超声引导肝癌介入性治疗进展
作者：梁萍 董宝玮
单位：100853 北京市解放军总医院超声科
关键词：
中国超声医学杂志000122 当前超声引导下肝癌的间质介入治疗方法有几十种，根据其方式不同可分为局部液体性制剂注射治疗和局部间质热疗或冷冻治疗。本文仅就几种临床较常用的方法综述如下：
1、局部注射治疗 局部注射治疗是在超声引导下将注射剂注入瘤体内，通过化学或物理效应使瘤体坏死。目前使用的注射剂包括无水乙醇、醋酸溶液、热盐水、化疗药物、OK-432及放射性同位素等。经皮瘤内无水乙醇注射治疗(Percutaneous Ethanol Injection Therapy ,PEIT)，具有灭活效果好、毒副作用小、方法简便实用、价廉等优点。自1983年杉甫等〔1〕报道以来，该技术迅速得到了推广应用。经典的治疗策略是以直径≤3cm，数目一般不超过3个的小肝癌(SHCC)为对象，每次注射剂量按肿瘤大小而定，每周注射二次，直至达到治疗目的〔2〕。原则上，只要能将酒精准确地注入病变的各部位，即使直径>3cm的肝癌也可治疗。随着PEIT技术的改进，已有大量治疗直径大于5cm左右的大肝癌的报道〔3、4〕。有关PEIT 的远期疗效：文献报道一年存活率均在90%以上。椎名秀一郎等报道〔4〕以根治性治疗为目的的PEIT治疗的327例患者，1、3、5年的存活率分别是93%、66%、45%，10年存活率也有25%。1、3、5年的复发率分别为27%、63%、76%，其中79%为异位复发，21%出现了治疗区局部复发。这一结果已和手术切除的疗效相当，治疗后复发情况也十分接近，而且优于肝动脉栓塞化疗。影响PEIT疗效的主要因素是肝功能状态、肿瘤大小、数目及肿瘤血管的多少。肝功能状态以Child 分级，Child A、B、C级3～5年存活率分别为47%～79%、29%～63%、0%～12%。肿瘤直径大于5cm，或数目大于3个，其存活率降低〔3、5〕，少血管肿块PEIT效果较肝动脉栓塞(TAE)效果好。
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注入酒精扩散的不均质性或扩散范围的有限性影响了PEIT对肝癌的治疗及其疗效。近年来，PEIT技术也做了许多技术改进，具体包括：(1)PEIT专用针具〔6〕。针尖封闭呈锥状三角形，距针尖3mm内有三个互成120°角的直径为0.3mm的侧孔。与PTC针比较，酒精在肿瘤内弥散效果好；(2)采用TAE或冷冻+PEIT联合治疗方案；(3)对于大肝癌，可在全身麻醉下一次大剂量注射(最大165ml)完成治疗，这样可提高对大肝癌的治疗效果〔3、4〕；(4)用一种特殊装置将酒精加热后注入，以提高酒精杀肿瘤能力和扩散能力〔7〕。
PEIT的缺点是对于较大非均质肿瘤往往难以达到彻底灭活。肿瘤周边常有癌细胞残存，这可能是原位复发的主要原因。同时，PEIT往往需要多次注射，大量酒精逸入肝实质可造成累积性肝损害，甚至肝硬化。另外注射过程中患者的剧痛，使许多患者难以接受该项治疗。
经皮瘤体内醋酸注射疗法(Percutaneous Acetic Acid Injec-tion Therapy，PAIT)：高浓度醋酸溶液具有很强的溶解脂质和胶原的能力，其在组织中有较强的扩散能力和毁坏细胞的作用。因此，许多学者认为醋酸溶液是一种较为理想的注射剂。1994年Ohnishi K等〔8〕报道了PAIT动物实验和初步的临床治疗结果。小鼠实验研究表明，注射醋酸溶液后以注射部位为中心可产生凝固性坏死的椭球体。在一定的浓度范围内(0～50%)其杀伤肝细胞的能力随浓度的增加而增加。PAIT的治疗对象仍以≤3cm的小肝癌为主，其治疗方法与PEIT相同。研究表明〔9〕高浓度(40～50%)溶液与低浓度溶液(15～30%)比较，在达到相同治疗效果的情况下，可以减少注射次数。因此浓度宜选用40～50%为宜。初步的临床治疗结果表明〔8、9〕对于≤3cm的小肝癌PAIT的治疗效果优于PEIT和TAE,其1、2年存活率高于PEIT和TAE，肿瘤的复发率也显著低于PEIT。相同体积的肿瘤只需要较少的注射次数〔8、9〕。这都是因为醋酸具有更强的损伤细胞的能力，而且PAIT不象PEIT，大剂量注射不会引起肝功能损害，因此可望提高对大肝癌的疗效。不过，其确切的疗效还有待进一步临床大量病例的证实。
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经皮瘤体内热盐水注射疗法(Percutaneous Hot Saline Injection Therapy， PSIT)，是将生理盐水加热至沸点，注入瘤体内，利用其热效应杀伤肿瘤细胞。它是一种最温和的注射剂。小宗的病例报道〔10、11〕其治疗效果与PEIT相当。但毕竟瘤体内的温升受推注速度的影响，当推注一定剂量后，瘤体内压力升高，其液体注入速度明显减慢，这样影响了其疗效。再者，瘤体内压力过高，液体溢入血管，是否引起肿瘤转移也是一个值得重视的问题〔12〕。
其它的注射剂包括热蒸馏水、钇-90(玻璃微球)、磷-32，各种化疗药物及OK-432等。钇-90只要均匀注射到整个瘤体范围内，灭活彻底而且可靠，疗效十分突出〔13〕。然而其半衰期短，限制了其临床应用。化疗药物及OK-432，由于其疗效有限，很难成为一种广泛采用的治疗方法。
2、超声引导下局部间质热疗
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经皮射频电凝治疗(Percutaneous Radiofrequency Electrocautery)：射频(RF)是工作状态电极的非绝缘部分流出的交流电进入组织，造成离子振荡而磨擦产热，利用高温来凝固破坏组织。1993年，Rossi等〔14〕首先在动物实验的基础上报道了超声引导下RF治疗肝癌的经验。对于直径≤2cm的肝癌结节，一次可以完成肿瘤灭活。Rossi等〔15〕1～2年的随访结果表明，其疗效与PEIT及手术治疗相当。不过值得注意的是Rossi治疗的结节均小于3cm，一半以上D<2cm。影响射频凝固范围的因素包括裸露针尖的温度，作用时间，针的直径和裸露长度，但最重要的因素为针尖温度大于100℃时，产生碳化和局部气化导致电阻增加，限制了其凝固效果。为了增大凝固范围，近几年，出现了许多技术上的改进。具体包括：(1)RF治疗前，在超声引导下先在预定治疗部位注入生理盐水， Livraghi等报道〔16〕这样可使一次单极治疗区增大至3.5cm。其原因可能是①减少了碳化和气化；②增加了组织的离子化；③热盐水同时具有杀细胞作用。(2)超声引导下按不同的空间位置同时将多根电极(2～10根)置入肿块内。(3)通过改进的18G外套针持续向针尖部灌注冰盐水(2～5℃)，以降低中心区温度，减少碳化。Solbiati〔17〕报道RF治疗可使85～90%直径≤5cm的肝细胞肝癌达到完全性坏死，可使65～75%的直径≤4cm的肝转移癌得到有效的控制。然而至今对于RF的多针电极下热场缺乏具体研究，在三维上可能出现漏空现象，造成凝固不完全，此外热效率较微波差，治疗至少需半小时以上，费时而且设备昂贵，其确切的远期临床疗效及和其它治疗方法比较的优劣仍需大量的临床研究。
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激光凝固治疗(Interstitial Laser Photocoagulation ,ILP)：超声引导下置入式激光凝固治疗所采用的光源主要是Nd：YAG激光，其波长为1064μm，研究表明〔18〕这一波长的激光，具有最大的组织穿透力和良好的能量分布均一性。Matthewson等〔19〕提出，1.5W×500s能产生最佳凝固效果,其最大横径为1.6 cm的椭球体。目前，临床单次治疗的剂量通常采用2 W×500s(1000J)。ILP的缺陷是光波在组织中传导有限，而且治疗中光纤周围组织可产生碳化，进一步阻止了光能量的传出，因此其凝固范围很有限。临床治疗中，对于直径≥3cm的病灶，常采用多根光纤多点同时作用。梁萍〔20〕等报道采用双光纤两点同时作用，使≥3cm的肝癌结节得到了有效灭活。Amin〔21〕对76个肝转移癌结节进行治疗，54个结节采用多光纤法(1～8根光纤)，22个用PEIT法，比较二者治疗效果，认为ILP优于PEIT。肿瘤的大小是影响ILP治疗效果的最重要的因素。Vogl等〔22〕报道：肿瘤直径>2 cm，其疗效显著降低。目前认为对于小于2 cm的肝转移癌，选择ILP较合适。
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高强度聚焦超声疗法(High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU)：是利用一个凹形压电晶体持续发射高强度聚焦超声波，其频率一般为1～4MHz，聚焦区强度的声波与组织作用发生能量转化，使局部组织温度很快升高而发生凝固性坏死，而非聚焦区由于超声强度较低，对组织不会产生明显的损害。这一技术目前仍处在动物实验阶段。Yang〔23〕等报道，应用4MHz强度为1500W/cm2的HIFU作用于家兔肝组织4秒钟，10个家兔中9个出现了1cm×1cm×1cm凝固区。伍峰、王智彪等〔24、25〕分别报道HIFU对动物H22肝癌组织的急性生物效应及HIFU抑制H22肝癌生长作用的实验研究，结果表明一定声强的HIFU治疗后，H22肝癌细胞超微结构有一系列不可逆损害表现。该技术目前尚未见临床应用的报道。HIFU技术在实际应用于临床治疗肝癌时尚有两个难点需解决：其一是呼吸造成肝脏的移动，其二是肋骨对声能的反射和遮挡。
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经皮微波凝固治疗(Percutaneous Microwave Coagulation Treatment PMCT)： 1994年Seki T〔26〕报道了超声引导下经皮微波凝固治疗小肝癌的经验，临床治疗直径≤2cm肝癌18例,随访期为11～33个月,17例患者存活,无局部复发,无严重并发症发生。1995年日本学者Murakami R〔27〕等报道了超声引导下经皮微波治疗肝癌的经验,共治疗9例患者,肿瘤直径3.5～6.7cm,平均4.8cm,治疗方法采取多次进针，组合覆盖肿瘤，该组患者治疗后随访期为4～9个月，5例肿瘤达到完全性坏死，4例肿瘤局部复发。1996年董宝玮等〔28〕在国内首先报道了超声引导下经皮穿刺凝固治疗肝癌的实验研究及临床应用。发现了当天线与组织的匹配好时，能量可高效率传输，最大程度作用于组织中，而形成类球体凝固。因此显著提高了超声引导经皮穿刺导入微波造成肝癌原位凝固坏死的效果。1998年董宝玮等〔29〕又相继报道了不同功率及作用时间下微波凝固肝组织的实验和临床应用研究，实验研究表明60W×300s可形成2.7cm×3.5cm完全性凝固坏死区，为目前国内外文献中报道的2450MHz下单极植入式微波凝固范围最大的。临床治疗51例肝癌患者83个结节经3年以上随访，取得了满意的临床疗效。近年来，在微波高热凝固治疗肝癌领域中，不但在技术上发展了多源多导，并且已实现了对肝组织中微波热场的有效监控。无疑，这将把微波治疗肝癌推进到更有效、实用的新阶段。
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综上所述，超声引导肝癌介入性治疗具有操作简单、安全快捷、创伤小、费用低等特点，随着这项技术的广泛应用，必将在临床发挥更大的作用。
参考文献
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1999-07-01
1999-08-15, 百拇医药
单位：100853 北京市解放军总医院超声科
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1、局部注射治疗 局部注射治疗是在超声引导下将注射剂注入瘤体内，通过化学或物理效应使瘤体坏死。目前使用的注射剂包括无水乙醇、醋酸溶液、热盐水、化疗药物、OK-432及放射性同位素等。经皮瘤内无水乙醇注射治疗(Percutaneous Ethanol Injection Therapy ,PEIT)，具有灭活效果好、毒副作用小、方法简便实用、价廉等优点。自1983年杉甫等〔1〕报道以来，该技术迅速得到了推广应用。经典的治疗策略是以直径≤3cm，数目一般不超过3个的小肝癌(SHCC)为对象，每次注射剂量按肿瘤大小而定，每周注射二次，直至达到治疗目的〔2〕。原则上，只要能将酒精准确地注入病变的各部位，即使直径>3cm的肝癌也可治疗。随着PEIT技术的改进，已有大量治疗直径大于5cm左右的大肝癌的报道〔3、4〕。有关PEIT 的远期疗效：文献报道一年存活率均在90%以上。椎名秀一郎等报道〔4〕以根治性治疗为目的的PEIT治疗的327例患者，1、3、5年的存活率分别是93%、66%、45%，10年存活率也有25%。1、3、5年的复发率分别为27%、63%、76%，其中79%为异位复发，21%出现了治疗区局部复发。这一结果已和手术切除的疗效相当，治疗后复发情况也十分接近，而且优于肝动脉栓塞化疗。影响PEIT疗效的主要因素是肝功能状态、肿瘤大小、数目及肿瘤血管的多少。肝功能状态以Child 分级，Child A、B、C级3～5年存活率分别为47%～79%、29%～63%、0%～12%。肿瘤直径大于5cm，或数目大于3个，其存活率降低〔3、5〕，少血管肿块PEIT效果较肝动脉栓塞(TAE)效果好。
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注入酒精扩散的不均质性或扩散范围的有限性影响了PEIT对肝癌的治疗及其疗效。近年来，PEIT技术也做了许多技术改进，具体包括：(1)PEIT专用针具〔6〕。针尖封闭呈锥状三角形，距针尖3mm内有三个互成120°角的直径为0.3mm的侧孔。与PTC针比较，酒精在肿瘤内弥散效果好；(2)采用TAE或冷冻+PEIT联合治疗方案；(3)对于大肝癌，可在全身麻醉下一次大剂量注射(最大165ml)完成治疗，这样可提高对大肝癌的治疗效果〔3、4〕；(4)用一种特殊装置将酒精加热后注入，以提高酒精杀肿瘤能力和扩散能力〔7〕。
PEIT的缺点是对于较大非均质肿瘤往往难以达到彻底灭活。肿瘤周边常有癌细胞残存，这可能是原位复发的主要原因。同时，PEIT往往需要多次注射，大量酒精逸入肝实质可造成累积性肝损害，甚至肝硬化。另外注射过程中患者的剧痛，使许多患者难以接受该项治疗。
经皮瘤体内醋酸注射疗法(Percutaneous Acetic Acid Injec-tion Therapy，PAIT)：高浓度醋酸溶液具有很强的溶解脂质和胶原的能力，其在组织中有较强的扩散能力和毁坏细胞的作用。因此，许多学者认为醋酸溶液是一种较为理想的注射剂。1994年Ohnishi K等〔8〕报道了PAIT动物实验和初步的临床治疗结果。小鼠实验研究表明，注射醋酸溶液后以注射部位为中心可产生凝固性坏死的椭球体。在一定的浓度范围内(0～50%)其杀伤肝细胞的能力随浓度的增加而增加。PAIT的治疗对象仍以≤3cm的小肝癌为主，其治疗方法与PEIT相同。研究表明〔9〕高浓度(40～50%)溶液与低浓度溶液(15～30%)比较，在达到相同治疗效果的情况下，可以减少注射次数。因此浓度宜选用40～50%为宜。初步的临床治疗结果表明〔8、9〕对于≤3cm的小肝癌PAIT的治疗效果优于PEIT和TAE,其1、2年存活率高于PEIT和TAE，肿瘤的复发率也显著低于PEIT。相同体积的肿瘤只需要较少的注射次数〔8、9〕。这都是因为醋酸具有更强的损伤细胞的能力，而且PAIT不象PEIT，大剂量注射不会引起肝功能损害，因此可望提高对大肝癌的疗效。不过，其确切的疗效还有待进一步临床大量病例的证实。
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经皮瘤体内热盐水注射疗法(Percutaneous Hot Saline Injection Therapy， PSIT)，是将生理盐水加热至沸点，注入瘤体内，利用其热效应杀伤肿瘤细胞。它是一种最温和的注射剂。小宗的病例报道〔10、11〕其治疗效果与PEIT相当。但毕竟瘤体内的温升受推注速度的影响，当推注一定剂量后，瘤体内压力升高，其液体注入速度明显减慢，这样影响了其疗效。再者，瘤体内压力过高，液体溢入血管，是否引起肿瘤转移也是一个值得重视的问题〔12〕。
其它的注射剂包括热蒸馏水、钇-90(玻璃微球)、磷-32，各种化疗药物及OK-432等。钇-90只要均匀注射到整个瘤体范围内，灭活彻底而且可靠，疗效十分突出〔13〕。然而其半衰期短，限制了其临床应用。化疗药物及OK-432，由于其疗效有限，很难成为一种广泛采用的治疗方法。
2、超声引导下局部间质热疗
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经皮射频电凝治疗(Percutaneous Radiofrequency Electrocautery)：射频(RF)是工作状态电极的非绝缘部分流出的交流电进入组织，造成离子振荡而磨擦产热，利用高温来凝固破坏组织。1993年，Rossi等〔14〕首先在动物实验的基础上报道了超声引导下RF治疗肝癌的经验。对于直径≤2cm的肝癌结节，一次可以完成肿瘤灭活。Rossi等〔15〕1～2年的随访结果表明，其疗效与PEIT及手术治疗相当。不过值得注意的是Rossi治疗的结节均小于3cm，一半以上D<2cm。影响射频凝固范围的因素包括裸露针尖的温度，作用时间，针的直径和裸露长度，但最重要的因素为针尖温度大于100℃时，产生碳化和局部气化导致电阻增加，限制了其凝固效果。为了增大凝固范围，近几年，出现了许多技术上的改进。具体包括：(1)RF治疗前，在超声引导下先在预定治疗部位注入生理盐水， Livraghi等报道〔16〕这样可使一次单极治疗区增大至3.5cm。其原因可能是①减少了碳化和气化；②增加了组织的离子化；③热盐水同时具有杀细胞作用。(2)超声引导下按不同的空间位置同时将多根电极(2～10根)置入肿块内。(3)通过改进的18G外套针持续向针尖部灌注冰盐水(2～5℃)，以降低中心区温度，减少碳化。Solbiati〔17〕报道RF治疗可使85～90%直径≤5cm的肝细胞肝癌达到完全性坏死，可使65～75%的直径≤4cm的肝转移癌得到有效的控制。然而至今对于RF的多针电极下热场缺乏具体研究，在三维上可能出现漏空现象，造成凝固不完全，此外热效率较微波差，治疗至少需半小时以上，费时而且设备昂贵，其确切的远期临床疗效及和其它治疗方法比较的优劣仍需大量的临床研究。
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激光凝固治疗(Interstitial Laser Photocoagulation ,ILP)：超声引导下置入式激光凝固治疗所采用的光源主要是Nd：YAG激光，其波长为1064μm，研究表明〔18〕这一波长的激光，具有最大的组织穿透力和良好的能量分布均一性。Matthewson等〔19〕提出，1.5W×500s能产生最佳凝固效果,其最大横径为1.6 cm的椭球体。目前，临床单次治疗的剂量通常采用2 W×500s(1000J)。ILP的缺陷是光波在组织中传导有限，而且治疗中光纤周围组织可产生碳化，进一步阻止了光能量的传出，因此其凝固范围很有限。临床治疗中，对于直径≥3cm的病灶，常采用多根光纤多点同时作用。梁萍〔20〕等报道采用双光纤两点同时作用，使≥3cm的肝癌结节得到了有效灭活。Amin〔21〕对76个肝转移癌结节进行治疗，54个结节采用多光纤法(1～8根光纤)，22个用PEIT法，比较二者治疗效果，认为ILP优于PEIT。肿瘤的大小是影响ILP治疗效果的最重要的因素。Vogl等〔22〕报道：肿瘤直径>2 cm，其疗效显著降低。目前认为对于小于2 cm的肝转移癌，选择ILP较合适。
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高强度聚焦超声疗法(High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU)：是利用一个凹形压电晶体持续发射高强度聚焦超声波，其频率一般为1～4MHz，聚焦区强度的声波与组织作用发生能量转化，使局部组织温度很快升高而发生凝固性坏死，而非聚焦区由于超声强度较低，对组织不会产生明显的损害。这一技术目前仍处在动物实验阶段。Yang〔23〕等报道，应用4MHz强度为1500W/cm2的HIFU作用于家兔肝组织4秒钟，10个家兔中9个出现了1cm×1cm×1cm凝固区。伍峰、王智彪等〔24、25〕分别报道HIFU对动物H22肝癌组织的急性生物效应及HIFU抑制H22肝癌生长作用的实验研究，结果表明一定声强的HIFU治疗后，H22肝癌细胞超微结构有一系列不可逆损害表现。该技术目前尚未见临床应用的报道。HIFU技术在实际应用于临床治疗肝癌时尚有两个难点需解决：其一是呼吸造成肝脏的移动，其二是肋骨对声能的反射和遮挡。
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经皮微波凝固治疗(Percutaneous Microwave Coagulation Treatment PMCT)： 1994年Seki T〔26〕报道了超声引导下经皮微波凝固治疗小肝癌的经验，临床治疗直径≤2cm肝癌18例,随访期为11～33个月,17例患者存活,无局部复发,无严重并发症发生。1995年日本学者Murakami R〔27〕等报道了超声引导下经皮微波治疗肝癌的经验,共治疗9例患者,肿瘤直径3.5～6.7cm,平均4.8cm,治疗方法采取多次进针，组合覆盖肿瘤，该组患者治疗后随访期为4～9个月，5例肿瘤达到完全性坏死，4例肿瘤局部复发。1996年董宝玮等〔28〕在国内首先报道了超声引导下经皮穿刺凝固治疗肝癌的实验研究及临床应用。发现了当天线与组织的匹配好时，能量可高效率传输，最大程度作用于组织中，而形成类球体凝固。因此显著提高了超声引导经皮穿刺导入微波造成肝癌原位凝固坏死的效果。1998年董宝玮等〔29〕又相继报道了不同功率及作用时间下微波凝固肝组织的实验和临床应用研究，实验研究表明60W×300s可形成2.7cm×3.5cm完全性凝固坏死区，为目前国内外文献中报道的2450MHz下单极植入式微波凝固范围最大的。临床治疗51例肝癌患者83个结节经3年以上随访，取得了满意的临床疗效。近年来，在微波高热凝固治疗肝癌领域中，不但在技术上发展了多源多导，并且已实现了对肝组织中微波热场的有效监控。无疑，这将把微波治疗肝癌推进到更有效、实用的新阶段。
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综上所述，超声引导肝癌介入性治疗具有操作简单、安全快捷、创伤小、费用低等特点，随着这项技术的广泛应用，必将在临床发挥更大的作用。
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