血管紧张素Ⅱ在自发性高血压大鼠主动脉重建中的作用
作者：冀凯宏 姜宗来 杨向群 章建梁
单位：冀凯宏(组胚教研室，上海 200433)；姜宗来(第二军医大学解剖学教研室，生物医学工程研究所)；杨向群(第二军医大学解剖学教研室，生物医学工程研究所)；章建梁(上海医院心血管内科)
关键词：高血压；血管；血管紧张素Ⅱ； 肌，平滑，血管；细胞；胶原
中国病理生理杂志000307 [摘 要] 目的：探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在高血压主动脉重建中的作用。方法：选用AngⅡ受体I亚型拮抗剂losartan，对雄性自发性高血压大鼠(SHR)进行为期10周的治疗，观察并比较其在剂量15 mg/kg.d-1及0.75 mg/kg.d-1时，对16周到26周SHR胸主动脉重建的影响。结果：Losartan 15 mg在降低血压的同时, 通过抑制主动脉中膜平滑肌细胞(VSMC)的肥大明显抑制了主动脉肥厚,losartan 0.75 mg未能使血压下降的情况下，对VSMC及主动脉肥厚均没有影响。Losartan对胶原纤维的作用与对VSMC的作用不同，两种剂量的losartan均明显抑制了胶原纤维的合成。结论：AngⅡ对SHR主动脉平滑肌生长的调节可能为压力依赖性，对胶原纤维的作用则可能是通过非压力机制。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R 544.1 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)03-0214-04
Effect of angiotensin Ⅱ on the remodeling of aorta in spontaneously hypertensive rats
JI Kai-hong, JIANG Zong-lai , YANG Xiang-qun , ZHANG Jian-liang
(Department of Anatomy, Institute of Biomedical Engineering,Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
, 百拇医药 [Abstract] AIM: To investigate the effects of a 10-weeks treatment with angiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ) subtype I receptor antagonist losartan on vascular remodeling of thoracic aorta in male spontaneously hypertensive rats (SHR). METHODS: SHR were treated from 16 to 26 weeks of age with losartan at 15 mg/kg.d-1 or 0.75 mg/kg.d-1. RESULTS: Losartan (15 mg/kg.d-1) treatment significantly decreased systolic blood pressure compared with the control group, while losartan (0.75 mg/kg.d-1) had no the effect, losartan(15 mg) prevents the development of aortic hypertrophy by preventing hypertrophy of vascular smooth muscle cells (VSMC). In the losartan 0.75 group, these parameters were not changed. But in the losartan 15 and losartan 0.75 groups, the collagen content of the aortic media decreased significantly. CONCLUSION: It is inferred that the effect of Ang Ⅱ on stimulating VSMC growth of the aorta in SHR is dependent on arterial pressure, while the effect on collagen fibers is through pressure independent mechanism.
, http://www.100md.com
[MeSH] Hypertension; Blood vessels; Angiotensin Ⅱ; Muscle, smooth, vascular; Cells; Collagen
肾素-血管紧张素转换酶抑制剂(renin-angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)不仅能够有效的降低血压，在阻止或逆转原发性高血压血管壁肥厚，改善血管的结构和功能方面要优于其它类型的抗高血压药物例如β阻滞剂和血管扩张剂等[1,2]，这说明血管紧张素Ⅱ(angiotension, AngⅡ)在高血压血管重建中有很重要的作用。但在探讨AngⅡ在血管重建机制研究的实验中有2点不足之处，1. 所用ACEI药物的剂量均使高血压降至正常，血管重建的改善究竟是由于血压的下降还是AngⅡ降低的结果不得而知；2. 能排除ACEI通过激活缓激肽而刺激内皮细胞释放NO而改善血管重建这一机制[3,4]，因此对AngⅡ在高血压血管重建中的机制探讨不直接。针对以上2点我们选用了目前最理想的非肽类选择性AngⅡ I型受体拮抗剂losartan[5]，并增加了一个对血压指标没有影响的losartan低剂量组，通过观察两种剂量的losartan对自发性高血压鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)高血压形成后主动脉重建的影响，探讨AngⅡ在高血压大动脉重建中的作用。
, 百拇医药
材 料 和 方 法
一、动物与分组
SHR 18只，雄性，鼠龄16周，动物随机分成3组：losartan 15 mg/kg.d-1治疗组(L 15组)，losartan 0.75 mg/kg.d-1治疗组(L 0.75组)和SHR对照组， 每组6只。同种系同龄、雄性正常血压的京都种大鼠(Wistar-Kyoto rat，WKY)6只作为正常对照组。治疗组以饮水法给予losartan(美国Merck公司惠赠)至26周，对照组饮用自来水。大鼠由上海市高血压研究所实验动物科提供，按纯系动物要求饲养。
二、实验方法
(一)大鼠血压体重观测 将动物称重、编号，每2周测量1次清醒时大鼠尾动脉收缩压。测量前动物置于MRB-ⅢA电脑大鼠血压心率测量仪(上海市高血压研究所)的保温箱内加温15 min。待尾动脉充分扩张，鼠尾套入套袖，动物安静后充气，测定收缩压，重复3次，取平均值。
, http://www.100md.com
(二)给药方法 根据大鼠的体重，计算每日需要的药量，将losartan加至每日饮用的水中。
(三)取材 实验前再次测量大鼠的体重和血压后，大鼠经腹腔注射氯胺酮安定各20 mg/kg复合麻醉，行颈总动脉插管，用SC-513E心电图机(日本光电株式会社)测定大鼠颈动脉收缩压。打开胸腔，主动脉胸部远侧端插管，用4%多聚甲醛1%戊二醛以当时所测的颈动脉收缩压压力灌注固定30 min后，分离主动脉胸部周围结缔组织，在膈肌上1 cm处取主动脉胸部一段，长度约1 cm。
(四)切片染色及各种几何形态指标、纤维结构含量分析 固定后的血管常规石蜡包埋切片，片厚3μm。在每例动脉的连续切片中随机取16个血管环，从中分别间隔取16个血管环分裱于4张玻片上，再分别以酸性茜素蓝染平滑肌，苯胺蓝染胶原纤维，Weigert间苯二酚复红染弹性纤维，Harris苏木素染平滑肌细胞核。每个血管环在周向相互垂直位置取4处包含血管壁各层的测量区，光镜下用计算机图像分析系统测定血管壁厚、壁面积、壁厚/内径、中膜平滑肌、胶原纤维及弹性纤维相对面积和平滑肌细胞核个数。
, http://www.100md.com
(五) 统计分析 实验数据用均数±标准差(
±s)表示，用不配对t检验进行均数差异显著性分析(治疗前后血压比较用配对t检验)。
结 果
一、Losartan对SHR血压和体重的影响
图1显示了3组SHR及WKY尾动脉收缩压从16周到26周的变化：SHR对照组血压显著高于WKY(P<0.01)。经过10周的losartan治疗后，高剂量L 15组收缩压下降显著(P<0.01)， 低剂量L 0.75组血压和SHR对照组相比，血压未下降。治疗组及SHR对照组和同龄WKY间体重无显著差异(P>0.05)。
二、Losartan对SHR主动脉重建的影响
L 15组与SHR对照组相比，主动脉壁厚、壁面积和壁厚/内径显著为低(P<0.01)，而L 0.75组与SHR对照组之间以上指标没有变化(P>0.05)，见表1。由图2可见，主动脉中膜3种显微结构成分的相对面积变化，L 15组与SHR对照组相比，平滑肌显著少(P<0.01)，而L 0.75组与SHR对照组之间平滑肌没有显著差别(P>0.05)；L 15组、L 0.75组与SHR对照组比较，胶原纤维在L 15组与L 0.75组中均显著少(P<0.01)，弹性纤维面积没有变化(P>0.05)。相同视野中,中膜血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)核数目在L 15组较多(P<0.01)，而L 0.75组未发生变化(P>0.05)。26周SHR对照组主动脉各几何形态指标及3种纤维结构成分值均显著大于同龄WKY。
, 百拇医药
Fig 1 Changes in tail systolic blood pressure (SBP) with age in losartan treated and untreated SHRs P<0.01, vs SHR control
(±s,n=6);SBP=systolic blood pressure
图1 Losartan治疗组与对照组尾动脉收缩压变化
Fig 2 Microstructural parameters in losartan-treated and untreated SHRs P<0.01, vs SHR control (±s,n=6)
, 百拇医药
图2 Losartan治疗组与对照组纤维结构成分比较
表1 Losartan治疗组与对照组主动脉几何形态学指标比较
Tab 1 Morphometric parameters in losartan-treated and untreated SHRs (±s,n=6)
SHR
L 15
L 0.75
WKY
Wall thickness (μm)
, 百拇医药 105.3±12.1
78.4±10.5*
99.6±10.3
78.5±6.9*
Area of wall (105μm2)
5.7±0.4
4.1±0.2*
5.9±0.3
4.1±0.3*
Wall-lumen ratio
, 百拇医药
0.07±0.01
0.05±0.01*
0.06±0.03
0.05±0.01*
*P<0.01, vs SHR control讨 论
血管重建是血管对血液动力学或体液因素的改变而发生适应性变化的过程。在高血压的发展过程中，动脉重建构成了高血压并发症及周围循环紊乱的重要病理学基础。在动脉重建的研究中，人们较多地关注小动脉及微动脉等阻力动脉，大动脉则被认为是一种低阻力系统，在血压的调节中不被重视。然而，在高血压血管疾病的病理生理学中，大动脉也有非常重要的作用。高血压病人，主动脉长期受高血压及高应力的影响，顺应性下降，是造成心肌肥厚和心功能不全的重要因素[6]。因此，研究主动脉结构在高血压发展中如何进行重建，对进一步理解其功能特性的变化有重要意义。
, 百拇医药
本文研究发现，高剂量losartan在降低血压的同时，明显抑制了主动脉肥厚(L 15组主动脉壁厚、壁厚/内径及壁面积较对照组显著低)；高血压主动脉肥厚的细胞学本质是VSMC肥大[7]。L 15组VSMC核数目增加，反映了VSMC的体积减小，VSMC的肥大被减轻，VSMC面积也相应减少,。而低剂量losartan未能使血压下降的情况下，对主动脉肥厚及VSMC均没有影响。虽然体外实验表明AngⅡ可直接刺激 VSMC肥大或增生[8]，但就原发性高血压大动脉来说， AngⅡ对动脉肥厚及VSMC的作用可能是压力依赖性的。在SHR模型中，主动脉中膜VSMC肥大继而引起的主动脉肥厚是对血压增高的适应性反应。
和小动脉不同，大动脉重建除了VSMC的改变外，胶原纤维和弹性纤维在血压增高的过程中如何变化也逐渐引起重视。尤其是胶原纤维的改变对大动脉功能影响不可忽视。我们对4周到55周SHR主动脉重建的研究表明，除了VSMC体积增加以外，胶原纤维的增加也构成了SHR主动脉重建的重要过程，其结果是最终造成动脉系统发生器质性变化，例如动脉纤维化。本文结果显示，经过10周的治疗，losartan对主动脉胶原纤维的影响与对VSMC的影响不同。低剂量的losartan没有降低血压但却明显抑制了胶原纤维的合成，这说明AngⅡ在胶原纤维增殖中的作用是不依赖于压力因素的。关于AngⅡ如何促进胶原纤维的合成机制尚不清楚。有观点认为，SHR主动脉VSMC的AngⅡ受体的数量较正常对照大鼠增多，AngⅡ可能通过直接作用于VSMC使胶原纤维合成增加[9]。
, 百拇医药
总之，不同剂量的losartan 对主动脉VSMC和胶原纤维增殖的不同作用提示，AngⅡ对SHR主动脉VSMC的生长调节为压力依赖性，SHR主动脉肥厚及VSMC的肥大是对血压增高的适应性反应，而AngⅡ对SHR主动脉胶原纤维的作用则通过非压力机制。
[基金项目] 国家自然科学基金资助(编号：19672072)
[参 考 文 献]
[1] Schiffrin EL, Deng LY, Larochelle P. Effect of a β-blocker or converting enzyme inhibitor on the resistance arteries in essential hypertension [J]. Hypertension, 1994,23:83～91.
[2] Richer C, Mulder P, Fornes P，et al. Hemodynabic and morphological effects of quinapril during genetic hypertension development [J]. J Cardiovasc Pharmacol， 1991，18:631～642.
, http://www.100md.com
[3] Pontieri V, Lopes OU, Ferreira SH. Hypertensive effects of captopril. Role of bradykinin and prostaglandin-like substances [J]. Hypertension, 1990，15(supple 2): I55～58.
[4] Timmermans-PB, Duncia-JV, Carini DJ, et al. Discovery of Losartan, the first angiotensinⅡ receptor antagonist [J]. J Hum Hypertens,1995，9(suppl5):s3～s18.
[5] Timmermans-PB, Wang PC, Chiu AT, et al. Nonpeptide angiotensin Ⅱ receptor antagonists [J]. Trends Pharmacol Sci， 1991,12:55～62.
, 百拇医药
[6] Bouthier JD, Deluca N, Safar ME, et al. Cardiac hypertrophy and arterial distensibility in essential hypertension [J]. Am Heart J， 1985，109:1345～1352.
[7] 冀凯宏，姜宗来. 高血压血管的重建及其机制 [J]. 国外医学生物医学工程分册，1997，20(4) 223～228.
[8] Kubo A, Fukuda N, Soma M, et al. Inhibitory effect of an angiotensinⅡ type I receptor antagonist on growth of vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats [J]. J Cardiovasc Pharmacol， 1996，27:58～63.
[9] Scott-Burden T, Hahn AWA, Resink TJ, et al. Modulation of extracellular matrix by angiotensin Ⅱ: stimulated glycoconjugate synthesis and growth in vascular smooth muscle cells [J]. J Cardiovasc Pharmacol, 1990， 16(suppl 4):s36～s41.
[收稿日期]1999-01-05 [修回日期]1999-04-26
, http://www.100md.com
单位：冀凯宏(组胚教研室，上海 200433)；姜宗来(第二军医大学解剖学教研室，生物医学工程研究所)；杨向群(第二军医大学解剖学教研室，生物医学工程研究所)；章建梁(上海医院心血管内科)
关键词：高血压；血管；血管紧张素Ⅱ； 肌，平滑，血管；细胞；胶原
中国病理生理杂志000307 [摘 要] 目的：探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在高血压主动脉重建中的作用。方法：选用AngⅡ受体I亚型拮抗剂losartan，对雄性自发性高血压大鼠(SHR)进行为期10周的治疗，观察并比较其在剂量15 mg/kg.d-1及0.75 mg/kg.d-1时，对16周到26周SHR胸主动脉重建的影响。结果：Losartan 15 mg在降低血压的同时, 通过抑制主动脉中膜平滑肌细胞(VSMC)的肥大明显抑制了主动脉肥厚,losartan 0.75 mg未能使血压下降的情况下，对VSMC及主动脉肥厚均没有影响。Losartan对胶原纤维的作用与对VSMC的作用不同，两种剂量的losartan均明显抑制了胶原纤维的合成。结论：AngⅡ对SHR主动脉平滑肌生长的调节可能为压力依赖性，对胶原纤维的作用则可能是通过非压力机制。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R 544.1 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)03-0214-04
Effect of angiotensin Ⅱ on the remodeling of aorta in spontaneously hypertensive rats
JI Kai-hong, JIANG Zong-lai , YANG Xiang-qun , ZHANG Jian-liang
(Department of Anatomy, Institute of Biomedical Engineering,Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
, 百拇医药 [Abstract] AIM: To investigate the effects of a 10-weeks treatment with angiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ) subtype I receptor antagonist losartan on vascular remodeling of thoracic aorta in male spontaneously hypertensive rats (SHR). METHODS: SHR were treated from 16 to 26 weeks of age with losartan at 15 mg/kg.d-1 or 0.75 mg/kg.d-1. RESULTS: Losartan (15 mg/kg.d-1) treatment significantly decreased systolic blood pressure compared with the control group, while losartan (0.75 mg/kg.d-1) had no the effect, losartan(15 mg) prevents the development of aortic hypertrophy by preventing hypertrophy of vascular smooth muscle cells (VSMC). In the losartan 0.75 group, these parameters were not changed. But in the losartan 15 and losartan 0.75 groups, the collagen content of the aortic media decreased significantly. CONCLUSION: It is inferred that the effect of Ang Ⅱ on stimulating VSMC growth of the aorta in SHR is dependent on arterial pressure, while the effect on collagen fibers is through pressure independent mechanism.
, http://www.100md.com
[MeSH] Hypertension; Blood vessels; Angiotensin Ⅱ; Muscle, smooth, vascular; Cells; Collagen
肾素-血管紧张素转换酶抑制剂(renin-angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)不仅能够有效的降低血压，在阻止或逆转原发性高血压血管壁肥厚，改善血管的结构和功能方面要优于其它类型的抗高血压药物例如β阻滞剂和血管扩张剂等[1,2]，这说明血管紧张素Ⅱ(angiotension, AngⅡ)在高血压血管重建中有很重要的作用。但在探讨AngⅡ在血管重建机制研究的实验中有2点不足之处，1. 所用ACEI药物的剂量均使高血压降至正常，血管重建的改善究竟是由于血压的下降还是AngⅡ降低的结果不得而知；2. 能排除ACEI通过激活缓激肽而刺激内皮细胞释放NO而改善血管重建这一机制[3,4]，因此对AngⅡ在高血压血管重建中的机制探讨不直接。针对以上2点我们选用了目前最理想的非肽类选择性AngⅡ I型受体拮抗剂losartan[5]，并增加了一个对血压指标没有影响的losartan低剂量组，通过观察两种剂量的losartan对自发性高血压鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)高血压形成后主动脉重建的影响，探讨AngⅡ在高血压大动脉重建中的作用。
, 百拇医药
材 料 和 方 法
一、动物与分组
SHR 18只，雄性，鼠龄16周，动物随机分成3组：losartan 15 mg/kg.d-1治疗组(L 15组)，losartan 0.75 mg/kg.d-1治疗组(L 0.75组)和SHR对照组， 每组6只。同种系同龄、雄性正常血压的京都种大鼠(Wistar-Kyoto rat，WKY)6只作为正常对照组。治疗组以饮水法给予losartan(美国Merck公司惠赠)至26周，对照组饮用自来水。大鼠由上海市高血压研究所实验动物科提供，按纯系动物要求饲养。
二、实验方法
(一)大鼠血压体重观测 将动物称重、编号，每2周测量1次清醒时大鼠尾动脉收缩压。测量前动物置于MRB-ⅢA电脑大鼠血压心率测量仪(上海市高血压研究所)的保温箱内加温15 min。待尾动脉充分扩张，鼠尾套入套袖，动物安静后充气，测定收缩压，重复3次，取平均值。
, http://www.100md.com
(二)给药方法 根据大鼠的体重，计算每日需要的药量，将losartan加至每日饮用的水中。
(三)取材 实验前再次测量大鼠的体重和血压后，大鼠经腹腔注射氯胺酮安定各20 mg/kg复合麻醉，行颈总动脉插管，用SC-513E心电图机(日本光电株式会社)测定大鼠颈动脉收缩压。打开胸腔，主动脉胸部远侧端插管，用4%多聚甲醛1%戊二醛以当时所测的颈动脉收缩压压力灌注固定30 min后，分离主动脉胸部周围结缔组织，在膈肌上1 cm处取主动脉胸部一段，长度约1 cm。
(四)切片染色及各种几何形态指标、纤维结构含量分析 固定后的血管常规石蜡包埋切片，片厚3μm。在每例动脉的连续切片中随机取16个血管环，从中分别间隔取16个血管环分裱于4张玻片上，再分别以酸性茜素蓝染平滑肌，苯胺蓝染胶原纤维，Weigert间苯二酚复红染弹性纤维，Harris苏木素染平滑肌细胞核。每个血管环在周向相互垂直位置取4处包含血管壁各层的测量区，光镜下用计算机图像分析系统测定血管壁厚、壁面积、壁厚/内径、中膜平滑肌、胶原纤维及弹性纤维相对面积和平滑肌细胞核个数。
, http://www.100md.com
(五) 统计分析 实验数据用均数±标准差(
±s)表示，用不配对t检验进行均数差异显著性分析(治疗前后血压比较用配对t检验)。结 果
一、Losartan对SHR血压和体重的影响
图1显示了3组SHR及WKY尾动脉收缩压从16周到26周的变化：SHR对照组血压显著高于WKY(P<0.01)。经过10周的losartan治疗后，高剂量L 15组收缩压下降显著(P<0.01)， 低剂量L 0.75组血压和SHR对照组相比，血压未下降。治疗组及SHR对照组和同龄WKY间体重无显著差异(P>0.05)。
二、Losartan对SHR主动脉重建的影响
L 15组与SHR对照组相比，主动脉壁厚、壁面积和壁厚/内径显著为低(P<0.01)，而L 0.75组与SHR对照组之间以上指标没有变化(P>0.05)，见表1。由图2可见，主动脉中膜3种显微结构成分的相对面积变化，L 15组与SHR对照组相比，平滑肌显著少(P<0.01)，而L 0.75组与SHR对照组之间平滑肌没有显著差别(P>0.05)；L 15组、L 0.75组与SHR对照组比较，胶原纤维在L 15组与L 0.75组中均显著少(P<0.01)，弹性纤维面积没有变化(P>0.05)。相同视野中,中膜血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)核数目在L 15组较多(P<0.01)，而L 0.75组未发生变化(P>0.05)。26周SHR对照组主动脉各几何形态指标及3种纤维结构成分值均显著大于同龄WKY。
, 百拇医药
Fig 1 Changes in tail systolic blood pressure (SBP) with age in losartan treated and untreated SHRs P<0.01, vs SHR control
(
±s,n=6);SBP=systolic blood pressure图1 Losartan治疗组与对照组尾动脉收缩压变化
Fig 2 Microstructural parameters in losartan-treated and untreated SHRs P<0.01, vs SHR control (±s,n=6)
, 百拇医药
图2 Losartan治疗组与对照组纤维结构成分比较
表1 Losartan治疗组与对照组主动脉几何形态学指标比较
Tab 1 Morphometric parameters in losartan-treated and untreated SHRs (
±s,n=6)SHR
L 15
L 0.75
WKY
Wall thickness (μm)
, 百拇医药 105.3±12.1
78.4±10.5*
99.6±10.3
78.5±6.9*
Area of wall (105μm2)
5.7±0.4
4.1±0.2*
5.9±0.3
4.1±0.3*
Wall-lumen ratio
, 百拇医药
0.07±0.01
0.05±0.01*
0.06±0.03
0.05±0.01*
*P<0.01, vs SHR control讨 论
血管重建是血管对血液动力学或体液因素的改变而发生适应性变化的过程。在高血压的发展过程中，动脉重建构成了高血压并发症及周围循环紊乱的重要病理学基础。在动脉重建的研究中，人们较多地关注小动脉及微动脉等阻力动脉，大动脉则被认为是一种低阻力系统，在血压的调节中不被重视。然而，在高血压血管疾病的病理生理学中，大动脉也有非常重要的作用。高血压病人，主动脉长期受高血压及高应力的影响，顺应性下降，是造成心肌肥厚和心功能不全的重要因素[6]。因此，研究主动脉结构在高血压发展中如何进行重建，对进一步理解其功能特性的变化有重要意义。
, 百拇医药
本文研究发现，高剂量losartan在降低血压的同时，明显抑制了主动脉肥厚(L 15组主动脉壁厚、壁厚/内径及壁面积较对照组显著低)；高血压主动脉肥厚的细胞学本质是VSMC肥大[7]。L 15组VSMC核数目增加，反映了VSMC的体积减小，VSMC的肥大被减轻，VSMC面积也相应减少,。而低剂量losartan未能使血压下降的情况下，对主动脉肥厚及VSMC均没有影响。虽然体外实验表明AngⅡ可直接刺激 VSMC肥大或增生[8]，但就原发性高血压大动脉来说， AngⅡ对动脉肥厚及VSMC的作用可能是压力依赖性的。在SHR模型中，主动脉中膜VSMC肥大继而引起的主动脉肥厚是对血压增高的适应性反应。
和小动脉不同，大动脉重建除了VSMC的改变外，胶原纤维和弹性纤维在血压增高的过程中如何变化也逐渐引起重视。尤其是胶原纤维的改变对大动脉功能影响不可忽视。我们对4周到55周SHR主动脉重建的研究表明，除了VSMC体积增加以外，胶原纤维的增加也构成了SHR主动脉重建的重要过程，其结果是最终造成动脉系统发生器质性变化，例如动脉纤维化。本文结果显示，经过10周的治疗，losartan对主动脉胶原纤维的影响与对VSMC的影响不同。低剂量的losartan没有降低血压但却明显抑制了胶原纤维的合成，这说明AngⅡ在胶原纤维增殖中的作用是不依赖于压力因素的。关于AngⅡ如何促进胶原纤维的合成机制尚不清楚。有观点认为，SHR主动脉VSMC的AngⅡ受体的数量较正常对照大鼠增多，AngⅡ可能通过直接作用于VSMC使胶原纤维合成增加[9]。
, 百拇医药
总之，不同剂量的losartan 对主动脉VSMC和胶原纤维增殖的不同作用提示，AngⅡ对SHR主动脉VSMC的生长调节为压力依赖性，SHR主动脉肥厚及VSMC的肥大是对血压增高的适应性反应，而AngⅡ对SHR主动脉胶原纤维的作用则通过非压力机制。
[基金项目] 国家自然科学基金资助(编号：19672072)
[参 考 文 献]
[1] Schiffrin EL, Deng LY, Larochelle P. Effect of a β-blocker or converting enzyme inhibitor on the resistance arteries in essential hypertension [J]. Hypertension, 1994,23:83～91.
[2] Richer C, Mulder P, Fornes P，et al. Hemodynabic and morphological effects of quinapril during genetic hypertension development [J]. J Cardiovasc Pharmacol， 1991，18:631～642.
, http://www.100md.com
[3] Pontieri V, Lopes OU, Ferreira SH. Hypertensive effects of captopril. Role of bradykinin and prostaglandin-like substances [J]. Hypertension, 1990，15(supple 2): I55～58.
[4] Timmermans-PB, Duncia-JV, Carini DJ, et al. Discovery of Losartan, the first angiotensinⅡ receptor antagonist [J]. J Hum Hypertens,1995，9(suppl5):s3～s18.
[5] Timmermans-PB, Wang PC, Chiu AT, et al. Nonpeptide angiotensin Ⅱ receptor antagonists [J]. Trends Pharmacol Sci， 1991,12:55～62.
, 百拇医药
[6] Bouthier JD, Deluca N, Safar ME, et al. Cardiac hypertrophy and arterial distensibility in essential hypertension [J]. Am Heart J， 1985，109:1345～1352.
[7] 冀凯宏，姜宗来. 高血压血管的重建及其机制 [J]. 国外医学生物医学工程分册，1997，20(4) 223～228.
[8] Kubo A, Fukuda N, Soma M, et al. Inhibitory effect of an angiotensinⅡ type I receptor antagonist on growth of vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats [J]. J Cardiovasc Pharmacol， 1996，27:58～63.
[9] Scott-Burden T, Hahn AWA, Resink TJ, et al. Modulation of extracellular matrix by angiotensin Ⅱ: stimulated glycoconjugate synthesis and growth in vascular smooth muscle cells [J]. J Cardiovasc Pharmacol, 1990， 16(suppl 4):s36～s41.
[收稿日期]1999-01-05 [修回日期]1999-04-26
, http://www.100md.com