SLE T淋巴细胞的研究进展
作者：邬秀娣(综述) 孙凌云(审校)
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院(210008)
关键词：
江苏医药991217 系统性红斑狼疮(SLE)是一种T、B淋巴细胞免疫异常的自身免疫病，SLE的体液免疫异常已被许多研究所证实，但由于B细胞的作用几乎总是T细胞依赖的，所以T细胞的异常在SLE中有着必不可少的作用。
一、T细胞亚群分布异常
大量文献报道活动期SLE患者的总淋巴细胞数显著减少，且不依赖于白细胞总数的下降，而与疾病的活动性密切相关[1]。其中，T细胞的减少以CD+8T细胞(Ts细胞)减少为主，CD4/CD8的比率升高。但另有研究显示CD4/CD8比率降低，而CD+8T细胞亚群的数量并无明显下降。实验还表明来自于活动性SLE的CD+8T细胞不能有效抑制自身抗体的产生，这可能与CD+8T细胞表达表面粘附分子的缺陷有关。近来认为导致CD+8T细胞免疫抑制功能受损的主要原因是：在一部分SLE患者中，CD+8T细胞主要是由表达γδ-T细胞受体(γδ-TCR阳性)的T细胞组成的，这种γδ-TCR阳性T细胞具有反抑制活性，不仅不再显示免疫抑制功能，反而促进了CD+4T细胞的功能亢进。在用激素及免疫抑制剂治疗后，这种γδ-TCR阳性T细胞可减少甚至消失，同时临床症状缓解[2]。还有实验证明，先天缺乏αβ-TCR T细胞鼠有非αβ-T细胞依赖的机制参与狼疮的发病。这与传统认为SLE的发病必需有αβ-T细胞的作用观点相悖，提示在SLE发病中，可能存在着另一种由γδ-TCR阳性T细胞介导的机制[3]。
, 百拇医药
目前，有人把CD+4T细胞按其分泌的细胞因子作用不同而分为Th0、Th1、Th2细胞。其中，Th1细胞主要分泌γ干扰素(γ-IFN)及白细胞介素2(IL-2)，Th2细胞主要分泌白细胞介素4(IL-4)及白细胞介素10(IL-10)，Th0细胞为尚未分化的T细胞。SLE外周血中，Th1/Th2比率下降。
二、T细胞免疫反应异常
SLE患者T细胞在体外实验中的免疫反应异常减弱，而在体内T细胞对自身抗原的反应却增强，现在一般认为可能是由于免疫耐受机制的崩溃引起。T细胞的克隆无能可被多种因素逆转，如药物、高浓度的IL-2、感染。高水平的IL-2及IL-2R可逆转自身反应性T细胞的无能状态，并使之大量增殖，促进B细胞增生成熟为抗体分泌细胞。感染可通过两个途径激活自身反应T细胞：①超抗原通过与T CR Vβ基因产物及MHC Ⅱ类分子的作用激活；②分子模拟机制即感染的微生物抗原与自身抗原相似，从而诱发针对自身抗原的交叉反应。另有研究表明对小的核核糖核蛋白(snRNP)具特异识别性的T、B细胞克隆既未被清除，亦未被克隆无能化，即使在无外来抗原刺激及感染时，也可由自体snRNP诱发自身免疫性疾病[5]。
, 百拇医药
在SLE中，细胞的凋亡存在明显的异常，这种细胞凋亡的异常在SLE的自身耐受机制崩溃过程中及T细胞过度增生中均起着非常重要的作用。细胞凋亡由复杂的基因控制，目前已知促进凋亡的基因有Fas及Fas配体(Fas-L)基因、p53基因、c-myc基因等；抑制凋亡的基因有bc1-2基因、bc1-xL基因、Pim-1基因等。促进基因与抑制基因的相互平衡作用决定着细胞凋亡与否，其中起关键作用的是Fas基因、Fas-L基因及bc1-2基因。
Fas基因表达产物是一种存在于T细胞表面的介导凋亡的膜蛋白，属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族，但只有与Fas配体蛋白结合时才可介导T细胞的凋亡，两者缺一不可，其中Fas配体蛋白起主动作用。当Fas蛋白或Fas配体蛋白缺乏时，T细胞可能对正常的外周清除信号及程序性细胞死亡(PCD)信号耐受，从而使T细胞的克隆无能作用受损，也可导致T细胞过度增生。Fas基因的突变是导致Fas蛋白表达障碍，从而引起Fas基因介导细胞凋亡机制异常的另一原因。有报道一位严重SLE患者的活化T细胞能产生大量可溶性Fas基因产物，这种产物可竞争性抑制Fas配体蛋白介导的T细胞凋亡。可见，Fas基因及Fas配体基因的异常对SLE的致病作用是多方面的，值得深入研究。
, 百拇医药
bc1-2基因是细胞凋亡的抑制基因，其表达产物―bc1-2蛋白是一种抑制多种细胞凋亡的蛋白。目前已有足够的证据说明在SLE外周T细胞中存在bc1-2表达的显著增多，且在各亚群间无明显差异。相反，B细胞则无此特性。与Fas基因相似，bc1-2基因异常也促进SLE的发生。首先，显著增多的bc1-2蛋白一方面可使T细胞逃避细胞凋亡；另一方面它又促进T细胞增殖，导致反应性T细胞的大量产生及增殖。其次，bc1-2基因的突变也导致其表达的异常。动物实验表明来自bc1-2基因突变鼠的T细胞对多种杀伤因素具有耐受性，这同样可过度抑制T细胞的正常凋亡。另外bc1-2基因与c-myc基因的联合表达也导致自反应性T细胞的出现及T细胞的过度增生。
三、T细胞免疫调节功能异常
1.活动期SLE患者T细胞显著活化，表现为免疫活化抗原(Ia抗原)及IL-2受体的表达增多，IL-2合成及可溶性IL-2受体(sIL-2R)的释放增多及许多早期活化的标志表达异常。活化的T细胞主要通过产生多种细胞因子，对B细胞及T细胞的发育及增殖分化起调节作用，其中主要有IL-2、IL-4、IL-6及γ-IFN。最近发现IL-6能促进致病性的IgM型抗-ssDNA抗体的产生，推测在SLE患者中存在一种由IL-6介导的自体分泌网络，不断促进IgM型自身抗体的产生而导致疾病的发展[6]。目前，还普遍认为γ-IFN是SLE的致病因子，实验证明γ-IFN可引起人SLE恶化，甚至诱发SLE，尤其在中枢性狼疮及狼疮性肾炎中起着重要的致病作用。鼠模型实验中，应用γ-IFN的抑制剂如可溶性γ-IFN受体(sγ-IFNR)能抑制SLE肾炎的发生，因此有人设想可用于早期治疗SLE[7]。正常人γ-IFN可抑制B细胞的增生，而SLE患者的γ-IFN却无此作用，γ-IFN与IL-2都能促进B细胞的成熟和自身抗体的产生。
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2.T细胞的免疫抑制功能及溶细胞毒作用在SLE中的减弱。实验表明多克隆T细胞介导的溶细胞反应缺陷可能是SLE发病的危险因素[8]。细胞毒作用的异常主要表现在抗-CD3单抗诱导的T细胞溶细胞活性减弱，其机制可能是：①SLE中T细胞的损伤导致成熟障碍；②对某个T细胞亚群如CD+3DN-T细胞的选择性损伤，因为这种DN-T细胞在溶细胞作用中很重要；③存在T细胞各亚群间交叉作用的缺陷[8]。目前研究结果倾向于第三种可能。其它还发现Ca2+通道减少及穿孔素水平的下降与T细胞毒作用的减弱也有关。
四、T细胞与其它细胞间的相互作用异常
目前，已发现SLE的T细胞存在多种信号传递途径的障碍，包括CD28/B7联合刺激信号的缺陷、Ca2+通道、腺苷环化酶/cAMP/蛋白激酶A及磷脂酰肌醇/Ca2+/蛋白激酶C等胞膜分子信号传递异常，都为SLE中T与其它细胞间的相互作用异常提供了基础。
, http://www.100md.com
综上所述，T细胞在SLE中的致病机制是错综复杂的。主要表现在：凋亡促进和抑制基因的异常表达使T细胞凋亡的命运发生了改变；T细胞本身多种异常；T细胞信号传递的障碍及细胞因子分泌异常。
参考文献
[1] Swaak AJ，et al.Clin Rheumatol 1995；14(3)：293.
[2] Spinozzi F，et al.Scand J Immunol 1995；41(5)：504.
[3] Wen L，et al.J Exp Med 1996；183(5)：2271.
[4] Bockenstedt LK，et al.J Immunol 1995；154(7)：3516.
[5] Silvestris F，et al.Ann Ital Med Int 1995；10(1)：7.
[6] Ozmen L，et al.Eur J Immunol 1995；25(1)：6.
[7] Stohl W.Arthritis Rheum 1995；38：506.
[8] Xavier R，et al.Immunobiology 1995；192(3～4)：262., 百拇医药
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院(210008)
关键词：
江苏医药991217 系统性红斑狼疮(SLE)是一种T、B淋巴细胞免疫异常的自身免疫病，SLE的体液免疫异常已被许多研究所证实，但由于B细胞的作用几乎总是T细胞依赖的，所以T细胞的异常在SLE中有着必不可少的作用。
一、T细胞亚群分布异常
大量文献报道活动期SLE患者的总淋巴细胞数显著减少，且不依赖于白细胞总数的下降，而与疾病的活动性密切相关[1]。其中，T细胞的减少以CD+8T细胞(Ts细胞)减少为主，CD4/CD8的比率升高。但另有研究显示CD4/CD8比率降低，而CD+8T细胞亚群的数量并无明显下降。实验还表明来自于活动性SLE的CD+8T细胞不能有效抑制自身抗体的产生，这可能与CD+8T细胞表达表面粘附分子的缺陷有关。近来认为导致CD+8T细胞免疫抑制功能受损的主要原因是：在一部分SLE患者中，CD+8T细胞主要是由表达γδ-T细胞受体(γδ-TCR阳性)的T细胞组成的，这种γδ-TCR阳性T细胞具有反抑制活性，不仅不再显示免疫抑制功能，反而促进了CD+4T细胞的功能亢进。在用激素及免疫抑制剂治疗后，这种γδ-TCR阳性T细胞可减少甚至消失，同时临床症状缓解[2]。还有实验证明，先天缺乏αβ-TCR T细胞鼠有非αβ-T细胞依赖的机制参与狼疮的发病。这与传统认为SLE的发病必需有αβ-T细胞的作用观点相悖，提示在SLE发病中，可能存在着另一种由γδ-TCR阳性T细胞介导的机制[3]。
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目前，有人把CD+4T细胞按其分泌的细胞因子作用不同而分为Th0、Th1、Th2细胞。其中，Th1细胞主要分泌γ干扰素(γ-IFN)及白细胞介素2(IL-2)，Th2细胞主要分泌白细胞介素4(IL-4)及白细胞介素10(IL-10)，Th0细胞为尚未分化的T细胞。SLE外周血中，Th1/Th2比率下降。
二、T细胞免疫反应异常
SLE患者T细胞在体外实验中的免疫反应异常减弱，而在体内T细胞对自身抗原的反应却增强，现在一般认为可能是由于免疫耐受机制的崩溃引起。T细胞的克隆无能可被多种因素逆转，如药物、高浓度的IL-2、感染。高水平的IL-2及IL-2R可逆转自身反应性T细胞的无能状态，并使之大量增殖，促进B细胞增生成熟为抗体分泌细胞。感染可通过两个途径激活自身反应T细胞：①超抗原通过与T CR Vβ基因产物及MHC Ⅱ类分子的作用激活；②分子模拟机制即感染的微生物抗原与自身抗原相似，从而诱发针对自身抗原的交叉反应。另有研究表明对小的核核糖核蛋白(snRNP)具特异识别性的T、B细胞克隆既未被清除，亦未被克隆无能化，即使在无外来抗原刺激及感染时，也可由自体snRNP诱发自身免疫性疾病[5]。
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在SLE中，细胞的凋亡存在明显的异常，这种细胞凋亡的异常在SLE的自身耐受机制崩溃过程中及T细胞过度增生中均起着非常重要的作用。细胞凋亡由复杂的基因控制，目前已知促进凋亡的基因有Fas及Fas配体(Fas-L)基因、p53基因、c-myc基因等；抑制凋亡的基因有bc1-2基因、bc1-xL基因、Pim-1基因等。促进基因与抑制基因的相互平衡作用决定着细胞凋亡与否，其中起关键作用的是Fas基因、Fas-L基因及bc1-2基因。
Fas基因表达产物是一种存在于T细胞表面的介导凋亡的膜蛋白，属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族，但只有与Fas配体蛋白结合时才可介导T细胞的凋亡，两者缺一不可，其中Fas配体蛋白起主动作用。当Fas蛋白或Fas配体蛋白缺乏时，T细胞可能对正常的外周清除信号及程序性细胞死亡(PCD)信号耐受，从而使T细胞的克隆无能作用受损，也可导致T细胞过度增生。Fas基因的突变是导致Fas蛋白表达障碍，从而引起Fas基因介导细胞凋亡机制异常的另一原因。有报道一位严重SLE患者的活化T细胞能产生大量可溶性Fas基因产物，这种产物可竞争性抑制Fas配体蛋白介导的T细胞凋亡。可见，Fas基因及Fas配体基因的异常对SLE的致病作用是多方面的，值得深入研究。
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bc1-2基因是细胞凋亡的抑制基因，其表达产物―bc1-2蛋白是一种抑制多种细胞凋亡的蛋白。目前已有足够的证据说明在SLE外周T细胞中存在bc1-2表达的显著增多，且在各亚群间无明显差异。相反，B细胞则无此特性。与Fas基因相似，bc1-2基因异常也促进SLE的发生。首先，显著增多的bc1-2蛋白一方面可使T细胞逃避细胞凋亡；另一方面它又促进T细胞增殖，导致反应性T细胞的大量产生及增殖。其次，bc1-2基因的突变也导致其表达的异常。动物实验表明来自bc1-2基因突变鼠的T细胞对多种杀伤因素具有耐受性，这同样可过度抑制T细胞的正常凋亡。另外bc1-2基因与c-myc基因的联合表达也导致自反应性T细胞的出现及T细胞的过度增生。
三、T细胞免疫调节功能异常
1.活动期SLE患者T细胞显著活化，表现为免疫活化抗原(Ia抗原)及IL-2受体的表达增多，IL-2合成及可溶性IL-2受体(sIL-2R)的释放增多及许多早期活化的标志表达异常。活化的T细胞主要通过产生多种细胞因子，对B细胞及T细胞的发育及增殖分化起调节作用，其中主要有IL-2、IL-4、IL-6及γ-IFN。最近发现IL-6能促进致病性的IgM型抗-ssDNA抗体的产生，推测在SLE患者中存在一种由IL-6介导的自体分泌网络，不断促进IgM型自身抗体的产生而导致疾病的发展[6]。目前，还普遍认为γ-IFN是SLE的致病因子，实验证明γ-IFN可引起人SLE恶化，甚至诱发SLE，尤其在中枢性狼疮及狼疮性肾炎中起着重要的致病作用。鼠模型实验中，应用γ-IFN的抑制剂如可溶性γ-IFN受体(sγ-IFNR)能抑制SLE肾炎的发生，因此有人设想可用于早期治疗SLE[7]。正常人γ-IFN可抑制B细胞的增生，而SLE患者的γ-IFN却无此作用，γ-IFN与IL-2都能促进B细胞的成熟和自身抗体的产生。
, 百拇医药
2.T细胞的免疫抑制功能及溶细胞毒作用在SLE中的减弱。实验表明多克隆T细胞介导的溶细胞反应缺陷可能是SLE发病的危险因素[8]。细胞毒作用的异常主要表现在抗-CD3单抗诱导的T细胞溶细胞活性减弱，其机制可能是：①SLE中T细胞的损伤导致成熟障碍；②对某个T细胞亚群如CD+3DN-T细胞的选择性损伤，因为这种DN-T细胞在溶细胞作用中很重要；③存在T细胞各亚群间交叉作用的缺陷[8]。目前研究结果倾向于第三种可能。其它还发现Ca2+通道减少及穿孔素水平的下降与T细胞毒作用的减弱也有关。
四、T细胞与其它细胞间的相互作用异常
目前，已发现SLE的T细胞存在多种信号传递途径的障碍，包括CD28/B7联合刺激信号的缺陷、Ca2+通道、腺苷环化酶/cAMP/蛋白激酶A及磷脂酰肌醇/Ca2+/蛋白激酶C等胞膜分子信号传递异常，都为SLE中T与其它细胞间的相互作用异常提供了基础。
, http://www.100md.com
综上所述，T细胞在SLE中的致病机制是错综复杂的。主要表现在：凋亡促进和抑制基因的异常表达使T细胞凋亡的命运发生了改变；T细胞本身多种异常；T细胞信号传递的障碍及细胞因子分泌异常。
参考文献
[1] Swaak AJ，et al.Clin Rheumatol 1995；14(3)：293.
[2] Spinozzi F，et al.Scand J Immunol 1995；41(5)：504.
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[4] Bockenstedt LK，et al.J Immunol 1995；154(7)：3516.
[5] Silvestris F，et al.Ann Ital Med Int 1995；10(1)：7.
[6] Ozmen L，et al.Eur J Immunol 1995；25(1)：6.
[7] Stohl W.Arthritis Rheum 1995；38：506.
[8] Xavier R，et al.Immunobiology 1995；192(3～4)：262., 百拇医药