11) Group
Intima/Media area
Intima/Media thickness
, 百拇医药
Denudation
0.36±0.10
1.07±0.22
Treatment
0.12±0.06*
0.68±0.28*
P<0.01，vs denudation
内皮剥脱后，损伤血管段的3H-TdR掺入值明显高于假手术组(P<0.01)。治疗组血浆Fg水平降低后，其血管段3H-TdR掺入又显著低于单纯剥脱对照组(P<0.01)(见表3)。表3 血管壁3H-TdR掺入的结果
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Tab 3 The result of the 3H-TdR incorporation of
vascular wall (±s，n＝6,counts·min-1·mg-1) Group
7 th day
14 th day
Sham
201±60
217±47
Denudation
, 百拇医药
464±91*
588±180*
Treatment
242±75△
289±147△
P<0.01，vs sham; △ P<0.01, vs denudation 讨 论
八十年代以来，随着技术和方法的改进，PTCA这项治疗冠心病的新技术以其疗效高而在临床上得到普及和开展。然而，PTCA术后PS的较高发生率严重阻碍了此项技术的应用[7]。PS的发生机制目前并未完全阐明。众多研究结果表明，其系以血管壁平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖为特征的病理过程，主要表现为中层VSMC表型改变，并向内膜迁移和增生，最后形成增厚的肌内膜[8]。因此，抑制VSMC的增殖已成为防治PTCA术后RS发生的一个重要措施。
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Fg作为一种凝血因子，不仅是冠状动脉粥样硬化发生的一个独立的危险因子，还很可能是PTCA术后RS发生的重要危险因素，因为RS的发生类似于动脉粥样硬化的快速发生[9]。本实验表明，Fg及其经凝血酶作用后形成的纤维蛋白(fibrin,Fb)可破坏血管内皮细胞(endothelial cell,EC)的结构和功能，造成EC对某些大分子物质的通透性增加，而且，Fg(Fb)还可直接作用于VSMC，促进VSMC的迁移和增殖[10]。PTCA术后，血管局部的促凝物质如凝血酶可活化，而损伤的EC合成的一些抗凝成分如肝素样糖胺聚糖可显著减低，从而使血浆中的Fg易于附着在受损的血管表面而转变为Fb，然后刺激VSMC的迁移和增殖。本实验通过免疫组化方法发现在增殖的内膜中有大量的Fg(Fb)沉积，更充分证明了这一点。因此，降低血浆Fg的含量，减低Fg在受损血管壁的沉积有可能减轻VSMC的增殖反应。
Fg作为一种急性期蛋白，在受到损伤刺激后可出现反应性升高。本实验结果发现，球囊成形术后大鼠血浆Fg可急剧升高，且持续较长时间，这就更加剧了Fg(Fb)对损伤血管壁VSMC的增殖刺激作用。因此，应在术后早期反复给药降低反应性升高的血浆Fg含量，才能达到抑制球囊成形术后肌内膜增殖的作用。东菱克栓酶可选择性地作用于Fg Aα链N末端的精氨酸和甘氨酸之间，释放纤维蛋白肽A，此时生成的纤维蛋白单体和纤维蛋白多聚体易分解从血液中排出，从而达到降低血浆Fg水平的目的。
, 百拇医药
参考文献
1 Ernst E.The role of fibrinogen as a cardiovascular risk factor.Atherosclerosis,1993,100:1.
2 Bini A,Fenoglio JJ,Mesa-Tejada R,et al.ldentification and distribution of fibrinogen,fibrin and fibrin(ogen) degradation products in atherosclerosis.Arteriosclerosis,1989,9:109.
3 Montalescot G,Ankri A,Vicaut E,et al.Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis.Circulation,1995,92:31.
, 百拇医药
4 Haudenschild CC,Schwarta SM.Endothelial regeneration.ll.Restitution of endothelial continuity.Lab Invest,1979,41:407.
5 邓家栋，杨崇礼，杨天楹，主编.血液病实验室诊断.第1版.天津：天津科技出版社，1989，258～259.
6 Mcmurry HF,Parrot DP,Dowyer ED.A standard method of culturing aortic explant,suitable for the study of factors affecting the phenotype modulation,migration and proliferation of aortic smooth muscle cells.Atherosclerosis,1991,86：277.
, 百拇医药
7 Noybushi M,Kimura T,Nosaka H,et al.Restenosis after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty:serial angiographic follow-up 399 patients.J Am Coll Cardiol,1988,12:616.
8 Schwartz RS,Holmes DR Jr,Topol EJ.The restenosis paradiagm revisited:an alternative proposal for cellular mechanism.J Am Coll Cardiol,1992,20:1284.
9 Jp JH，Fuster V,Badimon L,et al.Syndromes of accerated atherosclerosis：role of vascular injury and intimal proliferation.J Am Coll Cardiol,1990,15:166.
10 Naito M,Hayashi T,Kuzuya M,et al.Effects of fibrinogen and fibrin on the migration of vascular smooth muscle cells in vitro.Atherosclerosis,1990,83:9.
收稿日期：1996年10月29日
修稿日期：1997年5月3日, 百拇医药
单位：
刘京波 汪丽蕙 北京医科大学第一医院心内科(北京 100034)；唐朝枢 北京医科大学心血管基础研究所
关键词：内皮；血管；纤维蛋白原；肌；平滑
中国病理生理杂志990113 摘 要 目的：探讨纤维蛋白(原)在大鼠胸主动脉球囊成形术后肌内膜增殖中的可能作用。方法：用生化方法检测术后血浆纤维蛋白原含量及用免疫组织化学方法。结果：纤维蛋白原含量在术后第1d组大鼠(3.85±0.30)g/L较假手术组大鼠(2.45±0.21)g/L明显升高(P<0.01)，第3 d组(6.08±0.68)g/L又较第1d组显著升高(P<0.01)，第7 d组(5.37±1.05)g/L较第3d组无明显下降(P>0.05)，第14d组(3.86±1.09)g/L较第7d组已明显下降(P<0.01)，第21 d组(3.10±0.26)g/L较第14d组有所下降(P<0.05)。免疫组化研究发现术后10min，纤维蛋白(原)即在血管腔表面沉积，然后逐渐渗入增殖的内膜中。术后早期降低血浆纤维蛋白原的水平，可抑制血管壁3H-TdR的掺入术后7 d，(289±147比1588±180)counts·min-1/mg，P<0.01；术后14d，(242±75比464±91)counts·min-1/mg，P<0.01)和肌内膜的增殖(内膜/中膜面积，0.12±0.05 比 0.36±0.10，P<0.01；内膜/中膜厚度，0.56±0.28 比 1.07±0.22，P<0.01)。结论：纤维蛋白(原)参与了血管损伤后的平滑肌细胞增殖，降低血浆纤维蛋白原含量可抑制术后肌内膜的增殖。
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The role of fibrinogen/fibrin in myointimal hyperplasia of
rat's thoracic aorta by balloon angioplasty
LIU Jing-Bo,WANG Li-Hui,TANG Chao-Shu
First Affiliated Hospital,Beijing Medical University,Beijing(100034)
Abstract AIM：To detect the role of fibrinogen/fibrin in myointimal hyperplasia of rat's thoracic aorta by balloon angioplasty and find the possible mechanism for restenosis.METHODS：A vascular intimal hyperplasia model was established by balloon angioplasty of rat's thoracic aorta.Plasma fibrinogen level was measured with biochemical method,and immunohistochemical method.RESULTS:Plasma fibrinogen level in the lst day group(3.85±0.30)g/L，was higher than fibrinogen level in sham group (2.45±0.21)g/L, P<0.01, the 3rd day group (6.08±0.68)g/L was significantly higher than the 1st day group(P<0.01)，the 7th day group(5.37±1.05)g/L was lower than the 3rd day group nonsignificantly (P>0.05),the 14 th day group(3.86±1.09)g/L was much lower than the 7th day group(P<0.01)，and the 21st day group(3.10±0.26)g/L was also lower than the 14th day group(P<0.05).At 10 min after operation,fibrinogen/fibrin deposition in luminal surface of injured aorta was observed,and then fibrinogen/fibrin gradually infiltrated into neointima.The incorporation rate of 3H-TdR(the 7th day,(289±147 vs 588±180)counts*min-1/mg，respectively,P<0.01；the 14th day (242±75 vs 464±91)counts*min-1/mg, respectively, P<0.01, and myointimal hyperplasia(intima/media area,0.12±0.05 vs 0.36±0.10，P<0.01；intima/media thickness,0.56±0.28 vs 1.07±0.22，respectively,P<0.01)of injured vascular tissues were inhibited effectively by the defibrinated agent given at earlier stage after operation.CONCLUSION：Fibrinogen/fibrin may play a role in myointimal hyperplasia of injured vascular wall after balloon angioplasty.
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MeSH Endothelium,vascular;Fibrinogen;Muscle,smooth
纤维蛋白原(fibrinogen，Fg)作为血液中的一种重要凝血因子，是冠状动脉粥样硬化发生的一个重要的独立的危险因素[1]。有报道经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)后血管再狭窄(restenosis,RS)的发生与血浆Fg的含量增多有重要关系，但其机理尚不清楚[2]。为此，本文在大鼠胸主动脉球囊损伤模型上观察术后不同时期血浆和组织Fg含量的改变以及降低Fg对术后肌内膜增生的影响，以探讨Fg在血管损伤后肌内膜增殖中的作用。
材料与方法
选用350～400 g健康雄性Wistar大鼠行大鼠胸主动脉球囊成形术[4]。用质量分数为0.5%戊巴比妥钠(50 mg/kg,ip)麻醉动物后，将改良的2F Forgarty 球囊导管经左颈总动脉插入至腹主动脉，然后注入0.1 mL生理盐水使球囊充盈，反复抽拉3次后将血管结扎。术后大鼠分笼饲养，喂食普通饲料，自由饮水，经Evan’s蓝染色、光镜和扫描电镜证实胸主动脉内皮细胞全部剥脱。
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1.血浆Fg的生化测定：将大鼠随机分为正常组、假手术组和剥脱组(依术后处死时间不同又分为术后10 min、1、3、7、14和21 d组，每组均6只大鼠)。待大鼠麻醉后，经腹主动脉穿刺取血，3.8%枸缘酸钠抗凝并分离血浆。采用盐析法测定血浆Fg含量[5]。
2.血管壁Fg的免疫组织化学分析：将上述各组大鼠在处死前，采用质量分数为10%中性甲醛缓冲液原位灌注固定取材，经固定、脱水、透明和石蜡包埋后，沿血管纵行切片，切片厚5 μm，裱于用APES处理过的载玻片上。使用美国ZYMED公司生产的SPTM试剂盒进行Fg的免疫组织化学染色。抗纤维蛋白原抗体购自Dako公司(稀释度1∶50)，阳性对照用PBS代替一抗。
3.降低血浆Fg含量后的疗效观察：降低血浆Fg含量采用日本东菱药品工业株式会社生产的东菱克栓酶。将大鼠随机分为剥脱对照组和克栓酶治疗组，每组11只。治疗组大鼠术后即刻股静脉推注东菱克栓酶(10 BU/kg)，术后48 h、96 h再按8 BU/kg腹腔注射各1次。剥脱对照组以等量生理盐水做对照。21 d后在上述动物左心室插管，腹主动脉放血做原位灌注固定，石蜡包埋后切片做HE染色。用计算机图像处理系统(西德产PCA×2)测定新生内膜和中膜的面积和厚度比值。
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4.血管条3H-TdR掺入测定[6]：将上述动物分为单纯剥脱对照组和克栓酶治疗组(用药方法用上)，每组又依术后处死时间不同分为术后7 d和14 d组，各组均6只大鼠。放血处死大鼠后，迅速摘取胸主动脉约1.5 cm，在4℃生理盐水中纵行切开后置入1.5mL RPMI 1640 培养液中，再加入1.5×3.7×104 Bq3H-TdR，通以体积分数为95% O2和体积分数为5%CO2的气体，在37℃恒温水浴振荡孵育24 h。PBS冲洗3次后称湿重，甲酸消化，液闪仪(FJ-210)测定放射强度。
5.统计方法：所有结果均以x±s表示，组间差异用方差分析q检验。
结 果
血浆Fg含量测定结果见表1。由表中可看出，术后10 min组大鼠血浆Fg水平较假手术组大鼠无明显区别(P>0.05)，术后1 d组大鼠明显高于假手术组(P<0.01)，术后3 d组又较术后1 d组高(P<0.01)，术后7 d组虽略低于术后3 d组，但无显著差异(P>0.05)，术后14 d组则明显低于术后7 d组(P<0.01)，术后21 d组又稍低于术后14 d组大鼠(P<0.05)。
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表1 剥脱术后不同时间大鼠血浆的纤维蛋白原含量
Tab 1 Plasma fibrinogen concentration in rats at different time after endothelial denudation(
±s,g/L,n=6) GroupNormal
Sham
10 min
1 st day
3 rd day
7 th day
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14 th day
21 st day
Fibrinogen concentration
2.52±0.18
2.45±0.20
2.65±0.12
3.85±0.30
6.08±0.68
5.37±1.05
3.86±1.09
3.10±0.26
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血管壁组织中Fg的免疫组化分析可见到术后10 min血管腔表面即有一层致密的Fg附着，之后，随着新生内膜的出现和增生，Fg可逐渐渗入至增殖的内膜中，术后21 d时，在增殖的新生内膜中已可见到大量的Fg沉积。
内皮剥脱术后21 d时可见到明显的新生内膜形成，治疗组大鼠血浆Fg水平降低后，其新生内膜与中膜的面积和厚度比值均明显低于单纯剥脱对照组(P<0.01)(见表2)。表2 血管内膜与中膜的面积及厚度比值
Tab 2 The ratio of intima/media area and thickness (
±s，n＝11) GroupIntima/Media area
Intima/Media thickness
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Denudation
0.36±0.10
1.07±0.22
Treatment
0.12±0.06*
0.68±0.28*
P<0.01，vs denudation
内皮剥脱后，损伤血管段的3H-TdR掺入值明显高于假手术组(P<0.01)。治疗组血浆Fg水平降低后，其血管段3H-TdR掺入又显著低于单纯剥脱对照组(P<0.01)(见表3)。表3 血管壁3H-TdR掺入的结果
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Tab 3 The result of the 3H-TdR incorporation of
vascular wall (
±s，n＝6,counts·min-1·mg-1) Group7 th day
14 th day
Sham
201±60
217±47
Denudation
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464±91*
588±180*
Treatment
242±75△
289±147△
P<0.01，vs sham; △ P<0.01, vs denudation 讨 论
八十年代以来，随着技术和方法的改进，PTCA这项治疗冠心病的新技术以其疗效高而在临床上得到普及和开展。然而，PTCA术后PS的较高发生率严重阻碍了此项技术的应用[7]。PS的发生机制目前并未完全阐明。众多研究结果表明，其系以血管壁平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖为特征的病理过程，主要表现为中层VSMC表型改变，并向内膜迁移和增生，最后形成增厚的肌内膜[8]。因此，抑制VSMC的增殖已成为防治PTCA术后RS发生的一个重要措施。
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Fg作为一种凝血因子，不仅是冠状动脉粥样硬化发生的一个独立的危险因子，还很可能是PTCA术后RS发生的重要危险因素，因为RS的发生类似于动脉粥样硬化的快速发生[9]。本实验表明，Fg及其经凝血酶作用后形成的纤维蛋白(fibrin,Fb)可破坏血管内皮细胞(endothelial cell,EC)的结构和功能，造成EC对某些大分子物质的通透性增加，而且，Fg(Fb)还可直接作用于VSMC，促进VSMC的迁移和增殖[10]。PTCA术后，血管局部的促凝物质如凝血酶可活化，而损伤的EC合成的一些抗凝成分如肝素样糖胺聚糖可显著减低，从而使血浆中的Fg易于附着在受损的血管表面而转变为Fb，然后刺激VSMC的迁移和增殖。本实验通过免疫组化方法发现在增殖的内膜中有大量的Fg(Fb)沉积，更充分证明了这一点。因此，降低血浆Fg的含量，减低Fg在受损血管壁的沉积有可能减轻VSMC的增殖反应。
Fg作为一种急性期蛋白，在受到损伤刺激后可出现反应性升高。本实验结果发现，球囊成形术后大鼠血浆Fg可急剧升高，且持续较长时间，这就更加剧了Fg(Fb)对损伤血管壁VSMC的增殖刺激作用。因此，应在术后早期反复给药降低反应性升高的血浆Fg含量，才能达到抑制球囊成形术后肌内膜增殖的作用。东菱克栓酶可选择性地作用于Fg Aα链N末端的精氨酸和甘氨酸之间，释放纤维蛋白肽A，此时生成的纤维蛋白单体和纤维蛋白多聚体易分解从血液中排出，从而达到降低血浆Fg水平的目的。
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参考文献
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收稿日期：1996年10月29日
修稿日期：1997年5月3日, 百拇医药