晚期再灌注预加依那普利减少实验性心肌梗塞后的左室重构
作者：马礼坤 郑志远 廖政中 李昭骥
单位：马礼坤(安徽省立医院心内科， 安徽 合肥 230001)；郑志远 廖政中 李昭骥(广州医学院第二附属医院)
关键词：灌注，局部；动脉；药物；心肌梗塞
中国病理生理杂志000823
[摘 要] 目的： 研究晚期再灌注以及晚期再灌注预加血管紧张素转化酶抑制剂依那普利对心肌梗塞后左室重构的影响。方法： 通过结扎冠状动脉建立兔的心梗模型，心梗组行永久冠脉结扎，晚期再灌注组于结扎冠脉3 h后解除结扎行再灌注，晚期再灌注预加依那普利组在晚期再灌注的基础上于心梗后早期加用依那普利治疗。于术后7周进行血液动力学参数测定及取出动物的心脏行形态学检查。结果： 晚期再灌注组膨展指数低于心梗组，但梗塞面积、左室容积、左室重量以及血液动力学指标无明显改善；而晚期再灌注预加依那普利组膨展指数、左室容积、左室重量均低于心梗组，血液动力学指标也有所改善。结论： 晚期再灌注可以减少梗塞膨展，但对心梗后晚期左室重构无明显影响；晚期再灌注预加依那普利有利于减少左室重构，改善心功能。
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[中图分类号] R364.1； R972 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)08-0753-02
[MeSH] Perfusion, regional; Arteries; Drugs; Myocardial infarction
急性心肌梗塞后的早期再灌注对改善心梗的预后具有肯定的疗效。然而，最近不少的研究表明超过一定时间的晚期再灌注尽管无益于挽救频死心肌，降低梗塞面积，但仍然可以通过减少梗塞膨展(infarct expansion)，促进梗塞的愈合，从而改善心梗的预后[1,2]。心肌梗塞后的左室重构与许多因素有关，业已证明肾素-血管紧张素系统在左室重构中起重要作用。本文通过兔的心梗模型，观察晚期再灌注以及晚期再灌注前加用血管紧张素转化酶抑制剂依那普利对心梗后左室重构的影响。
, 百拇医药
材 料 和 方 法
一、实验模型
雄性纯种大耳白兔30只(中山医科大学动物中心提供),体重2～2.5 kg。用戊巴比妥钠(30 mg/kg iv)麻醉，经左侧胸骨旁4～6肋间开胸，剪开心包膜，暴露心脏，于左冠状动脉起始部位下端5 mm处穿过丝线，打一活结备结扎冠状动脉用。结扎冠脉前降支，通过观察心肌表面的颜色变暗和心电图ST段抬高确定阻断冠脉血流成功。再灌注时松开冠脉结扎线，以心肌表面颜色转为正常确定再灌注成功。
二、实验方法
(一)分组和处理 动物随机分成4组。假手术组(Sham)6只，仅做上述处理，不结扎冠状动脉；心梗组(MI)8只，行冠状动脉永久结扎; 晚期再灌注组(LR)8只，结扎冠状动脉3 h后解除结扎，行冠状动脉再灌注；晚期再灌注加依那普利组(LR+E)8只，结扎冠状动脉3 h后再灌注，于心梗后24 h内开始每天给予依那普利5 mg/kg灌胃, 连续7周。
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(二)血流动力学测定 手术后7周按上述方法麻醉动物，气管切开接呼吸机，开胸暴露心脏，分离出降主动脉，套上4 mm电磁流量计探头，测每分钟心输出量。自左室未梗塞部位插入9号针头，并与5F的心导管相连，生理八导仪同步记录心率、左室压、左室内压力最大上升速率(dp/dtmax)和心输出量等参数。然后经耳缘静脉快速注射氯化钾溶液，使心脏于舒张期停跳，快速取出心脏，浸于冰30 mmol/L氯化钾溶液中，自主动脉根部以15 mmHg的压力连续灌注15%福尔马林磷酸缓冲液45 min，然后将心脏浸入该缓冲液中固定。48 h后取出心脏, 自房室沟处剪去心房，沿室间沟剪去右室，保留室间隔和左室游离壁做为左室，称取左室重量(left ventricular weight, LW)，用1 mL注射器抽吸生理盐水灌满左室腔，连续3次，取均值即为左室容量(left ventricular volume, LV)。左室重量与左室容量均用体重加以校正。
(三)形态学测定 沿心脏纵轴横切心脏成6片,每片20 mm厚，固定，伊红染色。参照文献的方法[3]应用图象分析软件，逐片测量梗塞面积、整个左室面积、左室腔面积、室间隔厚度、梗塞部位左室壁厚度等参数，并按公式计算梗塞范围[infarct size, IS=(梗塞面积/左室面积)×100%]、膨胀指数[expansion index, EI=(左室腔面积/左室面积)×(室间隔厚度/梗塞区室壁厚度)]。
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三、统计方法
所有数据以均数±标准差表示，样本均数的比较采用方差分析组间q检验，以P<0.05判定均数差异显著性。
结 果
一、血流动力学检测结果
MI组左室收缩压(LVSP)和左室内压力最大上升速率(dp/dtmax)均低于Sham组；左室舒张末压(LVEDP)高于Sham组(P<0.05)；LR组与MI组相比各项血流动力学参数之间均无明显差异(P>0.05)；LR+E组LVEDP明显低于MI组和LR组(P<0.01)(见表1)。
二、形态学检测结果
MI组和LR组之间左室重量指数和左室容量指数无明显差异(P>0.05)，而LR+E组左室重量指数和左室容量指数均明显低于MI组和LR组(见表2)。心梗范围(IS)MI组、LR组以及LR+E组之间均无明显差异(P>0.05)。但LR组和LR+E组膨胀指数(EI)均明显低于MI组(P<0.01)。
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表1 各组血流动力学参数比较
Tab 1 Hemodynamic measurements(
±s) Group
n
HR
(bpm)
LVSP
(mmHg)
LVEDP
(mmHg)
+dp/dtmax
, http://www.100md.com (mmHg)
CI
(mL/min*kg-1)
Sham
6
293±15
123±10
11.2±1.0
3 150±283
129±11
MI
8
, 百拇医药 288±14
89±13*
15.3±0.9*
2 018±312* *
98±10
LR
8
302±17
98±11
13.8±1.2
2 352±225
102±9
, 百拇医药
LR+E
8
298±13
102±9
9.5±0.7△△
2560±168
118±14
* P<0.05, * * P<0.01, vs Sham； △△ P<0.01, vs MI and LR; MI: myocardial infarction; LR: late reperfusion; LR+E: late reperfusion add enalapril; HR: heart rate; LVSP: left ventricular systolic pressure; LVEDP: left ventricular end-diastolic pressure; +dp/dtmax: rate of increase in left ventricular systolic pressure; CI: cardiac index表2 各组心室重量、心室容量和膨胀指数
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Tab 2 Indexes of left ventricular weight, volume, and expansion (±s) Group
n
LW( g/kg)
LV(mL/kg)
IS(%)
EI
Sham
6
1.93±0.06
1.09±0.11
, 百拇医药
0
0
MI
8
2.40±0.03* *
2.30±0.14* *
27.1±2.5
2.3±0.4
LR
8
2.37±0.10
2.18±0.15
, 百拇医药
25.3±2.1
1.4±0.2▲▲
LR+E
8
2.11±0.04△
1.43±0.12△
26.1±1.8
1.3±0.5▲▲
* * P<0.01, vs Sham; △ P<0.05, vs LR and MI;▲▲ P<0.01, vs MI; LW: left ventricular weight; LV: left ventricular volume; IS: infarction size; EI: expansion index; other abbreviations as in Table 1讨 论
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急性心肌梗塞后超过一定时间的晚期再灌注治疗仍然有利于改善心梗的预后，但其确切的作用机制目前尚不完全清楚，可能与晚期再灌注后减少梗塞区的膨展，促进梗塞的愈合，增加心肌的电稳定性以及促进侧枝循环的建立等有关。晚期再灌注是否通过减少左室重构，从而影响心梗的预后未有一致的结论。已知急性心肌梗塞后的左室重构是影响心梗预后的主要因素之一，心梗后的左室重构包括早期梗塞区膨展(即早期重构)和晚期左室腔的进行性扩大(晚期重构)两个过程。研究发现，晚期再灌注可以减少梗塞后早期梗塞区的膨展，但心梗后晚期左室腔的扩大与梗塞后早期梗塞区的膨展无关，晚期再灌注对晚期左室重构以及进行性的左室腔扩大无明显影响[4]。本文通过兔的心梗模型亦发现，结扎冠脉后3 h再灌注未能减少心梗面积, 即属于晚期再灌注，晚期再灌注使梗塞区的膨展减少，但对梗塞后7周左室容量和左室功能无明显影响，提示晚期再灌注对心梗后的晚期左室重构无明显影响。
实验和临床研究表明，急性心肌梗塞后的左室重构与血管紧张素Ⅱ的作用有关，心梗后早期应用血管紧张素转化酶抑制剂可以减少左室重构，防止左室腔进行性扩大，从而改善心梗的预后[5,6]。本文在晚期再灌注的基础上于心梗后早期预加依那普利，结果不仅减少梗塞膨展，而且心梗后晚期左室重构减轻，心功能改善，表明在晚期再灌注的基础上于心梗后早期加用依那普利有利于心梗的预后。
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Tel:0551-2652797-3339(O), 0551-2631238(H)
E-mail:malikun@mail.hf.ah.cn
[参 考 文 献]
[1] Morite M, Kawashima S, Ueno M, et al. Effect of late reperfusion on infarct expansion and infarct healing in conscious rates[J]. Am J Pathol, 1993, 143: 419～430.
[2] Garot J, Crosnie MS, Monim JL, et al. Effect of delayed percutanous transluminal coronary angioplasty of occlused coronary arteries after acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol, 1996, 77: 915～921.
, 百拇医药
[3] Hochman JS, Choo H. Limitation of myocardial infarct expansion by reperfusion independent of myocardial salvage[J]. Circulation, 1987, 75: 299～306.
[4] Jain P, Korlipara G, Mallavarapu C, et al. Effects of captopril therapy after late reperfusion on left ventricular remodeling after experimental myocardial infarction[J]. Am Heart J, 1994, 127: 756～763.
[5] Pfeffer JM. Progressive ventricular dilation in experimental MI and its attenuation by angiotensin-converting enzyme inhibition[J]. Am J Cardiol, 1991, 68: 17D～21D.
[6] Bonarjee VV, Carstensen S, Caidahl K, et al. Attenuation of left ventricular dilation after acute myocardial infarction by early initiation of enalapril therapy[J]. Am J Cardiol, 1993, 72: 1004～1009.
[收稿日期] 1999-11-07 [修回日期]2000-03-07, http://www.100md.com
单位：马礼坤(安徽省立医院心内科， 安徽 合肥 230001)；郑志远 廖政中 李昭骥(广州医学院第二附属医院)
关键词：灌注，局部；动脉；药物；心肌梗塞
中国病理生理杂志000823
[摘 要] 目的： 研究晚期再灌注以及晚期再灌注预加血管紧张素转化酶抑制剂依那普利对心肌梗塞后左室重构的影响。方法： 通过结扎冠状动脉建立兔的心梗模型，心梗组行永久冠脉结扎，晚期再灌注组于结扎冠脉3 h后解除结扎行再灌注，晚期再灌注预加依那普利组在晚期再灌注的基础上于心梗后早期加用依那普利治疗。于术后7周进行血液动力学参数测定及取出动物的心脏行形态学检查。结果： 晚期再灌注组膨展指数低于心梗组，但梗塞面积、左室容积、左室重量以及血液动力学指标无明显改善；而晚期再灌注预加依那普利组膨展指数、左室容积、左室重量均低于心梗组，血液动力学指标也有所改善。结论： 晚期再灌注可以减少梗塞膨展，但对心梗后晚期左室重构无明显影响；晚期再灌注预加依那普利有利于减少左室重构，改善心功能。
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[中图分类号] R364.1； R972 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)08-0753-02
[MeSH] Perfusion, regional; Arteries; Drugs; Myocardial infarction
急性心肌梗塞后的早期再灌注对改善心梗的预后具有肯定的疗效。然而，最近不少的研究表明超过一定时间的晚期再灌注尽管无益于挽救频死心肌，降低梗塞面积，但仍然可以通过减少梗塞膨展(infarct expansion)，促进梗塞的愈合，从而改善心梗的预后[1,2]。心肌梗塞后的左室重构与许多因素有关，业已证明肾素-血管紧张素系统在左室重构中起重要作用。本文通过兔的心梗模型，观察晚期再灌注以及晚期再灌注前加用血管紧张素转化酶抑制剂依那普利对心梗后左室重构的影响。
, 百拇医药
材 料 和 方 法
一、实验模型
雄性纯种大耳白兔30只(中山医科大学动物中心提供),体重2～2.5 kg。用戊巴比妥钠(30 mg/kg iv)麻醉，经左侧胸骨旁4～6肋间开胸，剪开心包膜，暴露心脏，于左冠状动脉起始部位下端5 mm处穿过丝线，打一活结备结扎冠状动脉用。结扎冠脉前降支，通过观察心肌表面的颜色变暗和心电图ST段抬高确定阻断冠脉血流成功。再灌注时松开冠脉结扎线，以心肌表面颜色转为正常确定再灌注成功。
二、实验方法
(一)分组和处理 动物随机分成4组。假手术组(Sham)6只，仅做上述处理，不结扎冠状动脉；心梗组(MI)8只，行冠状动脉永久结扎; 晚期再灌注组(LR)8只，结扎冠状动脉3 h后解除结扎，行冠状动脉再灌注；晚期再灌注加依那普利组(LR+E)8只，结扎冠状动脉3 h后再灌注，于心梗后24 h内开始每天给予依那普利5 mg/kg灌胃, 连续7周。
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(二)血流动力学测定 手术后7周按上述方法麻醉动物，气管切开接呼吸机，开胸暴露心脏，分离出降主动脉，套上4 mm电磁流量计探头，测每分钟心输出量。自左室未梗塞部位插入9号针头，并与5F的心导管相连，生理八导仪同步记录心率、左室压、左室内压力最大上升速率(dp/dtmax)和心输出量等参数。然后经耳缘静脉快速注射氯化钾溶液，使心脏于舒张期停跳，快速取出心脏，浸于冰30 mmol/L氯化钾溶液中，自主动脉根部以15 mmHg的压力连续灌注15%福尔马林磷酸缓冲液45 min，然后将心脏浸入该缓冲液中固定。48 h后取出心脏, 自房室沟处剪去心房，沿室间沟剪去右室，保留室间隔和左室游离壁做为左室，称取左室重量(left ventricular weight, LW)，用1 mL注射器抽吸生理盐水灌满左室腔，连续3次，取均值即为左室容量(left ventricular volume, LV)。左室重量与左室容量均用体重加以校正。
(三)形态学测定 沿心脏纵轴横切心脏成6片,每片20 mm厚，固定，伊红染色。参照文献的方法[3]应用图象分析软件，逐片测量梗塞面积、整个左室面积、左室腔面积、室间隔厚度、梗塞部位左室壁厚度等参数，并按公式计算梗塞范围[infarct size, IS=(梗塞面积/左室面积)×100%]、膨胀指数[expansion index, EI=(左室腔面积/左室面积)×(室间隔厚度/梗塞区室壁厚度)]。
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三、统计方法
所有数据以均数±标准差表示，样本均数的比较采用方差分析组间q检验，以P<0.05判定均数差异显著性。
结 果
一、血流动力学检测结果
MI组左室收缩压(LVSP)和左室内压力最大上升速率(dp/dtmax)均低于Sham组；左室舒张末压(LVEDP)高于Sham组(P<0.05)；LR组与MI组相比各项血流动力学参数之间均无明显差异(P>0.05)；LR+E组LVEDP明显低于MI组和LR组(P<0.01)(见表1)。
二、形态学检测结果
MI组和LR组之间左室重量指数和左室容量指数无明显差异(P>0.05)，而LR+E组左室重量指数和左室容量指数均明显低于MI组和LR组(见表2)。心梗范围(IS)MI组、LR组以及LR+E组之间均无明显差异(P>0.05)。但LR组和LR+E组膨胀指数(EI)均明显低于MI组(P<0.01)。
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表1 各组血流动力学参数比较
Tab 1 Hemodynamic measurements(
±s) Groupn
HR
(bpm)
LVSP
(mmHg)
LVEDP
(mmHg)
+dp/dtmax
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CI
(mL/min*kg-1)
Sham
6
293±15
123±10
11.2±1.0
3 150±283
129±11
MI
8
, 百拇医药 288±14
89±13*
15.3±0.9*
2 018±312* *
98±10
LR
8
302±17
98±11
13.8±1.2
2 352±225
102±9
, 百拇医药
LR+E
8
298±13
102±9
9.5±0.7△△
2560±168
118±14
* P<0.05, * * P<0.01, vs Sham； △△ P<0.01, vs MI and LR; MI: myocardial infarction; LR: late reperfusion; LR+E: late reperfusion add enalapril; HR: heart rate; LVSP: left ventricular systolic pressure; LVEDP: left ventricular end-diastolic pressure; +dp/dtmax: rate of increase in left ventricular systolic pressure; CI: cardiac index表2 各组心室重量、心室容量和膨胀指数
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Tab 2 Indexes of left ventricular weight, volume, and expansion (
±s) Groupn
LW( g/kg)
LV(mL/kg)
IS(%)
EI
Sham
6
1.93±0.06
1.09±0.11
, 百拇医药
0
0
MI
8
2.40±0.03* *
2.30±0.14* *
27.1±2.5
2.3±0.4
LR
8
2.37±0.10
2.18±0.15
, 百拇医药
25.3±2.1
1.4±0.2▲▲
LR+E
8
2.11±0.04△
1.43±0.12△
26.1±1.8
1.3±0.5▲▲
* * P<0.01, vs Sham; △ P<0.05, vs LR and MI;▲▲ P<0.01, vs MI; LW: left ventricular weight; LV: left ventricular volume; IS: infarction size; EI: expansion index; other abbreviations as in Table 1讨 论
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急性心肌梗塞后超过一定时间的晚期再灌注治疗仍然有利于改善心梗的预后，但其确切的作用机制目前尚不完全清楚，可能与晚期再灌注后减少梗塞区的膨展，促进梗塞的愈合，增加心肌的电稳定性以及促进侧枝循环的建立等有关。晚期再灌注是否通过减少左室重构，从而影响心梗的预后未有一致的结论。已知急性心肌梗塞后的左室重构是影响心梗预后的主要因素之一，心梗后的左室重构包括早期梗塞区膨展(即早期重构)和晚期左室腔的进行性扩大(晚期重构)两个过程。研究发现，晚期再灌注可以减少梗塞后早期梗塞区的膨展，但心梗后晚期左室腔的扩大与梗塞后早期梗塞区的膨展无关，晚期再灌注对晚期左室重构以及进行性的左室腔扩大无明显影响[4]。本文通过兔的心梗模型亦发现，结扎冠脉后3 h再灌注未能减少心梗面积, 即属于晚期再灌注，晚期再灌注使梗塞区的膨展减少，但对梗塞后7周左室容量和左室功能无明显影响，提示晚期再灌注对心梗后的晚期左室重构无明显影响。
实验和临床研究表明，急性心肌梗塞后的左室重构与血管紧张素Ⅱ的作用有关，心梗后早期应用血管紧张素转化酶抑制剂可以减少左室重构，防止左室腔进行性扩大，从而改善心梗的预后[5,6]。本文在晚期再灌注的基础上于心梗后早期预加依那普利，结果不仅减少梗塞膨展，而且心梗后晚期左室重构减轻，心功能改善，表明在晚期再灌注的基础上于心梗后早期加用依那普利有利于心梗的预后。
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[参 考 文 献]
[1] Morite M, Kawashima S, Ueno M, et al. Effect of late reperfusion on infarct expansion and infarct healing in conscious rates[J]. Am J Pathol, 1993, 143: 419～430.
[2] Garot J, Crosnie MS, Monim JL, et al. Effect of delayed percutanous transluminal coronary angioplasty of occlused coronary arteries after acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol, 1996, 77: 915～921.
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[3] Hochman JS, Choo H. Limitation of myocardial infarct expansion by reperfusion independent of myocardial salvage[J]. Circulation, 1987, 75: 299～306.
[4] Jain P, Korlipara G, Mallavarapu C, et al. Effects of captopril therapy after late reperfusion on left ventricular remodeling after experimental myocardial infarction[J]. Am Heart J, 1994, 127: 756～763.
[5] Pfeffer JM. Progressive ventricular dilation in experimental MI and its attenuation by angiotensin-converting enzyme inhibition[J]. Am J Cardiol, 1991, 68: 17D～21D.
[6] Bonarjee VV, Carstensen S, Caidahl K, et al. Attenuation of left ventricular dilation after acute myocardial infarction by early initiation of enalapril therapy[J]. Am J Cardiol, 1993, 72: 1004～1009.
[收稿日期] 1999-11-07 [修回日期]2000-03-07, http://www.100md.com