牛磺酸对大鼠慢性缺氧性肺动脉高压的预防作用
作者：李志斌 邹霞英
单位：广州军区广州总医院呼吸内科(广州 510010)
关键词：低氧；高血压；肺性；牛磺酸
中国病理生理杂志990522 摘 要 目的：进一步研究牛磺酸对慢性缺氧性肺动脉高压的防治作用。方法：复制大鼠间断缺氧4周模型，采用透射电镜、放射免疫和生化技术研究牛磺酸对肺动脉高压的治疗效果。结果：缺氧4周大鼠肺动脉压力升高，右心肥大，血中ET-1、ACE水平升高，NO-2/NO-3和SOD水平降低；MPAP与ET-1呈正相关，与NO-2/NO-3呈负相关；牛磺酸可抑制缺氧大鼠ET-1和ACE分泌，增加NO和SOD水平，降低肺动脉压力；透射电镜观察表明牛磺酸能对抗缺氧大鼠的心肺组织损伤。结论：牛磺酸通过减轻缺氧所致细胞损伤，调节血管舒缩物质的平衡，对缺氧性肺高压有一定防治作用。
, http://www.100md.com
The preventive effects of taurine on chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats
LI Zhi-Bin, ZOU Xia-Ying
Department of Respiratory Medicine, General Hospital of Guangzhou Military Command, Guangzhou (510010)
Abstract AIM: To study the preventive effect of taurine on chronic hypoxic pulmonary hypertension (PH). METHODS：Transmission electron microscope, radioimmunoassay and biochemical analysis were used to assay the role of taurine. RESULTS：The mean pulmonary arterial pressure, the concentration of plasma endothelin-1(ET-1) and the angiotensin converting enzyme (ACE) were significantly higher in the hypoxic rat than that in control animals. The contents of blood nitric oxide (NO) and superoxide dismutase (SOD) were significantly lower in the hypoxic rat than that in control animals. Taurine reduced the release of ET-1 and ACE, increased the level of NO and SOD. Ultrastructural examination revealed that the injuries of the ultrastructure of heart and lung in rat with PH were improved obviously by pretreatment with taurine.CONCLUSION：The taurine could protect and extenuate hypoxia-induced injuries of cells, regulate the balance of vasomotor factors under hypoxic condition. The taurine could effectively prevent and treat the chronic hypoxic PH.
, 百拇医药
MeSH Anoxia; Hypertension, pulmonary; Taurine
在缺氧性肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)的研究中，越来越重视对血管内皮细胞(endothelial cells, EC)功能调节。据报道，缺氧可致EC受损，EC合成、释放一些收缩/舒张因子的功能平衡失调，诱发血管平滑肌收缩和增殖，逐渐形成PH。牛磺酸能拮抗缺血、缺氧和中毒等多种病理条件下的细胞损伤，且毒副作用小，故受到普遍关注[1]。本文着重研究牛磺酸对慢性缺氧性PH防治作用。
材料与方法
1、动物分组：Wistar雄性大鼠30只，体重200～300 g，随机分成3组。A为正常对照组；B为常压间歇缺氧组；C为常压间歇缺氧加牛磺酸组。
2.动物处理：实验大鼠置于氧浓度在10%±0.5%的常压缺氧仓内，每天持续缺氧8 h，每周6 d，共4周。C组大鼠每次缺氧前1 h经胃管喂入牛磺酸(武汉第六制药厂)悬液1 mL(800 mg.kg.d-1)，1次/日；B组大鼠缺氧前喂入等量的生理盐水；A组大鼠置于同一空调房(25°)内等条件喂养。
, 百拇医药
3.血流动力学参数测定：各组大鼠按孙波法[2]测定肺血流动力参数(日本Nikon八道生理记录仪)，指标有右房平均压(RAMP)、右室平均压(RVMP)、肺动脉平均压(MPAP)。然后分离左侧颈动脉，抽取0.5 mL动脉血作动脉氧分压PaO2测定(美国CIBA-CORNING 170血气分析仪)
4.血戊二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)活性、一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)水平的测定：通过颈静脉插管取静脉血8 mL，其中2 mL肝素抗凝血作MDA、SOD检测，MDA采用硫代巴比妥法，SOD用光化学扩增法；2 mL非抗凝血作ACE检测，ACE采用紫外法(试剂盒由海军总医院提供)；2 mL含10% EDTA二钠和抑肽酶血作ET-1测定，ET-1采用放射免疫直接法(试剂盒由东亚免疫技术研究所提高)；2 mL非抗凝血作NO检测，NO采用Griess反应法测定血中NO-2/NO-3含量反映NO水平(试剂盒由军事医学科学院放射医学研究所提供)。
, 百拇医药
5.病理检查：各组大鼠完成上述操作后开胸取出心肺组织，称量右心室，左心室+室间隔，计算右室/体重(R/BW)、右室/左室+室间隔(R/L+S)的重量比。留取右心室、右肺中叶和肺外动脉，一部分用10%中性甲醛固定，包埋切片，HE染色光学显微镜观察；余下组织用3%戊二醛固定，包埋超薄切片，H-600透射电镜观察。
6.统计处理：数据以均数±标准差(
)表示，组间差异采用方差分析及q检验，两参数关系作直线相关分析。
结果
一、牛磺酸对缺氧大鼠肺血流动力学参数和右心重量的影响：
B组大鼠RAMP、RVMP和MPAP分别为1.95±0.28 kPa、3.11±0.25 kPa和4.70±0.26 kPa，而C组分别为1.36±0.27 kPa、2.94±0.33 kPa和3.62±0.33 kPa；B、C两组的RAMP、RVMP和MPAP均明显高于A组(P<0.01)，C组的RAMP、MPAP则低于B组(P<0.01)。B组PaO2为11.56±2.91 kPa，明显低于A组PaO2 15.67±1.35 kPa(P<0.05)，C组Pa(O2)接近A组。B、C两组的R/BW、R/L+S均明显高于A组(P<0.01)，C组与B组差异无显著性。
, 百拇医药
二、牛磺酸对缺氧大鼠血液生化指标的影响：
(1)牛磺酸对缺氧大鼠MDA和SOD的影响：各组大鼠血清MDA含量无明显差异；B组大鼠全血SOD活性明显低于A组，C组SOD活性则明显高于B组。
(2)牛磺酸对缺氧大鼠ACE的影响：B组大鼠血液ACE活性明显高于A组，C组ACE活性明显低于B组。
(3)牛磺酸对缺氧大鼠内皮依赖性舒缩因子NO/ET-1的影响：B、C两组大鼠血清NO-2/NO-3水平均明显低于A组，C组与B组无明显差异；B组大鼠血浆ET-1水平明显高于A组，C组ET-1水平明显低于B组。结果见表1。
表1 各组大鼠血液NO、MDA、SOD、ACE和ET-1水平的变化
, 百拇医药
Tab 1 Changes of NO, MDA, SOD, ACE and ET-1 level in various groups (,n=10) Group
NO-2/NO-3
(μmol/L)
MDA
(μmol/L)
SOD
(mg/g Hb)
ACE
, 百拇医药 (μmol.min-1.L-1)
ET-1
(ng/L)
Control
85.33±41.86
7.06±2.12
377.59±53.46
16.28±11.48
150.09±24.43
Hypoxia
12.27±2.99**
, 百拇医药
5.69±1.26
92.91±74.59**
34.61±9.93
229.63±54.81*
Hypoxia+taurine
29.38±16.98**
5.61±1.03
416.67±268.08△△
23.08±7.28△
173.56±50.43△
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*P<0.05，，**P<0.01, vs control; △P<0.05，△△P<0.01，vs hypoxia
三、缺氧大鼠血液NO、ET-1水平与肺血流动力学的关系：相关分析示缺氧大鼠血液NO-2/NO-3水平与RAMP、RVMP、MPAP呈负相关，相关系数(r)分别为-0.6633、-0.6389和-0.6987(P<0.01)；血液ET-1水平与RAMP、RVMP、MPAP呈正相关，r分别为0.5558、0.7023和0.7242(P<0.01)。
四、组织学观察：
1.光镜下观察：B组大鼠部分肺泡扩张，间质中性细胞浸润；肺动脉中膜增厚，管腔严重狭窄，外膜结缔组织增多；心肌肥大，肌原纤维排列紊乱，间质水肿显著。C组大鼠则肺泡扩张较轻，间质中性白细胞较少；肺动脉管壁变薄，管腔狭窄程度较轻；心肌纤维排列较整齐，间质水肿较轻。
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2.透射电镜观察，B组大鼠肺动脉EC与基底膜分离，EC肿胀，胞内吞饮泡增多，线粒体肿胀，嵴溶解模糊，细胞核异染色质增多(图1)；心肌线粒体肿胀，空泡增多，肌丝稀疏，排列紊乱，间质水肿(图2)。在C组大鼠肺动脉EC肿胀较轻，核缘光滑，异染色质较少， 弹力板比较完整，无断裂和裸露(图3)；心肌纤维排列较整齐，间质水肿较轻，线粒体肿胀也较轻，空泡变不多(图4)。
Fig 1 4 weeks hypoxic exposure, subendothelial edema deteriorated and intraendothelial edema occurred in pulmonary arterial. The pulmonary arterial EC peeled off and mitochondria swollen increased (×875)
, 百拇医药 图1 缺氧4周，肺动脉EC肿胀，内皮下水肿明显。EC脱落，线粒体肿胀增加
Fig 2 4 weeks hypoxic exposure, the cardio-fibra cells edema, mitochondria swollen and interstitium edema occurred. The empty bulb of mitochondria increased.The ranges of the cardio-fibra cell disordered (×2500)
图2 缺氧4周，心肌细胞水肿，线粒体肿胀，空泡增多。心肌纤维排列紊乱，间质水肿
Fig 3 Preliminary taurine treatment, subendothelial edema and intra-endothelial edema were improved obviously. Internal elastic membrace was intact. The injury of EC was relieved (×2500)
, 百拇医药
图3 给予牛磺酸，内皮下和EC水肿明显改善，内弹力板完整，EC损伤减轻
Fig 4 Preliminary taurine treatment, the ranges of the cardio-fibra cell ordered. The mitochondria swollen and interstitium edema were extenuated. The empty bulb of mitochondria decreased obviously (×2500)
图4 给予牛磺酸，心肌纤维排列整齐，线粒体肿胀和间质水肿减轻，线粒体空泡变减少
讨论
慢性缺氧性PH的基本病变是肺血管收缩，血管壁平滑肌细胞(VSMC)肥厚和增生，血管壁结构改建，肺动脉压力增高，右心肥大。我们采用间断常压缺氧4周复制慢性缺氧PH，结果示缺氧大鼠肺动脉压明显增高，右心肥大伴有PaO2降低；组织学观察见缺氧大鼠心肺组织、肺动脉有明显病理改变。在应用牛磺酸的大鼠则肺动脉压明显降低，心肌、肺动脉病理损伤明显减轻。提示长期应用牛磺酸可降低慢性缺氧大鼠的肺动脉压力，缓解和防止肺心病的发生。何芳Z等[3]研究牛磺酸对狗和大鼠急、慢性缺氧反应，认为牛磺酸可抑制缺氧性肺血管收缩反应(HPV)。
, 百拇医药
EC产生内皮源性收缩因子(EDCF)和舒张因子(EDRF)在HPV中具有重要作用。实验观察到缺氧4周大鼠血液ET-1和ACE水平明显增高，作为EDCF代表的ET-1与MPAP呈正相关。应用牛磺酸，缺氧大鼠血ET-1和ACE水平明显降低。提示牛磺酸可降低缺氧大鼠血液缩血管物质浓度，抑制缩血管物质ET-1和ACE对HPV的介导作用，削弱血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和ET-1之间对血管的相互协同作用[4]。牛磺酸能够通过对细胞膜和细胞钙的稳定，拮抗钙超载所致的细胞损伤[5]。透射电镜观察到牛磺酸可减轻缺氧大鼠肺动脉EC、心肌细胞的损伤，使细胞的亚细胞器损伤明显恢复(图3、4)，对细胞有保护作用。因此，推测牛磺酸通过减轻细胞损伤，使EC对ET-1和ACE的合成或/和释放减少，抑制ET-1的ACE样活性，直接或间接地抑制AngⅡ和ET-1介导的VSMC胞浆游离钙升高，发挥降低肺动脉压力的生物效应。
另一方面，缺氧大鼠血液NO为代表的EDRF明显缺乏，全血SOD亦明显降低，血液NO水平与MPAP呈负相关。给予牛磺酸，血液NO水平虽无显著提高，但SOD活性明显增高。提示牛磺酸可通过对抗脂质过氧化损伤，提高抗氧化SOD活性。有报道，SOD加速对体内氧自由基
的清除，可减少与NO相互作用，延长体内NO的血管舒张作用[6]；SOD还可加强一氧化氮合酶的活性，增加NO的产生，提高体内NO水平[7]。推测牛磺酸可通过提高SOD活性间接提高NO水平，起到增强EDRF的扩张血管作用，减轻PH。
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我们认为，牛磺酸通过减轻缺氧所致的细胞损伤，调节内皮依赖性舒缩血管物质的平衡，对慢性缺氧性PH有一定的防治作用。
参考文献
1 刘庆德，唐朝枢，苏静怡.牛磺酸的生物效应.国外医学生理、病理科学与临床分册，1997，11：3.
2 孙 波，刘文利.右心导管测定大鼠肺动脉压的实验方法.中国医学科学院学报，1984，6：465.
3 何 芳，金咸王 容，余上斌，等.牛磺酸对肺和脑血管缺氧反应的影响.同济医科大学学报，1996，25：17.
4 Ciafre SA,D Armienta FP, Di Gregorio F, et al. Angiotensin Ⅱ stimulates endothelin-1 release from human endothelial cells. Recenti Prog Med, 1993,84:248.
, 百拇医药
5 王佟焱，佟利家，汤 健，等.牛磺酸对离体灌流大鼠心脏钙超载的拮抗作用.北京医科大学学报，1992，24：189.
6 Murphy ME, Sies H. Reversible conversion of nitroxyl anion to nitric oxide by superoxide dismutase. Proc Natl Acad Sci U S A, 1991,88:10860.
7 Hobbs AJ, Fukuto JM, Ignarro LJ. Formation of free nitric oxide from L -arginine by nitric oxide synthase. Pro Natl Acad Sci U S A, 1994,91:10992.
(1997年8月28日收稿，1998年3月2日修回), 百拇医药
单位：广州军区广州总医院呼吸内科(广州 510010)
关键词：低氧；高血压；肺性；牛磺酸
中国病理生理杂志990522 摘 要 目的：进一步研究牛磺酸对慢性缺氧性肺动脉高压的防治作用。方法：复制大鼠间断缺氧4周模型，采用透射电镜、放射免疫和生化技术研究牛磺酸对肺动脉高压的治疗效果。结果：缺氧4周大鼠肺动脉压力升高，右心肥大，血中ET-1、ACE水平升高，NO-2/NO-3和SOD水平降低；MPAP与ET-1呈正相关，与NO-2/NO-3呈负相关；牛磺酸可抑制缺氧大鼠ET-1和ACE分泌，增加NO和SOD水平，降低肺动脉压力；透射电镜观察表明牛磺酸能对抗缺氧大鼠的心肺组织损伤。结论：牛磺酸通过减轻缺氧所致细胞损伤，调节血管舒缩物质的平衡，对缺氧性肺高压有一定防治作用。
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The preventive effects of taurine on chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats
LI Zhi-Bin, ZOU Xia-Ying
Department of Respiratory Medicine, General Hospital of Guangzhou Military Command, Guangzhou (510010)
Abstract AIM: To study the preventive effect of taurine on chronic hypoxic pulmonary hypertension (PH). METHODS：Transmission electron microscope, radioimmunoassay and biochemical analysis were used to assay the role of taurine. RESULTS：The mean pulmonary arterial pressure, the concentration of plasma endothelin-1(ET-1) and the angiotensin converting enzyme (ACE) were significantly higher in the hypoxic rat than that in control animals. The contents of blood nitric oxide (NO) and superoxide dismutase (SOD) were significantly lower in the hypoxic rat than that in control animals. Taurine reduced the release of ET-1 and ACE, increased the level of NO and SOD. Ultrastructural examination revealed that the injuries of the ultrastructure of heart and lung in rat with PH were improved obviously by pretreatment with taurine.CONCLUSION：The taurine could protect and extenuate hypoxia-induced injuries of cells, regulate the balance of vasomotor factors under hypoxic condition. The taurine could effectively prevent and treat the chronic hypoxic PH.
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MeSH Anoxia; Hypertension, pulmonary; Taurine
在缺氧性肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)的研究中，越来越重视对血管内皮细胞(endothelial cells, EC)功能调节。据报道，缺氧可致EC受损，EC合成、释放一些收缩/舒张因子的功能平衡失调，诱发血管平滑肌收缩和增殖，逐渐形成PH。牛磺酸能拮抗缺血、缺氧和中毒等多种病理条件下的细胞损伤，且毒副作用小，故受到普遍关注[1]。本文着重研究牛磺酸对慢性缺氧性PH防治作用。
材料与方法
1、动物分组：Wistar雄性大鼠30只，体重200～300 g，随机分成3组。A为正常对照组；B为常压间歇缺氧组；C为常压间歇缺氧加牛磺酸组。
2.动物处理：实验大鼠置于氧浓度在10%±0.5%的常压缺氧仓内，每天持续缺氧8 h，每周6 d，共4周。C组大鼠每次缺氧前1 h经胃管喂入牛磺酸(武汉第六制药厂)悬液1 mL(800 mg.kg.d-1)，1次/日；B组大鼠缺氧前喂入等量的生理盐水；A组大鼠置于同一空调房(25°)内等条件喂养。
, 百拇医药
3.血流动力学参数测定：各组大鼠按孙波法[2]测定肺血流动力参数(日本Nikon八道生理记录仪)，指标有右房平均压(RAMP)、右室平均压(RVMP)、肺动脉平均压(MPAP)。然后分离左侧颈动脉，抽取0.5 mL动脉血作动脉氧分压PaO2测定(美国CIBA-CORNING 170血气分析仪)
4.血戊二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)活性、一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)水平的测定：通过颈静脉插管取静脉血8 mL，其中2 mL肝素抗凝血作MDA、SOD检测，MDA采用硫代巴比妥法，SOD用光化学扩增法；2 mL非抗凝血作ACE检测，ACE采用紫外法(试剂盒由海军总医院提供)；2 mL含10% EDTA二钠和抑肽酶血作ET-1测定，ET-1采用放射免疫直接法(试剂盒由东亚免疫技术研究所提高)；2 mL非抗凝血作NO检测，NO采用Griess反应法测定血中NO-2/NO-3含量反映NO水平(试剂盒由军事医学科学院放射医学研究所提供)。
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5.病理检查：各组大鼠完成上述操作后开胸取出心肺组织，称量右心室，左心室+室间隔，计算右室/体重(R/BW)、右室/左室+室间隔(R/L+S)的重量比。留取右心室、右肺中叶和肺外动脉，一部分用10%中性甲醛固定，包埋切片，HE染色光学显微镜观察；余下组织用3%戊二醛固定，包埋超薄切片，H-600透射电镜观察。
6.统计处理：数据以均数±标准差(
)表示，组间差异采用方差分析及q检验，两参数关系作直线相关分析。结果
一、牛磺酸对缺氧大鼠肺血流动力学参数和右心重量的影响：
B组大鼠RAMP、RVMP和MPAP分别为1.95±0.28 kPa、3.11±0.25 kPa和4.70±0.26 kPa，而C组分别为1.36±0.27 kPa、2.94±0.33 kPa和3.62±0.33 kPa；B、C两组的RAMP、RVMP和MPAP均明显高于A组(P<0.01)，C组的RAMP、MPAP则低于B组(P<0.01)。B组PaO2为11.56±2.91 kPa，明显低于A组PaO2 15.67±1.35 kPa(P<0.05)，C组Pa(O2)接近A组。B、C两组的R/BW、R/L+S均明显高于A组(P<0.01)，C组与B组差异无显著性。
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二、牛磺酸对缺氧大鼠血液生化指标的影响：
(1)牛磺酸对缺氧大鼠MDA和SOD的影响：各组大鼠血清MDA含量无明显差异；B组大鼠全血SOD活性明显低于A组，C组SOD活性则明显高于B组。
(2)牛磺酸对缺氧大鼠ACE的影响：B组大鼠血液ACE活性明显高于A组，C组ACE活性明显低于B组。
(3)牛磺酸对缺氧大鼠内皮依赖性舒缩因子NO/ET-1的影响：B、C两组大鼠血清NO-2/NO-3水平均明显低于A组，C组与B组无明显差异；B组大鼠血浆ET-1水平明显高于A组，C组ET-1水平明显低于B组。结果见表1。
表1 各组大鼠血液NO、MDA、SOD、ACE和ET-1水平的变化
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Tab 1 Changes of NO, MDA, SOD, ACE and ET-1 level in various groups (
,n=10) GroupNO-2/NO-3
(μmol/L)
MDA
(μmol/L)
SOD
(mg/g Hb)
ACE
, 百拇医药 (μmol.min-1.L-1)
ET-1
(ng/L)
Control
85.33±41.86
7.06±2.12
377.59±53.46
16.28±11.48
150.09±24.43
Hypoxia
12.27±2.99**
, 百拇医药
5.69±1.26
92.91±74.59**
34.61±9.93
229.63±54.81*
Hypoxia+taurine
29.38±16.98**
5.61±1.03
416.67±268.08△△
23.08±7.28△
173.56±50.43△
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*P<0.05，，**P<0.01, vs control; △P<0.05，△△P<0.01，vs hypoxia
三、缺氧大鼠血液NO、ET-1水平与肺血流动力学的关系：相关分析示缺氧大鼠血液NO-2/NO-3水平与RAMP、RVMP、MPAP呈负相关，相关系数(r)分别为-0.6633、-0.6389和-0.6987(P<0.01)；血液ET-1水平与RAMP、RVMP、MPAP呈正相关，r分别为0.5558、0.7023和0.7242(P<0.01)。
四、组织学观察：
1.光镜下观察：B组大鼠部分肺泡扩张，间质中性细胞浸润；肺动脉中膜增厚，管腔严重狭窄，外膜结缔组织增多；心肌肥大，肌原纤维排列紊乱，间质水肿显著。C组大鼠则肺泡扩张较轻，间质中性白细胞较少；肺动脉管壁变薄，管腔狭窄程度较轻；心肌纤维排列较整齐，间质水肿较轻。
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2.透射电镜观察，B组大鼠肺动脉EC与基底膜分离，EC肿胀，胞内吞饮泡增多，线粒体肿胀，嵴溶解模糊，细胞核异染色质增多(图1)；心肌线粒体肿胀，空泡增多，肌丝稀疏，排列紊乱，间质水肿(图2)。在C组大鼠肺动脉EC肿胀较轻，核缘光滑，异染色质较少， 弹力板比较完整，无断裂和裸露(图3)；心肌纤维排列较整齐，间质水肿较轻，线粒体肿胀也较轻，空泡变不多(图4)。
Fig 1 4 weeks hypoxic exposure, subendothelial edema deteriorated and intraendothelial edema occurred in pulmonary arterial. The pulmonary arterial EC peeled off and mitochondria swollen increased (×875)
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Fig 2 4 weeks hypoxic exposure, the cardio-fibra cells edema, mitochondria swollen and interstitium edema occurred. The empty bulb of mitochondria increased.The ranges of the cardio-fibra cell disordered (×2500)
图2 缺氧4周，心肌细胞水肿，线粒体肿胀，空泡增多。心肌纤维排列紊乱，间质水肿
Fig 3 Preliminary taurine treatment, subendothelial edema and intra-endothelial edema were improved obviously. Internal elastic membrace was intact. The injury of EC was relieved (×2500)
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图3 给予牛磺酸，内皮下和EC水肿明显改善，内弹力板完整，EC损伤减轻
Fig 4 Preliminary taurine treatment, the ranges of the cardio-fibra cell ordered. The mitochondria swollen and interstitium edema were extenuated. The empty bulb of mitochondria decreased obviously (×2500)
图4 给予牛磺酸，心肌纤维排列整齐，线粒体肿胀和间质水肿减轻，线粒体空泡变减少
讨论
慢性缺氧性PH的基本病变是肺血管收缩，血管壁平滑肌细胞(VSMC)肥厚和增生，血管壁结构改建，肺动脉压力增高，右心肥大。我们采用间断常压缺氧4周复制慢性缺氧PH，结果示缺氧大鼠肺动脉压明显增高，右心肥大伴有PaO2降低；组织学观察见缺氧大鼠心肺组织、肺动脉有明显病理改变。在应用牛磺酸的大鼠则肺动脉压明显降低，心肌、肺动脉病理损伤明显减轻。提示长期应用牛磺酸可降低慢性缺氧大鼠的肺动脉压力，缓解和防止肺心病的发生。何芳Z等[3]研究牛磺酸对狗和大鼠急、慢性缺氧反应，认为牛磺酸可抑制缺氧性肺血管收缩反应(HPV)。
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EC产生内皮源性收缩因子(EDCF)和舒张因子(EDRF)在HPV中具有重要作用。实验观察到缺氧4周大鼠血液ET-1和ACE水平明显增高，作为EDCF代表的ET-1与MPAP呈正相关。应用牛磺酸，缺氧大鼠血ET-1和ACE水平明显降低。提示牛磺酸可降低缺氧大鼠血液缩血管物质浓度，抑制缩血管物质ET-1和ACE对HPV的介导作用，削弱血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和ET-1之间对血管的相互协同作用[4]。牛磺酸能够通过对细胞膜和细胞钙的稳定，拮抗钙超载所致的细胞损伤[5]。透射电镜观察到牛磺酸可减轻缺氧大鼠肺动脉EC、心肌细胞的损伤，使细胞的亚细胞器损伤明显恢复(图3、4)，对细胞有保护作用。因此，推测牛磺酸通过减轻细胞损伤，使EC对ET-1和ACE的合成或/和释放减少，抑制ET-1的ACE样活性，直接或间接地抑制AngⅡ和ET-1介导的VSMC胞浆游离钙升高，发挥降低肺动脉压力的生物效应。
另一方面，缺氧大鼠血液NO为代表的EDRF明显缺乏，全血SOD亦明显降低，血液NO水平与MPAP呈负相关。给予牛磺酸，血液NO水平虽无显著提高，但SOD活性明显增高。提示牛磺酸可通过对抗脂质过氧化损伤，提高抗氧化SOD活性。有报道，SOD加速对体内氧自由基
的清除，可减少与NO相互作用，延长体内NO的血管舒张作用[6]；SOD还可加强一氧化氮合酶的活性，增加NO的产生，提高体内NO水平[7]。推测牛磺酸可通过提高SOD活性间接提高NO水平，起到增强EDRF的扩张血管作用，减轻PH。, http://www.100md.com
我们认为，牛磺酸通过减轻缺氧所致的细胞损伤，调节内皮依赖性舒缩血管物质的平衡，对慢性缺氧性PH有一定的防治作用。
参考文献
1 刘庆德，唐朝枢，苏静怡.牛磺酸的生物效应.国外医学生理、病理科学与临床分册，1997，11：3.
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3 何 芳，金咸王 容，余上斌，等.牛磺酸对肺和脑血管缺氧反应的影响.同济医科大学学报，1996，25：17.
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(1997年8月28日收稿，1998年3月2日修回), 百拇医药