体外治疗性超声联合半量链激酶助溶兔股动脉血栓的研究
作者：柏 瑾 沈学东 蔡 绳 姚瑞明 陈灏珠
单位：200032 上海医科大学中山医院 上海市心血管病研究所
关键词：体外治疗性超声；溶栓；重组链激酶
中国超声医学杂志990701 摘 要 目的：探讨体外治疗性超声(ETUS)联合半量 链激酶的助溶血栓效果。方法：我们建立30对兔双侧股动脉血栓模型，随机分为五组：不治疗组；常 规剂量重组链激酶(rSK)(30000U/kg)联用和不联用ETUS组；半量rSK(15000U/kg)联用和 不联用ETUS组。rSK在60分钟内持续静脉注射。ETUS的频率和强度分别为0.8MKz和1.2W/cm 2，同样作用60分钟。用多普勒血流描记仪评价血管再通情况。结果：常规剂量rSK联用和不联用ETUS组的血管再通分别为11/12根和7/12根 ， 平均再通时间分别为60.64±17.72min和84±12.86min(P<0.05)。半量rSK联用和 不联用ETUS组的血管再通分别为8/12根和5/12根，平均再通时间分别为81.5±18.5min和1 05±8min(P<0.05)。ETUS联用半量rSK组和单用常规剂量rSK组之间血管再通率和再通 时间无统计学差异(P>0.05)。结论：在兔股动脉血栓模型实验中，体外超声与半量rSK联用同样能明显缩短 血管再通时间，促进rSK的溶栓效果。
, http://www.100md.com
External Therapeutic Ultrasound Combined with Half Dose of Recom bined Streptokinase Accelerating Thrombolysis in Rabbit Femoral Aterial Thr ombosis
Bai Jin,Shen Xuedong,Cai Naisheng,et al
Shanghai Institute of Cardiovascular Disease,Zhong Shan Hospital,Shangha i Medical University,Shanghai 200032
ABSTRACT Objective:To explore the efficacy of half d ose of recombined streptokinase(rSK)combined with external therapeutic ultrasoun d(ETUS).Methods：Bilateral femoral arterial thrombosis models were established in 30 New Zealand rabbits.Rabbits were randomized into five groups: without any treatment;routine dose of rSK(30000U/kg)with and without ETUS admi nistrated;half dose of rSK(15000U/kg)with and without ETUS administrated.ETUS worked at 0.8MKz and 1.2W/cm2.Results:Recanalization was determined by Doppler flow velocity recorder.11/12 and 7/12 arteries were recanalized in rabbits given routine dose of rSK with and without ETUS respectively.The recanalization times in rabbits w ith rSK and ETUS were shorter than rabbits with rSK alone(60.64±17.72 min and 84±12.86 min respectively,P<0.05).8/12 and 5/12 arteries were recanaliz ed in rabbits given half dose of rSK combined with and without ETUS respectively .The recanalization times were 81.5±18.5 min and 105±8 min respectively(P <0.05).There was no significant difference in recanalization times between t he rabbits with half dose of rSK and ETUS and the rabbits with routine dose of r SK alone(P>0.05).Conclusion:ETUS combined with half dose of rSK showed short re canalization time,accelerate thrombolytic efficacy in femoral arterial thrombosi s model.
, 百拇医药
KEY WORDS External therapeutic ultrasound thrombolysis Reco mbined streptokinase(rSK)
溶栓治疗是抢救急性心肌梗塞患者生命，改善预后的重要措施。静脉药物溶栓是目前临 床应 用最广泛的方法之一，但仍有30%～35%的患者不能获得有效的心肌再灌注〔1〕，而 且会引起颅内出血等剂量相关性并发症。如何提高静脉溶栓的安全性，减少并发症是值得研 究解决的问题。我们以往的研究发现，体外治疗性超声(ETUS)与静脉药物溶栓同 时运用有促进溶栓的效果〔2〕。本实验旨在进一步证实ETUS联合半量链激酶的助溶作用。
资料与方法
股动脉血栓模型的建立和分组 纯种新西兰白兔30只，平均体重2.73 ±0.23kg(购自上海申旺实验动物养殖场)。以戊巴比妥纳(30mg/kg)静脉麻醉，采用我们以 往介绍的方法建立30对双侧股动脉血栓模型〔2〕。随机分为五组，每组6只：(1)不 治疗组，静脉注射0.9%生理盐水；(2)常规剂量rSK(30000U/kg)联用ETUS治疗组；(3)单 用常规剂量rSK组；(4)半量rSK(15000U/kg)联用ETUS治疗组；(5)单用半量rSK治疗组。
, http://www.100md.com
采用上海亚医实业有限公司生产的UTU-3000型心血管超声治疗仪。该仪有4个换能器，频率 0.8kMz，功率输出强度1.0～1.7W/cm2。rSK由上海实业医大生物医学有限公司提供(批 号971022)。
超声助溶 ETUS换能器置于股动脉血栓之上，中间用水囊隔开，使两者之间保持0.5cm的距 离。超声强度1.2W/cm2，与rSK注射同时进行，处理时间和药物静脉滴注时间同样为60分 钟。
血管再通的评价 采用美国MEDASONICS多普勒血流速度描记仪监测血管再通。在血栓形成前 和血栓形成后每隔5分钟记录股动脉血栓远端多普勒血流图，共120分钟。通畅的股动脉血流 可记录到收缩期搏动的波形(图1)，闭塞后呈一直线。
图1 股动脉血流通畅时的多普勒图形
, 百拇医药
结 果
不治疗组6根血栓闭塞的股动脉多普勒血流速度描记监测120分钟后均未获得再通。说明本研 究过程中血栓未发生自溶现象。
1、常规剂量rSK联用ETUS的效果
常规剂量rSK加用ETUS组和单用常规剂量rSK组分别有11/12和7/12根股动脉再通。常规剂量r SK加用ETUS组平均再通时间较单用常规剂量rSK组缩短(分别为60.64±17.72min和84±12 .86min)，差别有显著意义(P<0.05)，ETUS助溶后股动脉再通时间缩短28%(图2)。
2、半量rSK联用ETUS的效果
半量rSK加用ETUS组和单用半量rSK组的股动脉再通情况分别为8/12和5/12,半量rSK加用ETUS 组平均再通时间较单用半量rSK组缩短(分别为81.5±18.5min和105±8min)，差别有显著意义(P<0.05)，ETUS助溶可缩短22%(图2)。
, http://www.100md.com
*rSK+ETUS组与单用rSK组相比差别有意义(P<0.05)
＄1/2rSK+ETUS组与单用1/2rSK组相比差别有意义(P<0.05)
＃1/2rSK+ETUS组与单用rSK组相比差别无意义(P>0.05)
图2 各组血管再通时间比较
3、常规剂量rSK组和半剂量rSK联用ETUS组的比较
半量rSK加用ETUS组和常规剂量rSK加用ETUS组股动脉再通率分别为8/12和11/12，差别无显 著意义(P>0.05)，平均再通时间分别为81.5±18.5min和60.64±17.72min,差别 也无显著意义(P>0.05)。半量rSK加用ETUS组平均再通时间与单用常规剂量rSK的差 别无显著意义(分别为81.5±18.5min和84±12.86min，P>0.05)(图2)。
, http://www.100md.com
讨 论
经静脉药物溶栓使血管再通的有效率约为60%，药物剂量与血管再通的有效率呈正相关 〔3〕。出血是溶栓药物治疗急性心肌梗塞最主要的并发症。一项回顾性研究〔4〕 显示，药物溶栓后约5.7%的患者会发生严重出血，2.3%的患者会发生缺血性中风，1.1 %的患者会发生脑溢血。老年人和高血压病者都是出血的危险因素，而需减少或调整用药剂 量。如何既保证溶栓效果又减少出血等并发症的危险是我们亟待解决的问题。
1、ETUS的助溶作用 为了评价体外超声助溶血栓的在体实验效果，我们〔5〕曾用 手术刀将兔耳全层割穿，共176处，出血停止1小时及4小时后随机分组。结果显示：单用超 声组，观察2小时兔耳无再出血。1及4小时切口，链激酶加超声组兔耳再出血时间明显短于 单药组(P<0.001)。链激酶加超声组4小时切口的再出血时间均明显短于单用药物组1 小时切口的再出血时间(P<0.001)。以后我们〔6〕又对12对犬股动脉血栓模型 进 行超声助溶研究，发现超声助溶组和单用药组股动脉血栓的再通率分别为100%(12/12根)和6 7%(8/12根)，差别有显著意义(P<0.05)。超声助溶组和单用药组犬股动脉再通时间分 别为31.25±6.41min和56.25±18.47min(P<0.01)。但是上述研究均未评价降低 链激酶剂量后的超声助溶效果的评价。
, 百拇医药
2、半量rSK联合ETUS的效果 我们以往的离体实验研究发现，低剂量链激酶或尿激酶与体外 治疗性超声联用后的溶栓效果和单用大剂量药物的溶栓效果相当〔7〕。在这基础上 我们进一步比较了单用常规剂量rSK和半量rSK加用ETUS对兔股动脉血栓的溶栓效果，结果显 示半量rSK加用ETUS组和常规剂量rSK加用ETUS组股动脉再通率差别无显著意义(P>0.0 5)，平均再通时间差别也无显著意义(P>0.05)。半量rSK加用ETUS组平均再通时间与单用 常规剂量rSK的差别无显著意义(P>0.05)。本研究为今后临床减少溶栓药的剂量、提 高经静脉药物溶栓的安全性开辟了新途径。鉴于本技术无创伤性、仪器小巧可以床旁应用而 患者愿意接受，相信具有广阔的推广应用前景。
参考文献
1 Editorial.Non-invasive markers of coronary reperfusion in acute myoc ardial infarction.Eur Heart J,1996,17:333～335
, http://www.100md.com
2 贾如意，沈学东，李志善，等。体外治疗性超声助溶血栓的研究进展。国外医学心血管 病分册，1997，24(3)：11～14
3 The GUSTO Angiographic invastigators.The effect of tissue plasminogen activat or,streptokinase,or both on coronary-artery patency,ventricular function,and su rvinal after acute myocardial infarction.N Engl J Med,1993,329:1615～1622
4 Lauer JE,Heger JJ,Mirro MJ.Hemorrhagic complications of thrombolytic therapy. Chest,1995,108:1520～1523
5 贾如意，沈学东，李志善，等。从诱发兔耳血管损伤后再出血评价体外超声助溶血栓的 效果。中华物理医学杂志，1998，20：14～16
6 贾如意，沈学东，李志善，等。低能量治疗性超声促进药物溶栓的实验研究。亚洲医药 ，1997，4(4)：33
7 贾如意，沈学东，等。体外治疗性超声助溶动脉血栓的实验研究及临床初步应用。国外 医学心血管病分册(引进医药应用报道专栏)，1997，24(4)：39～43
(1998-12-30收稿), 百拇医药
单位：200032 上海医科大学中山医院 上海市心血管病研究所
关键词：体外治疗性超声；溶栓；重组链激酶
中国超声医学杂志990701 摘 要 目的：探讨体外治疗性超声(ETUS)联合半量 链激酶的助溶血栓效果。方法：我们建立30对兔双侧股动脉血栓模型，随机分为五组：不治疗组；常 规剂量重组链激酶(rSK)(30000U/kg)联用和不联用ETUS组；半量rSK(15000U/kg)联用和 不联用ETUS组。rSK在60分钟内持续静脉注射。ETUS的频率和强度分别为0.8MKz和1.2W/cm 2，同样作用60分钟。用多普勒血流描记仪评价血管再通情况。结果：常规剂量rSK联用和不联用ETUS组的血管再通分别为11/12根和7/12根 ， 平均再通时间分别为60.64±17.72min和84±12.86min(P<0.05)。半量rSK联用和 不联用ETUS组的血管再通分别为8/12根和5/12根，平均再通时间分别为81.5±18.5min和1 05±8min(P<0.05)。ETUS联用半量rSK组和单用常规剂量rSK组之间血管再通率和再通 时间无统计学差异(P>0.05)。结论：在兔股动脉血栓模型实验中，体外超声与半量rSK联用同样能明显缩短 血管再通时间，促进rSK的溶栓效果。
, http://www.100md.com
External Therapeutic Ultrasound Combined with Half Dose of Recom bined Streptokinase Accelerating Thrombolysis in Rabbit Femoral Aterial Thr ombosis
Bai Jin,Shen Xuedong,Cai Naisheng,et al
Shanghai Institute of Cardiovascular Disease,Zhong Shan Hospital,Shangha i Medical University,Shanghai 200032
ABSTRACT Objective:To explore the efficacy of half d ose of recombined streptokinase(rSK)combined with external therapeutic ultrasoun d(ETUS).Methods：Bilateral femoral arterial thrombosis models were established in 30 New Zealand rabbits.Rabbits were randomized into five groups: without any treatment;routine dose of rSK(30000U/kg)with and without ETUS admi nistrated;half dose of rSK(15000U/kg)with and without ETUS administrated.ETUS worked at 0.8MKz and 1.2W/cm2.Results:Recanalization was determined by Doppler flow velocity recorder.11/12 and 7/12 arteries were recanalized in rabbits given routine dose of rSK with and without ETUS respectively.The recanalization times in rabbits w ith rSK and ETUS were shorter than rabbits with rSK alone(60.64±17.72 min and 84±12.86 min respectively,P<0.05).8/12 and 5/12 arteries were recanaliz ed in rabbits given half dose of rSK combined with and without ETUS respectively .The recanalization times were 81.5±18.5 min and 105±8 min respectively(P <0.05).There was no significant difference in recanalization times between t he rabbits with half dose of rSK and ETUS and the rabbits with routine dose of r SK alone(P>0.05).Conclusion:ETUS combined with half dose of rSK showed short re canalization time,accelerate thrombolytic efficacy in femoral arterial thrombosi s model.
, 百拇医药
KEY WORDS External therapeutic ultrasound thrombolysis Reco mbined streptokinase(rSK)
溶栓治疗是抢救急性心肌梗塞患者生命，改善预后的重要措施。静脉药物溶栓是目前临 床应 用最广泛的方法之一，但仍有30%～35%的患者不能获得有效的心肌再灌注〔1〕，而 且会引起颅内出血等剂量相关性并发症。如何提高静脉溶栓的安全性，减少并发症是值得研 究解决的问题。我们以往的研究发现，体外治疗性超声(ETUS)与静脉药物溶栓同 时运用有促进溶栓的效果〔2〕。本实验旨在进一步证实ETUS联合半量链激酶的助溶作用。
资料与方法
股动脉血栓模型的建立和分组 纯种新西兰白兔30只，平均体重2.73 ±0.23kg(购自上海申旺实验动物养殖场)。以戊巴比妥纳(30mg/kg)静脉麻醉，采用我们以 往介绍的方法建立30对双侧股动脉血栓模型〔2〕。随机分为五组，每组6只：(1)不 治疗组，静脉注射0.9%生理盐水；(2)常规剂量rSK(30000U/kg)联用ETUS治疗组；(3)单 用常规剂量rSK组；(4)半量rSK(15000U/kg)联用ETUS治疗组；(5)单用半量rSK治疗组。
, http://www.100md.com
采用上海亚医实业有限公司生产的UTU-3000型心血管超声治疗仪。该仪有4个换能器，频率 0.8kMz，功率输出强度1.0～1.7W/cm2。rSK由上海实业医大生物医学有限公司提供(批 号971022)。
超声助溶 ETUS换能器置于股动脉血栓之上，中间用水囊隔开，使两者之间保持0.5cm的距 离。超声强度1.2W/cm2，与rSK注射同时进行，处理时间和药物静脉滴注时间同样为60分 钟。
血管再通的评价 采用美国MEDASONICS多普勒血流速度描记仪监测血管再通。在血栓形成前 和血栓形成后每隔5分钟记录股动脉血栓远端多普勒血流图，共120分钟。通畅的股动脉血流 可记录到收缩期搏动的波形(图1)，闭塞后呈一直线。
图1 股动脉血流通畅时的多普勒图形
, 百拇医药
结 果
不治疗组6根血栓闭塞的股动脉多普勒血流速度描记监测120分钟后均未获得再通。说明本研 究过程中血栓未发生自溶现象。
1、常规剂量rSK联用ETUS的效果
常规剂量rSK加用ETUS组和单用常规剂量rSK组分别有11/12和7/12根股动脉再通。常规剂量r SK加用ETUS组平均再通时间较单用常规剂量rSK组缩短(分别为60.64±17.72min和84±12 .86min)，差别有显著意义(P<0.05)，ETUS助溶后股动脉再通时间缩短28%(图2)。
2、半量rSK联用ETUS的效果
半量rSK加用ETUS组和单用半量rSK组的股动脉再通情况分别为8/12和5/12,半量rSK加用ETUS 组平均再通时间较单用半量rSK组缩短(分别为81.5±18.5min和105±8min)，差别有显著意义(P<0.05)，ETUS助溶可缩短22%(图2)。
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*rSK+ETUS组与单用rSK组相比差别有意义(P<0.05)
＄1/2rSK+ETUS组与单用1/2rSK组相比差别有意义(P<0.05)
＃1/2rSK+ETUS组与单用rSK组相比差别无意义(P>0.05)
图2 各组血管再通时间比较
3、常规剂量rSK组和半剂量rSK联用ETUS组的比较
半量rSK加用ETUS组和常规剂量rSK加用ETUS组股动脉再通率分别为8/12和11/12，差别无显 著意义(P>0.05)，平均再通时间分别为81.5±18.5min和60.64±17.72min,差别 也无显著意义(P>0.05)。半量rSK加用ETUS组平均再通时间与单用常规剂量rSK的差 别无显著意义(分别为81.5±18.5min和84±12.86min，P>0.05)(图2)。
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讨 论
经静脉药物溶栓使血管再通的有效率约为60%，药物剂量与血管再通的有效率呈正相关 〔3〕。出血是溶栓药物治疗急性心肌梗塞最主要的并发症。一项回顾性研究〔4〕 显示，药物溶栓后约5.7%的患者会发生严重出血，2.3%的患者会发生缺血性中风，1.1 %的患者会发生脑溢血。老年人和高血压病者都是出血的危险因素，而需减少或调整用药剂 量。如何既保证溶栓效果又减少出血等并发症的危险是我们亟待解决的问题。
1、ETUS的助溶作用 为了评价体外超声助溶血栓的在体实验效果，我们〔5〕曾用 手术刀将兔耳全层割穿，共176处，出血停止1小时及4小时后随机分组。结果显示：单用超 声组，观察2小时兔耳无再出血。1及4小时切口，链激酶加超声组兔耳再出血时间明显短于 单药组(P<0.001)。链激酶加超声组4小时切口的再出血时间均明显短于单用药物组1 小时切口的再出血时间(P<0.001)。以后我们〔6〕又对12对犬股动脉血栓模型 进 行超声助溶研究，发现超声助溶组和单用药组股动脉血栓的再通率分别为100%(12/12根)和6 7%(8/12根)，差别有显著意义(P<0.05)。超声助溶组和单用药组犬股动脉再通时间分 别为31.25±6.41min和56.25±18.47min(P<0.01)。但是上述研究均未评价降低 链激酶剂量后的超声助溶效果的评价。
, 百拇医药
2、半量rSK联合ETUS的效果 我们以往的离体实验研究发现，低剂量链激酶或尿激酶与体外 治疗性超声联用后的溶栓效果和单用大剂量药物的溶栓效果相当〔7〕。在这基础上 我们进一步比较了单用常规剂量rSK和半量rSK加用ETUS对兔股动脉血栓的溶栓效果，结果显 示半量rSK加用ETUS组和常规剂量rSK加用ETUS组股动脉再通率差别无显著意义(P>0.0 5)，平均再通时间差别也无显著意义(P>0.05)。半量rSK加用ETUS组平均再通时间与单用 常规剂量rSK的差别无显著意义(P>0.05)。本研究为今后临床减少溶栓药的剂量、提 高经静脉药物溶栓的安全性开辟了新途径。鉴于本技术无创伤性、仪器小巧可以床旁应用而 患者愿意接受，相信具有广阔的推广应用前景。
参考文献
1 Editorial.Non-invasive markers of coronary reperfusion in acute myoc ardial infarction.Eur Heart J,1996,17:333～335
, http://www.100md.com
2 贾如意，沈学东，李志善，等。体外治疗性超声助溶血栓的研究进展。国外医学心血管 病分册，1997，24(3)：11～14
3 The GUSTO Angiographic invastigators.The effect of tissue plasminogen activat or,streptokinase,or both on coronary-artery patency,ventricular function,and su rvinal after acute myocardial infarction.N Engl J Med,1993,329:1615～1622
4 Lauer JE,Heger JJ,Mirro MJ.Hemorrhagic complications of thrombolytic therapy. Chest,1995,108:1520～1523
5 贾如意，沈学东，李志善，等。从诱发兔耳血管损伤后再出血评价体外超声助溶血栓的 效果。中华物理医学杂志，1998，20：14～16
6 贾如意，沈学东，李志善，等。低能量治疗性超声促进药物溶栓的实验研究。亚洲医药 ，1997，4(4)：33
7 贾如意，沈学东，等。体外治疗性超声助溶动脉血栓的实验研究及临床初步应用。国外 医学心血管病分册(引进医药应用报道专栏)，1997，24(4)：39～43
(1998-12-30收稿), 百拇医药