载脂蛋白E基因多态性与散发性老年性痴呆病的关系
作者：崔天盆 周新 徐红 郑芳
单位：崔天盆(湖北医科大学第二临床学院检验系， 武汉 430071)；周新(湖北医科大学第二临床学院检验系， 武汉 430071)；徐红(湖北省恩施州中心医院)；郑芳(湖北医科大学第二临床学院检验系， 武汉 430071)
关键词：载脂蛋白E类；阿尔茨海默病；基因；增强子元件
中国病理生理杂志000818
[摘 要] 目的： 探讨载脂蛋白E(apoE)外显子4和增强子元件基因多态性与散发性Alzheimer病(AD)的关系。方法： 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术分别检测apoE外显子4和内含子1内增强子元件(IE1)基因型。结果： (1)ApoE外显子4基因多态性：AD组ε3/4基因型频率(0.381)和ε4等位基因频率(0.226)显著高于对照组(P<0.05)。(2)ApoE IE1基因多态性AD组G/G基因型频率(0.595)显著高于对照组(P<0.05)。(3)有apoE ε4个体患AD风险为无ε4个体的3倍，比值比为2.932，95%可信区间1.379～6.226; G/G基因型个体患AD风险为G/C、C/C个体的2倍，比值比为2.223，95%可信区间1.075～4.599; 经统计分析发现apoE ε4与IE1 G/G呈非常显著性正相关(P<0.01)；排除apoE ε4后发现IE1 G/G与AD发病风险无关。结论： ApoE ε4等位基因是个体发生AD的危险因素，IE1 G/G增加AD发病风险是因其与ε4相关所致。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R749.1 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)08-0741-03
Relationship between apolipoprotein E gene polymorphism
and sporadic Alzheimer's disease
CUI Tian-pen，ZHOU Xin，XU Hong, ZHENG Fang
(Department of Medical Laboratory Science, Second College of
Clinical Medicine, Hubei Medical University, Wuhan 430071，China)
, 百拇医药
[Abstract] AIM： To evaluate the association between apolipoprotein E(apoE) gene polymorphism and sporadic Alzheimer's disease (AD). METHOD： A case-control study was undertaken detecting the polymorphism of apoE by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). RESULTS：(1) The frequencies of ε3/4 genotype and ε4 allele in AD were significantly higher than that in age-matched controls(P<0.05). (2) The frequency of G/G genotype for apoE IE1 in AD was significantly higher than that in age-matched control (P<0.05). (3) The apoE ε4 allele was associated with a tripling of the risk for AD compared with no ε4 allele (odd ratio 2.932,95% CI 1.379～6.226);Homozygosity of the G allele in IE1 was associated with a doubling of the risk for AD compared with the G/C and C/C genotypes (odd ratio 2.223,95% CI 1.075～4.599). However, the IE1 G allele is also closely associated with apoE ε4. When the sample was split on the basis of apoE genotype,the association between IE1 G/G genotype and AD was no longer statistically significant. CONCLUSION： ApoE ε4 was a risk factor of AD, and the apparent association between IE1 G/G and AD is a consequence of the association between the ε4 and IE1 G/G genotype.
, 百拇医药
[MeSH] Apolipoprotein E； Alzheimer's disease； Genes； Enhancer elements
载脂蛋白E(apolipoprotein E， apoE)是一个多功能蛋白，体内许多组织均能合成和分泌apoE，以肝脏、脑组织为主。ApoE既是机体组织细胞低密度脂蛋白受体，极低密度脂蛋白受体的配基，又是肝细胞乳糜微粒受体的配基，参与脂质代谢；ApoE还参与活化水解脂肪的酶类，参与免疫调节和神经的再生。ApoE基因具有明显的变异，已发现至少30种以上的突变和两种基因多态性[1，2]，其中以apoE外显子4基因的多态性与动脉粥样硬化的关系研究较多[3]，此位点多态性还与Ⅲ型高脂蛋白血症有关。最近此位点多态性与老年性痴呆(Alzheimer， AD)病关系国外报道较多[3]。Mui等[1]还发现apoE内含子1内增强子元件(intron 1 enhancer element, IE1)的G/G基因型与AD高度相关。为了阐明中国人群中散发性AD患者与apoE外显子4和IE1两位点基因多态性的关系，我们用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测42例AD患者apoE基因多态性，现报道如下。
, 百拇医药
材 料 和 方 法
一、 研究对象
AD患者42例，其中男性22例，女性20例，平均年龄(74.43±14.08)岁，65岁至92岁，均为散发。根据美国精神疾病诊断统计手册第3版修订版[4]，经两名以上临床医师的共同诊断认定。对照组：108例，男性53例，女性55例，平均年龄(74.44±12.83)岁，65岁至90岁为湖北地区无血缘关系的健康体检者，排除肝、肾、内分泌、心血管等疾病。以上受检者均空腹12 h后静脉抽血，血样品用EDTA抗凝，供提取模板DNA用。
二、 实验方法
模板DNA提取 用经典酚抽提法。ApoE外显子4的PCR-RFLP分析，参见文献[5]。ApoE IE1的PCR-RFLP分析，参见文献[1]。
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结 果
一、 AD与apoE外显子4基因多态性的关系
AD组和对照组apoE基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。AD组ε3/4基因型频率(0.381)显著高于对照组(0.16)，ε3/3基因型频率显著低于对照组。AD组ε4等位基因频率(0.226)明显高于对照组(P<0.01)，见表1。
表1 AD组和对照组载脂蛋白E外显子4基因型和等位基因频率分布
Tab 1 The frequency distribution of apoE genotypes and alleles in AD and control groups Group
n
Genotype frequency
, http://www.100md.com
Allele frequency
ε2/2
ε2/3
ε2/4
ε3/3
ε3/4
ε4/4
ε2
ε3
ε4
AD
42
0
, 百拇医药
0.048
0.024
0.524
0.381*
0.024
0.036
0.738
0.226△
Control
108
0.009
0.130
, http://www.100md.com
0.028
0.667
0.157
0.009
0.088
0.810
0.102
* P<0.05， △ P<0.01,vs control
二、 AD与ApoE IE1基因多态性的关系
AD和对照组ApoE IE1基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。以C/C基因型作参照，G/C基因型不增加AD发病风险(P>0.05)，故将G/C与C/C基因型合并。以合并后G/C+C/C为参照，G/G基因型频率(0.595)，显著高于对照组(0.398)，见表2。表2 AD组和对照组载脂蛋白E内含子1内增强子基因型
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和等位基因频率分布
Tab 2 The frequency distribution of apoE IE1 genotypes and
alleles in AD and control groups Group
n
Genotype frequency
Allele frequency
G/G
G/C
C/C
G
, 百拇医药
C
AD
42
0.595*
0.357
0.048
0.774
0.226
Control
108
0.398
0.491
0.111
, 百拇医药
0.644
0.356
*P<0.05, vs control
三、 排除apoE ε4作用后IE1基因多态性与AD的关系
因apoE ε4和apoE IE1 G/G均位于apoE基因上，将病例与对照组合并，用方差分析对apoE ε4与apoE IE1 G/G进行关联分析，发现apoE ε4与IE1 G/G呈非常显著性正相关(P<0.01)。我们研究有ε4(ε4/4、ε3/4、ε2/4基因型)和无ε4(ε2/2、ε3/3、ε2/3基因型)将病例及对照分成两组，分别在组内进行卡方检验，均未发现IE1 G/G基因型在AD与对照组间的显著差异(P>0.005)，见表3。
表3 AD组和对照组间根据有无apoE ε4分组
, 百拇医药
IE1基因型频数分布
Tab 3 The frequency distribution of apoE IE1 in AD and
control group with and without apoE ε4 ApoE genotype
Genotype frequency of IE1
G/G
G/C
C/C
G/C+C/C
Without ε4
AD
, http://www.100md.com
9*
13
2
15
Control
28
47
11
58
With ε4
AD
16*
2
, 百拇医药
0
2
Control
15
6
1
7
* P>0.05, vs control
四、 AD危险因素apoE ε4、IE1 G/G分析
为了反映apoE ε4和IE1 G/G二种危险因素的相对危险度，我们计算二者的比值比(OR)，并用Miettinon氏卡方值法计算OR的95%可信区间(CI)，发现这两种危险因素均属中等危险度，危险因素apoE ε4 的OR为2.932,高于IE1 G/G基因型的2.223。对OR进行显著性检验，apoE ε4有极显著差异，而IE1 G/G有显著差异，见表4。同其他作者一样，我们发现含apoE ε4等位基因的个体患散发性AD的风险是无ε4个体的3倍；而apoE ε4 IE1 G/G基因型个体患散发性AD的风险是G/C和C/C基因型个体的2.2倍 ，故apoE ε4等位基因是目前所知散发性AD最强的危险因素。
, 百拇医药
表4 AD危险因素apoE ε4、IE1 G/G 相对危险度分析
Tab 4 Association between AD and ApoE ε4, IE1 G/G
AD
Control
OR(95%CI)
ApoE
with ε4
18
22
2.932*(1.378～6.226)
, 百拇医药 without ε4
24
86
IE1
G/G
25
43
2.223△(1.075～4.599)
G/G+C/C
17
65
* P<0.01，△ P<0.05,vs control 讨 论
, http://www.100md.com
Alzheimer病是造成中老年人智能障碍的重要疾患，是与记忆过早丧失有关的神经变性性疾病。本文分别对湖北地区散发性AD患者apoE外显子4和IE1进行基因分型，与国外[6，7]报道结果进行比较。与国外报道一致，湖北地区散发性AD apoE ε4等位基因频率和ε4/3基因型频率均显著高于年龄匹配对照组，因ε4/4基因型只有1例，未单独进行统计，也不便讨论ε4基因剂量效应。与国外Mui等[1] 报道相近，我们发现IE1 G/G基因型能增加散发性AD发病风险，比值比为2.223。表明apoE ε4和IE1 G/G基因型均是散发性AD的危险因子。
对apoE ε4和IE1 G/G进行关联分析，发现两者呈显著正相关，表明apoE ε4与G等位基因是相关的。排除apoE ε4，我们发现无论在有或无ε4组IE1 G/G均不增加AD发病风险，表明IE1 G/G并非AD发病真正风险因素，只是因其与ε4相关有统计学意义。
, 百拇医药 体外实验表明，apoE各种表型中，apoE ε4基因型相对应的apoE4对β淀粉样蛋白(β amyloid protein, βA)单体凝结成不溶性物质从而促进老年斑(senile plaques, SP)的形成[6]。体外实验还表明，apoE3同τ蛋白(Tau蛋白)可形成耐受SDS的复合物，而apoE4则不能，提示apoE3的结合可能调节Tau蛋白的磷酸化，从而稳定微管结构；相反apoE4则活化微管，形成神经纤维缠结(neurofibrillar tangles, NFT)。免疫组化分析表明SP及NFT中均显示apoE的存在。临床研究表明携带ε4等位基因的AD患者使用乙酰胆碱酯酶抑制剂如四氢氨基吖啶(tacrine)不如无ε4的AD患者有效[8]。故可认为apoE4在AD神经进行性病变中起重要作用。检测apoE基因型有助于辅助诊断和治疗方案的选择[9]。
Tel: (027)87317802 E-mail：Zhouxjyk@public. wh.hb.cn
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[参 考 文 献]
[1] Mui S, Briggs M, Chung H,et al. A newly identified polymorphism in the apolipoprotein E enhancer gene region is associated with Alzheimer's disease and strongly with the ε4 allele[J]. Neurology, 1996,47:196～201.
[2] 叶水清. ApoE基因的多态性[M].见：周新主编. 动脉粥样硬化与生物化学检验. 第1版. 武汉：湖北科技出版社， 1997. 54～55.
[3] Roses AD. On the metabolism of apolipoprtein E and the Alzeimer's disease[J]. Exp Neurol, 1995, 132:149～156.
, 百拇医药
[4] 孟家眉.老年期痴呆的诊断[M]. 见：孟家眉主编. 神经内科研究新进展. 第1版. 北京： 北京出版社，1994. 526～527.
[5] 鄢盛恺， 周 新， 哈黛文 . 聚合酶链反应限制性长度多态性检测载脂蛋白E基因型[J]. 中华医学检验杂志, 1997，20(1)：28～31.
[6] Strimater WJ, Saunders AM, Schhhmechel D, et al. Apo-lipoprotein E: High-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial AD[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1993, 90(5): 1977～1981.
[7] Lendon Cl, Ashall F, Goate AM. Exploring the etiology of Alzheimer diseaes using molecular genitics[J]. JAMA, 1997,277:825～831.
, 百拇医药
[8] Poirier J, Delisle M, Quirion R, et al. Apolipoprotein ε4 alleles as a predictor of cholinergic deficits and treatment outcome in Alzheiner's disease[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1995,92:12260～12264.
[9] Selkoe DJ. Alzheimer's disease: genotypes, phenotype, and treatments[J]. Science, 1997,275:630～631.
[收稿日期] 1999-04-07 [修回日期] 1999-11-29, 百拇医药
单位：崔天盆(湖北医科大学第二临床学院检验系， 武汉 430071)；周新(湖北医科大学第二临床学院检验系， 武汉 430071)；徐红(湖北省恩施州中心医院)；郑芳(湖北医科大学第二临床学院检验系， 武汉 430071)
关键词：载脂蛋白E类；阿尔茨海默病；基因；增强子元件
中国病理生理杂志000818
[摘 要] 目的： 探讨载脂蛋白E(apoE)外显子4和增强子元件基因多态性与散发性Alzheimer病(AD)的关系。方法： 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术分别检测apoE外显子4和内含子1内增强子元件(IE1)基因型。结果： (1)ApoE外显子4基因多态性：AD组ε3/4基因型频率(0.381)和ε4等位基因频率(0.226)显著高于对照组(P<0.05)。(2)ApoE IE1基因多态性AD组G/G基因型频率(0.595)显著高于对照组(P<0.05)。(3)有apoE ε4个体患AD风险为无ε4个体的3倍，比值比为2.932，95%可信区间1.379～6.226; G/G基因型个体患AD风险为G/C、C/C个体的2倍，比值比为2.223，95%可信区间1.075～4.599; 经统计分析发现apoE ε4与IE1 G/G呈非常显著性正相关(P<0.01)；排除apoE ε4后发现IE1 G/G与AD发病风险无关。结论： ApoE ε4等位基因是个体发生AD的危险因素，IE1 G/G增加AD发病风险是因其与ε4相关所致。
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[中图分类号] R749.1 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)08-0741-03
Relationship between apolipoprotein E gene polymorphism
and sporadic Alzheimer's disease
CUI Tian-pen，ZHOU Xin，XU Hong, ZHENG Fang
(Department of Medical Laboratory Science, Second College of
Clinical Medicine, Hubei Medical University, Wuhan 430071，China)
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[Abstract] AIM： To evaluate the association between apolipoprotein E(apoE) gene polymorphism and sporadic Alzheimer's disease (AD). METHOD： A case-control study was undertaken detecting the polymorphism of apoE by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). RESULTS：(1) The frequencies of ε3/4 genotype and ε4 allele in AD were significantly higher than that in age-matched controls(P<0.05). (2) The frequency of G/G genotype for apoE IE1 in AD was significantly higher than that in age-matched control (P<0.05). (3) The apoE ε4 allele was associated with a tripling of the risk for AD compared with no ε4 allele (odd ratio 2.932,95% CI 1.379～6.226);Homozygosity of the G allele in IE1 was associated with a doubling of the risk for AD compared with the G/C and C/C genotypes (odd ratio 2.223,95% CI 1.075～4.599). However, the IE1 G allele is also closely associated with apoE ε4. When the sample was split on the basis of apoE genotype,the association between IE1 G/G genotype and AD was no longer statistically significant. CONCLUSION： ApoE ε4 was a risk factor of AD, and the apparent association between IE1 G/G and AD is a consequence of the association between the ε4 and IE1 G/G genotype.
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[MeSH] Apolipoprotein E； Alzheimer's disease； Genes； Enhancer elements
载脂蛋白E(apolipoprotein E， apoE)是一个多功能蛋白，体内许多组织均能合成和分泌apoE，以肝脏、脑组织为主。ApoE既是机体组织细胞低密度脂蛋白受体，极低密度脂蛋白受体的配基，又是肝细胞乳糜微粒受体的配基，参与脂质代谢；ApoE还参与活化水解脂肪的酶类，参与免疫调节和神经的再生。ApoE基因具有明显的变异，已发现至少30种以上的突变和两种基因多态性[1，2]，其中以apoE外显子4基因的多态性与动脉粥样硬化的关系研究较多[3]，此位点多态性还与Ⅲ型高脂蛋白血症有关。最近此位点多态性与老年性痴呆(Alzheimer， AD)病关系国外报道较多[3]。Mui等[1]还发现apoE内含子1内增强子元件(intron 1 enhancer element, IE1)的G/G基因型与AD高度相关。为了阐明中国人群中散发性AD患者与apoE外显子4和IE1两位点基因多态性的关系，我们用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测42例AD患者apoE基因多态性，现报道如下。
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材 料 和 方 法
一、 研究对象
AD患者42例，其中男性22例，女性20例，平均年龄(74.43±14.08)岁，65岁至92岁，均为散发。根据美国精神疾病诊断统计手册第3版修订版[4]，经两名以上临床医师的共同诊断认定。对照组：108例，男性53例，女性55例，平均年龄(74.44±12.83)岁，65岁至90岁为湖北地区无血缘关系的健康体检者，排除肝、肾、内分泌、心血管等疾病。以上受检者均空腹12 h后静脉抽血，血样品用EDTA抗凝，供提取模板DNA用。
二、 实验方法
模板DNA提取 用经典酚抽提法。ApoE外显子4的PCR-RFLP分析，参见文献[5]。ApoE IE1的PCR-RFLP分析，参见文献[1]。
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结 果
一、 AD与apoE外显子4基因多态性的关系
AD组和对照组apoE基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。AD组ε3/4基因型频率(0.381)显著高于对照组(0.16)，ε3/3基因型频率显著低于对照组。AD组ε4等位基因频率(0.226)明显高于对照组(P<0.01)，见表1。
表1 AD组和对照组载脂蛋白E外显子4基因型和等位基因频率分布
Tab 1 The frequency distribution of apoE genotypes and alleles in AD and control groups Group
n
Genotype frequency
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Allele frequency
ε2/2
ε2/3
ε2/4
ε3/3
ε3/4
ε4/4
ε2
ε3
ε4
AD
42
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, 百拇医药
0.048
0.024
0.524
0.381*
0.024
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0.226△
Control
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0.009
0.130
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0.028
0.667
0.157
0.009
0.088
0.810
0.102
* P<0.05， △ P<0.01,vs control
二、 AD与ApoE IE1基因多态性的关系
AD和对照组ApoE IE1基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。以C/C基因型作参照，G/C基因型不增加AD发病风险(P>0.05)，故将G/C与C/C基因型合并。以合并后G/C+C/C为参照，G/G基因型频率(0.595)，显著高于对照组(0.398)，见表2。表2 AD组和对照组载脂蛋白E内含子1内增强子基因型
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和等位基因频率分布
Tab 2 The frequency distribution of apoE IE1 genotypes and
alleles in AD and control groups Group
n
Genotype frequency
Allele frequency
G/G
G/C
C/C
G
, 百拇医药
C
AD
42
0.595*
0.357
0.048
0.774
0.226
Control
108
0.398
0.491
0.111
, 百拇医药
0.644
0.356
*P<0.05, vs control
三、 排除apoE ε4作用后IE1基因多态性与AD的关系
因apoE ε4和apoE IE1 G/G均位于apoE基因上，将病例与对照组合并，用方差分析对apoE ε4与apoE IE1 G/G进行关联分析，发现apoE ε4与IE1 G/G呈非常显著性正相关(P<0.01)。我们研究有ε4(ε4/4、ε3/4、ε2/4基因型)和无ε4(ε2/2、ε3/3、ε2/3基因型)将病例及对照分成两组，分别在组内进行卡方检验，均未发现IE1 G/G基因型在AD与对照组间的显著差异(P>0.005)，见表3。
表3 AD组和对照组间根据有无apoE ε4分组
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IE1基因型频数分布
Tab 3 The frequency distribution of apoE IE1 in AD and
control group with and without apoE ε4 ApoE genotype
Genotype frequency of IE1
G/G
G/C
C/C
G/C+C/C
Without ε4
AD
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9*
13
2
15
Control
28
47
11
58
With ε4
AD
16*
2
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0
2
Control
15
6
1
7
* P>0.05, vs control
四、 AD危险因素apoE ε4、IE1 G/G分析
为了反映apoE ε4和IE1 G/G二种危险因素的相对危险度，我们计算二者的比值比(OR)，并用Miettinon氏卡方值法计算OR的95%可信区间(CI)，发现这两种危险因素均属中等危险度，危险因素apoE ε4 的OR为2.932,高于IE1 G/G基因型的2.223。对OR进行显著性检验，apoE ε4有极显著差异，而IE1 G/G有显著差异，见表4。同其他作者一样，我们发现含apoE ε4等位基因的个体患散发性AD的风险是无ε4个体的3倍；而apoE ε4 IE1 G/G基因型个体患散发性AD的风险是G/C和C/C基因型个体的2.2倍 ，故apoE ε4等位基因是目前所知散发性AD最强的危险因素。
, 百拇医药
表4 AD危险因素apoE ε4、IE1 G/G 相对危险度分析
Tab 4 Association between AD and ApoE ε4, IE1 G/G
AD
Control
OR(95%CI)
ApoE
with ε4
18
22
2.932*(1.378～6.226)
, 百拇医药 without ε4
24
86
IE1
G/G
25
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2.223△(1.075～4.599)
G/G+C/C
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* P<0.01，△ P<0.05,vs control 讨 论
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Alzheimer病是造成中老年人智能障碍的重要疾患，是与记忆过早丧失有关的神经变性性疾病。本文分别对湖北地区散发性AD患者apoE外显子4和IE1进行基因分型，与国外[6，7]报道结果进行比较。与国外报道一致，湖北地区散发性AD apoE ε4等位基因频率和ε4/3基因型频率均显著高于年龄匹配对照组，因ε4/4基因型只有1例，未单独进行统计，也不便讨论ε4基因剂量效应。与国外Mui等[1] 报道相近，我们发现IE1 G/G基因型能增加散发性AD发病风险，比值比为2.223。表明apoE ε4和IE1 G/G基因型均是散发性AD的危险因子。
对apoE ε4和IE1 G/G进行关联分析，发现两者呈显著正相关，表明apoE ε4与G等位基因是相关的。排除apoE ε4，我们发现无论在有或无ε4组IE1 G/G均不增加AD发病风险，表明IE1 G/G并非AD发病真正风险因素，只是因其与ε4相关有统计学意义。
, 百拇医药 体外实验表明，apoE各种表型中，apoE ε4基因型相对应的apoE4对β淀粉样蛋白(β amyloid protein, βA)单体凝结成不溶性物质从而促进老年斑(senile plaques, SP)的形成[6]。体外实验还表明，apoE3同τ蛋白(Tau蛋白)可形成耐受SDS的复合物，而apoE4则不能，提示apoE3的结合可能调节Tau蛋白的磷酸化，从而稳定微管结构；相反apoE4则活化微管，形成神经纤维缠结(neurofibrillar tangles, NFT)。免疫组化分析表明SP及NFT中均显示apoE的存在。临床研究表明携带ε4等位基因的AD患者使用乙酰胆碱酯酶抑制剂如四氢氨基吖啶(tacrine)不如无ε4的AD患者有效[8]。故可认为apoE4在AD神经进行性病变中起重要作用。检测apoE基因型有助于辅助诊断和治疗方案的选择[9]。
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[参 考 文 献]
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[收稿日期] 1999-04-07 [修回日期] 1999-11-29, 百拇医药