H+/K+-ATP酶抑制剂苯并咪唑类衍生物的研究
作者：黄国宾 程卯生 黄惠琴 沈建民1
单位：沈阳药科大学科研处合成二室，沈阳 110015
关键词：H+/K+-ATP酶抑制剂；苯并咪唑类衍生物；抑制胃酸分泌
中国药物化学杂志/990203摘 要 H+/K+-ATP酶是胃酸分泌的最后环节，在合成H+/K+-ATP酶抑制剂泮托拉唑的基础上，设计合成了12个未见文献报道的苯并咪唑类衍生物，经红外光谱、核磁共振氢谱和元素分析确定了结构.初步药理筛选实验表明：化合物(5b)，(6b)，(6d)具有抑制胃酸分泌的作用，其中化合物(6d)作用最强.
Studies on H+/K-ATPase Inhibitors Benzimidazole Derivatives
, 百拇医药
Huang Guobin,Cheng Maosheng,Huang Huiqing,Shen Jianmin
Institute of Materia Medica,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract H+/K-ATPase is the last passageway of gastric acid secretion.On the basis of synthesis of the H+K-ATPase inhibitor pantoprazole,twelve benzimidazole derivatives were synthesized for the first time,and their structures were proved by IR,1H-NMR and elementary analysis.Their antisecretory activities were evaluated in vivo,the compounds (5b),(6b) and (6d) have antisecretory activities and compound (6d) was the most potent.
, 百拇医药
Key words H+K-ATPase inhibitors;benzimidazole derivatives;inhibiting gastric acid secretion
消化性溃疡疾病是常见的多发病之一，它与胃酸分泌过多有着直接的关系，迅速有效地抑制胃酸分泌是目前治疗消化性溃疡疾病的重要手段〔1〕.胃酸的分泌是由于胃壁细胞膜上的毒蕈碱受体(MR)、胃泌素受体(GR)和组胺H2受体(H2R)分别受到乙酰胆碱、胃泌素和组胺的刺激，引起胃壁细胞分泌胃酸〔2，3〕.分泌出的胃酸必需依靠H+/K+-ATP酶的转运功能把胃壁细胞中的H+转运到胃腔中形成胃酸〔4〕.因此，抑制H+/K+-ATP酶的活性就能有效地控制胃酸分泌.国内外对H+/K+-ATP酶抑制剂进行了广泛的研究，先后上市了奥美拉唑(omeprazole，1)、兰索拉唑(lansoprazole，2)和泮托拉唑(pantoprazole，3)，从这三种药物的化学结构看，它们均是吡啶甲基亚磺酰基苯并咪唑类化合物，其本身并无抑制H+/K+-ATP酶的活性，
, 百拇医药
只是在酸性条件下质子化，转变为具有抑制H+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺(sulphenamide)，它迅速与H+/K+-ATP酶上的半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活〔5〕.研究发现，吡啶环上取代基对活性影响较大，凡能增加吡啶环pKa值的基团将能增加化合物的活性，但pKa值的增加会使作用的靶位专一性降低.由于对苯并咪唑环上的取代基对活性的影响研究较少，因此，本文在合成泮托拉唑的基础上，保留其基本结构，只改变苯并咪唑5-位取代基，用N-取代氨甲酰基[R1R2NC(O)—]代替二氟甲氧基[F2HCO—]，设计合成了12个未见文献报道的化合物，以期找到比较稳定和活性高的化合物.合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis of benzimidazole derivatives
1 合成实验
熔点用毛细管法测定，温度未校正.核磁共振氢谱用Bluker AXR-300测定.红外光谱用Bluker IFS 55测定.元素分析用Carlo Erba 1106测定.柱色谱硅胶为青岛海洋化工厂产品.
1.1 3，4-二氨基-N-取代苯甲酰胺(1a～1f)的制备
按文献[6]的方法制备.
1.2 2-巯基-5-取代氨甲酰基-1H-苯并咪唑(2a～2f)的制备
将化合物(1a～1f)0.01 mol加至0.01 mol氢氧化钾、5 mL水和20mL乙醇组成的混合液中，加入二硫化碳0.8 mL，加热回流4 h.用2 mol/L盐酸调pH 3～4，抽滤，粗品用乙醇重结晶，得白色固体.化合物(2a)：mp 250℃以上，收率为50.3%；化合物(2b)：mp 250℃以上，收率为84.2%；化合物(2c):mp 200～202℃，收率为42.3%；化合物(2d)：mp 236～237℃，收率为80%；化合物(2e)：mp 231～232℃，收率为37.4%；化合物(2f)：mp 228～230℃，收率为75.9%.
, 百拇医药
1.3 2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(4)的制备
按文献〔7〕的方法制备.
1.4 5-(N-取代)氨甲酰基-2-[[(3′，4′-二甲氧基-2′-吡啶基)-甲基]-巯基]-1H-苯并咪唑(5a～5f)的合成
将化合物(2a～2f)0.022 mol及化合物(4)0.022 mol加至1.94 g(0.0484 mol)氢氧化钠的30 mL乙醇溶液中，加热回流6 h.减压蒸去乙醇，二氯甲烷萃取(30 mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析[展开剂：氯仿-甲醇(v∶v=95∶5)]得白色固体.熔点、收率和波谱数据见表1.
1.5 5-(N-取代)氨甲酰基-2-[[(3′，4′-二甲氧基-2′-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(6a～6f)的合成
, 百拇医药
将化合物(5a～5f)0.01 mol溶于20 mL氯仿中，磁力搅拌，冰盐浴冷至-10℃，滴加1.73 g(0.01 mol)间氯过氧苯甲酸的10 mL氯仿溶液，反应5 h.依次加入1 mL三乙胺、5 mL 10%硫代硫酸钠溶液和5 mL饱和碳酸钠溶液，搅拌10 min,分取有机层.水洗，饱和碳酸钠溶液(20 mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析[展开剂：氯仿-甲醇(v∶v=95∶5)]得白色固体.熔点、收率和波谱数据见表1.
Tab.1 The physical data and spectrum data of compounds(5a～5f)and(6a～6f) Compd.
Yield/%
mp/℃
IR(KBr)
/cm-1
, 百拇医药
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ
Formula
Elemental analysis/%(Found/Calc.)
C
N
H
5a
62.5
137～138
3357，2942，1640，1415
3.04(d,3H，4.8 Hz，—NCH3)，3.94(s,3H，3′-OCH3)，3.96(s,3H，4′-OCH3),4.42(s,2H，—SCH2),6.43(br s，1H，—CONH—)，6.88(d,1H，5.67 Hz，5′-H)，7.52(d,1H，8.37 Hz，7-H)，7.59(dd,1H，8.37，0.9 Hz，6-H)，8.01(d,1H,0.9 Hz，4-H),8.26(d,1H，5.67 Hz，6′-H)，12.1(br s，1H，—NH—)
, 百拇医药
C17H18N4O3S
56.96
(56.80
5.07
5.13
15.66
15.60)
6a
40.1
165～167
3385，1642，1071
, 百拇医药
3.04(d,3H，4.74 Hz，—NCH3)，3.86(s,3H，3′-OCH3)，3.87(s,3H，4′4′-OCH3),4.84(dd,2H，12.96 Hz，—SOCH2),6.70(br s，1H，—CONH—)，6.79(d,1H，5.61 Hz，5′-H)，7.57(d,1H，7.17 Hz，7-H)，7.69(d,1H,7.17 Hz，6-H),7.99(s,1H，4-H)，8.13(d,1H，5.61 Hz，6′-H)，12.3(br s,1H，—NH—)
C17H18N4O4S
54.53
(54.50
4.85
, http://www.100md.com
4.91
14.97
14.86)
6b
38.4
105～106
3300，2973，1634，1067
1.30[d,6H，6.54 Hz，(CH3)2C—]，3.85(s,3H，3′-OCH3)，3.86(s,3H，4′-OCH3),4.30(m,1H，—CH—),4.82(dd，2H，13.05 Hz，—SOCH2)，6.17(d,1H，7.56 Hz，—CONH—)，6.78(d,1H，5.58 Hz，5′-H)，7.60(d,1H，8.37 Hz,7-H)，7.69(d,1H,8.37 Hz，6-H),8.01(s,1H，4-H)，8.14(d,1H，5.58 Hz，6′-H)，12.5(br s,1H，—NH—)
, 百拇医药
C19H22N4O4S
56.69
(56.73
5.51
5.43
13.93
13.96)
5c
70.0
60～61
3427，2981，2873，1617，1439
, http://www.100md.com
1.20[br s,6H,(CH3CH2)2N—]，3.45[br s,4H,(CH3CH2)2N—]，3.93(s,3H，3′-OCH3)，3.95(s,3H，4′-OCH3),4.43(s,2H，—SCH2—),6.80(d，1H，5.61 Hz，5′-H)，7.24(dd,1H，8.18 Hz，1.2 Hz，6-H)，7.54(d,1H，8.19 Hz，7-H)，7.59(d,1H，1.2 Hz,4-H)，8.25(d,1H,5.60 Hz，6′-H),12.5(br s,1H，—NH—)
C20H24N4O3S
59.98
, 百拇医药
(59.90
6.04
6.15
13.09
13.87)
6c
62.5
112～114
3423，2976，1620，1068
1.20[br s,6H,(CH3CH2)2N—]，3.40[br s,4H,(CH3CH2)2N—]，3.83(s,3H，3′-OCH3)，3.86(s,3H，4′-CH3),4.80(dd,2H，13.0 Hz，—SOCH2—),6.79(d，1H，5.58 Hz，5′-H)，7.32(dd,1H，8.34 Hz，1.14 Hz，6-H)，7.65(d,1H，8.34 Hz，7-H)，7.70(d,1H，1.14 Hz,4-H)，8.13(d,1H,5.58 Hz，6′-H),12.46(br s,1H，—NH—)
, 百拇医药
C20H24N4O4S
57.67
(57.76
5.85
5.74
13.46
13.47)
to be continued
Continued Tab.1 Compd.
Yield/%
mp/℃
, 百拇医药
IR(KBr)/cm-1
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ
Formula
Elemental analysis/%(Found/Calc.)
C
N
H
5d
52.5
67～70
, 百拇医药
3346，2927，1630，1456
0.95(t,3H，7.27 Hz，CH3CH2—)，1.45(m,2H，CH3CH2CH2—)，1.62(m，2H，—NHCH2CH2CH2—),3.48(q,2H，6.76 Hz，—NHCH2—),3.93(s，3H，3′-OCH3)，3.95(s,3H，4′-OCH3)，4.42(s,2H，—SCH2—)，6.41(br s,1H，—CONH—)，6.87(d,1H,5.55 Hz，5′-H),7.51(d,1H，8.4 Hz，7-H)，7.59(dd，1H，8.4 Hz，6-H)，8.00(d,1H,1.41 Hz,4-H),8.24(d,1H，5.55 Hz，6′-H,12.1(br s，1H，—NH—)
, 百拇医药
C20H24N4O3S
59.98
(59.76
6.04
6.20
13.99
14.05)
6d
43.3
115～116
3340，2933，1638，1069
, http://www.100md.com
0.96(t,3H，7.30 Hz，CH3CH2—)，1.41(m,2H，CH3CH2—)，1.64(m，2H，—NHCH2CH2CH2—),3.48(q,2H，6.24 Hz，—NHCH2—),3.82(s，3H，3′-OCH3)，3.84(s,3H，4′-OCH3)，4.84(dd,2H，12.9 Hz，—SOCH2—)，6.74(br s,1H，—CONH—)，6.75(d,1H,5.55 Hz，5′-H),7.51(d,1H，8.13 Hz，7-H)，7.66(d，1H，8.13 Hz，6-H)，7.97(s,1H,4-H),8.10(d,1H，5.55 Hz，6′-H,12.43(br s，1H，—NH—)
C20H24N4O4S
, 百拇医药
57.67
(57.60
5.85
5.93
13.46
13.57)
5e
65.5
103～106
3368，3010，2937，1605，1445
1.64[br s,6H，—(CH2)3—]，3.60(br s，4H，—CH2NHCH2—)，3.93(s，3H，3′-OCH3),3.95(s,3H，4′-OCH3)，4.40(s,2H，—SCH2—)，6.88(d,1H，5.64 Hz，5′-H)，7.23(d,1H，8.2 Hz，7-H)，7.53(d,1H,8.2 Hz，6-H),7.61(s,1H，4-H)，8.26(d，1H，5.64 Hz，6′-H)，12.4(br s,1H,—NH—)
, 百拇医药
C21H24N4O3S
61.14
(61.20
5.87
5.80
13.59
13.67)
6e
37.9
110～112
3431，2938，2854，1620，1068
, 百拇医药
1.60[br s,6H，—(CH2)3—]，3.64(br s，4H，—CH2NHCH2—)，3.84(s，3H，3′-OCH3),3.94(s,3H，4′-OCH3)，4.79(dd,2H，13.0 Hz，—SOCH2—)，6.80(d,1H，5.55 Hz，5′-H)，7.35(d,1H，8.3 Hz，7-H)，7.63(d,1H,8.3 Hz，6-H),7.75(s,1H，4-H)，8.15(d，1H，5.52 Hz，6′-H)，12.4(br s,1H,—NH—)
C21H24N4O4S
58.86
(58.95
, http://www.100md.com
5.65
5.64
13.06
13.12)
5f
36.7
113～115
3341，3002，2946，1631，1425
3.94(s，3H，3′-OCH3)，3.96(s，3H，4′-OCH3)，4.41(s，2H，—SCH2—),4.69(d,2H，5.61 Hz，PhCH2—)，6.55(t,1H，5.61 Hz，—CONH—)，6.59(d,1H，5.62 Hz，5′-H)，7.30(m,5H，Ph—)，7.54(d,1H,8.37 Hz，7-H),7.62(dd，1H，8.37 Hz，1.40 Hz，6-H)，8.05(d，1H，1.40 Hz，4-H)，8.27(d,1H，5.61 Hz，6′-H)，12.60(br s,1H，—NH—)
, 百拇医药
C23H22N4O3S
63.57
(63.50
5.11
5.20
12.90
13.00)
6f
44.4
136～138
3331，3012，1638，1071
, http://www.100md.com
3.79(s，3H，3′-OCH3)，3.81(s，3H，4′-OCH3)，4.66(d，2H，5.61 Hz,PhCH2—),4.80(dd,2H，13.02 Hz，—SOCH2—)，6.71(d,1H，5.64 Hz，5′-H)，6.96(br s,1H，—CONH—)，7.30(m,5H，Ph—)，7.54(d,1H,8.35 Hz，7-H),7.70(dd，1H，8.35 Hz，1.35 Hz，6-H)，8.02(d，1H，1.35 Hz，4-H)，8.06(d,1H，5.64 Hz，6′-H)，12.55(br s,1H，—NH—)
C23H22N4O4S
61.31
(61.35
, 百拇医药
4.93
5.04
12.44
12.30)
2 药理实验
将体重为180～250 g Wistar大鼠42只随机分成14组，每组3只，禁食但可自由饮水24 h后，在乙醚麻醉下，给大鼠行开腹手术，按Goto和Kishi方法结扎幽门和喷门窦与体部的连接处.结扎后，立即经十二指肠给各组动物按15 mg/kg剂量分别注射试验样品、阳性对照品(泮托拉唑)和阴性对照品(5% Gum).给药4 h后，将各组动物处死，解剖出食管，肉眼观察食管损伤情况.判断标准为：食道大部分出血坏死，损伤长度在55 mm以上为强阳性(+ + +)；食道中部约全长1/2出血坏死或充血，损伤长度在30～54 mm为中强阳性(+ +)；食道中部点状出血坏死或充血，损伤长度在29 mm以下为弱强阳性(+)；食道全长光滑无色变为阴性(-).实验结果见表2.药理试验结果显示：化合物(5b)，(6b)，(6d)均有明显的抑制胃酸分泌作用，其中化合物(6d)作用最强.
, 百拇医药
Tab.2 The effect of benzimidazole derivatives on reflux esophagitis of Wistar mice Compd.
The degree of esophage damage
Compd.
The degree of esophage damage
1
2
3
1
2
3
, http://www.100md.com
5a
—
+ + +
+ + +
6d
—
—
—
6a
+
+ +
+ + +
5e
+ + +
, 百拇医药
+ + +
+ + +
5b
—
—
+ +
6e
+ +
+ + +
+ + +
6b
—
—
, 百拇医药 + + +
5f
—
+ + +
+ + +
5c
+
+ +
+ + +
6f
+ + +
+ + +
+ + +
, 百拇医药
6c
+ +
+ + +
+ + +
Panto
—
—
—
5d
+
+ + +
+ +
5%Gum
, 百拇医药
+ +
+ +
+ + +
致谢：沈阳药科大学测试中心、辽宁省理化测试中心、化工部感光材料研究院测试中心代测各种光谱，辽宁省基础医学研究所药理研究室郭季安教授、王晓秋老师代测药理活性. 参 考 文 献
1.Hunt RH,Mowden CW,Jones DB,et al.The correlation between acid suppression and peptic ulcer healing.Scand J Gastroenterol,1986，21(suppl 125)：22～31
2.Edd CR，Michael AR.The mechanism and structure of the gastric H+，K+-ATP ase.Annu Rev Physiol,1990，52：321～344
, http://www.100md.com
3.Black JW,Duncan WAM,Durant CJ,et al.Definition and antagonism of histamine H2-receptors.Nature,1972，236(5347)：385～390
4.Sachs G,Carlsson E,Lindberg P,et al.Gastric H+，K+-ATPase as therapeutic target.Annu Rev Pharmacol Toxical,1988，28：269～284
5.Lind berg P,Nordberg P,Alminger T,et al.The mechanism of action of the gastric acid secretion inhibitor omeprazole.J Med Chem,1986，29(8)：1327～1329
, http://www.100md.com
6.高芳华，黄立信.棘球蚴病化学药物研究：苯并咪唑类化合物的合成.中国医药工业杂志，1989，20(3)：110～115
7.Kohl B,Sturm E，Senn-Bilfinger J.(H\++,K\++)-ATPase inhibiting 2-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]benzimidazole 4.A novel series of dimethoxylpyridyl-substituted inhibitors with enhanced selectivity.J Med Chem,1992，35(6)：1049～1057
收稿日期:1999-01-05, 百拇医药(黄国宾 程卯生 黄惠琴 沈建民1)
单位：沈阳药科大学科研处合成二室，沈阳 110015
关键词：H+/K+-ATP酶抑制剂；苯并咪唑类衍生物；抑制胃酸分泌
中国药物化学杂志/990203摘 要 H+/K+-ATP酶是胃酸分泌的最后环节，在合成H+/K+-ATP酶抑制剂泮托拉唑的基础上，设计合成了12个未见文献报道的苯并咪唑类衍生物，经红外光谱、核磁共振氢谱和元素分析确定了结构.初步药理筛选实验表明：化合物(5b)，(6b)，(6d)具有抑制胃酸分泌的作用，其中化合物(6d)作用最强.
Studies on H+/K-ATPase Inhibitors Benzimidazole Derivatives
, 百拇医药
Huang Guobin,Cheng Maosheng,Huang Huiqing,Shen Jianmin
Institute of Materia Medica,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract H+/K-ATPase is the last passageway of gastric acid secretion.On the basis of synthesis of the H+K-ATPase inhibitor pantoprazole,twelve benzimidazole derivatives were synthesized for the first time,and their structures were proved by IR,1H-NMR and elementary analysis.Their antisecretory activities were evaluated in vivo,the compounds (5b),(6b) and (6d) have antisecretory activities and compound (6d) was the most potent.
, 百拇医药
Key words H+K-ATPase inhibitors;benzimidazole derivatives;inhibiting gastric acid secretion
消化性溃疡疾病是常见的多发病之一，它与胃酸分泌过多有着直接的关系，迅速有效地抑制胃酸分泌是目前治疗消化性溃疡疾病的重要手段〔1〕.胃酸的分泌是由于胃壁细胞膜上的毒蕈碱受体(MR)、胃泌素受体(GR)和组胺H2受体(H2R)分别受到乙酰胆碱、胃泌素和组胺的刺激，引起胃壁细胞分泌胃酸〔2，3〕.分泌出的胃酸必需依靠H+/K+-ATP酶的转运功能把胃壁细胞中的H+转运到胃腔中形成胃酸〔4〕.因此，抑制H+/K+-ATP酶的活性就能有效地控制胃酸分泌.国内外对H+/K+-ATP酶抑制剂进行了广泛的研究，先后上市了奥美拉唑(omeprazole，1)、兰索拉唑(lansoprazole，2)和泮托拉唑(pantoprazole，3)，从这三种药物的化学结构看，它们均是吡啶甲基亚磺酰基苯并咪唑类化合物，其本身并无抑制H+/K+-ATP酶的活性，
, 百拇医药
只是在酸性条件下质子化，转变为具有抑制H+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺(sulphenamide)，它迅速与H+/K+-ATP酶上的半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活〔5〕.研究发现，吡啶环上取代基对活性影响较大，凡能增加吡啶环pKa值的基团将能增加化合物的活性，但pKa值的增加会使作用的靶位专一性降低.由于对苯并咪唑环上的取代基对活性的影响研究较少，因此，本文在合成泮托拉唑的基础上，保留其基本结构，只改变苯并咪唑5-位取代基，用N-取代氨甲酰基[R1R2NC(O)—]代替二氟甲氧基[F2HCO—]，设计合成了12个未见文献报道的化合物，以期找到比较稳定和活性高的化合物.合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis of benzimidazole derivatives
1 合成实验
熔点用毛细管法测定，温度未校正.核磁共振氢谱用Bluker AXR-300测定.红外光谱用Bluker IFS 55测定.元素分析用Carlo Erba 1106测定.柱色谱硅胶为青岛海洋化工厂产品.
1.1 3，4-二氨基-N-取代苯甲酰胺(1a～1f)的制备
按文献[6]的方法制备.
1.2 2-巯基-5-取代氨甲酰基-1H-苯并咪唑(2a～2f)的制备
将化合物(1a～1f)0.01 mol加至0.01 mol氢氧化钾、5 mL水和20mL乙醇组成的混合液中，加入二硫化碳0.8 mL，加热回流4 h.用2 mol/L盐酸调pH 3～4，抽滤，粗品用乙醇重结晶，得白色固体.化合物(2a)：mp 250℃以上，收率为50.3%；化合物(2b)：mp 250℃以上，收率为84.2%；化合物(2c):mp 200～202℃，收率为42.3%；化合物(2d)：mp 236～237℃，收率为80%；化合物(2e)：mp 231～232℃，收率为37.4%；化合物(2f)：mp 228～230℃，收率为75.9%.
, 百拇医药
1.3 2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(4)的制备
按文献〔7〕的方法制备.
1.4 5-(N-取代)氨甲酰基-2-[[(3′，4′-二甲氧基-2′-吡啶基)-甲基]-巯基]-1H-苯并咪唑(5a～5f)的合成
将化合物(2a～2f)0.022 mol及化合物(4)0.022 mol加至1.94 g(0.0484 mol)氢氧化钠的30 mL乙醇溶液中，加热回流6 h.减压蒸去乙醇，二氯甲烷萃取(30 mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析[展开剂：氯仿-甲醇(v∶v=95∶5)]得白色固体.熔点、收率和波谱数据见表1.
1.5 5-(N-取代)氨甲酰基-2-[[(3′，4′-二甲氧基-2′-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(6a～6f)的合成
, 百拇医药
将化合物(5a～5f)0.01 mol溶于20 mL氯仿中，磁力搅拌，冰盐浴冷至-10℃，滴加1.73 g(0.01 mol)间氯过氧苯甲酸的10 mL氯仿溶液，反应5 h.依次加入1 mL三乙胺、5 mL 10%硫代硫酸钠溶液和5 mL饱和碳酸钠溶液，搅拌10 min,分取有机层.水洗，饱和碳酸钠溶液(20 mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析[展开剂：氯仿-甲醇(v∶v=95∶5)]得白色固体.熔点、收率和波谱数据见表1.
Tab.1 The physical data and spectrum data of compounds(5a～5f)and(6a～6f) Compd.
Yield/%
mp/℃
IR(KBr)
/cm-1, 百拇医药
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ
Formula
Elemental analysis/%(Found/Calc.)
C
N
H
5a
62.5
137～138
3357，2942，1640，1415
3.04(d,3H，4.8 Hz，—NCH3)，3.94(s,3H，3′-OCH3)，3.96(s,3H，4′-OCH3),4.42(s,2H，—SCH2),6.43(br s，1H，—CONH—)，6.88(d,1H，5.67 Hz，5′-H)，7.52(d,1H，8.37 Hz，7-H)，7.59(dd,1H，8.37，0.9 Hz，6-H)，8.01(d,1H,0.9 Hz，4-H),8.26(d,1H，5.67 Hz，6′-H)，12.1(br s，1H，—NH—)
, 百拇医药
C17H18N4O3S
56.96
(56.80
5.07
5.13
15.66
15.60)
6a
40.1
165～167
3385，1642，1071
, 百拇医药
3.04(d,3H，4.74 Hz，—NCH3)，3.86(s,3H，3′-OCH3)，3.87(s,3H，4′4′-OCH3),4.84(dd,2H，12.96 Hz，—SOCH2),6.70(br s，1H，—CONH—)，6.79(d,1H，5.61 Hz，5′-H)，7.57(d,1H，7.17 Hz，7-H)，7.69(d,1H,7.17 Hz，6-H),7.99(s,1H，4-H)，8.13(d,1H，5.61 Hz，6′-H)，12.3(br s,1H，—NH—)
C17H18N4O4S
54.53
(54.50
4.85
, http://www.100md.com
4.91
14.97
14.86)
6b
38.4
105～106
3300，2973，1634，1067
1.30[d,6H，6.54 Hz，(CH3)2C—]，3.85(s,3H，3′-OCH3)，3.86(s,3H，4′-OCH3),4.30(m,1H，—CH—),4.82(dd，2H，13.05 Hz，—SOCH2)，6.17(d,1H，7.56 Hz，—CONH—)，6.78(d,1H，5.58 Hz，5′-H)，7.60(d,1H，8.37 Hz,7-H)，7.69(d,1H,8.37 Hz，6-H),8.01(s,1H，4-H)，8.14(d,1H，5.58 Hz，6′-H)，12.5(br s,1H，—NH—)
, 百拇医药
C19H22N4O4S
56.69
(56.73
5.51
5.43
13.93
13.96)
5c
70.0
60～61
3427，2981，2873，1617，1439
, http://www.100md.com
1.20[br s,6H,(CH3CH2)2N—]，3.45[br s,4H,(CH3CH2)2N—]，3.93(s,3H，3′-OCH3)，3.95(s,3H，4′-OCH3),4.43(s,2H，—SCH2—),6.80(d，1H，5.61 Hz，5′-H)，7.24(dd,1H，8.18 Hz，1.2 Hz，6-H)，7.54(d,1H，8.19 Hz，7-H)，7.59(d,1H，1.2 Hz,4-H)，8.25(d,1H,5.60 Hz，6′-H),12.5(br s,1H，—NH—)
C20H24N4O3S
59.98
, 百拇医药
(59.90
6.04
6.15
13.09
13.87)
6c
62.5
112～114
3423，2976，1620，1068
1.20[br s,6H,(CH3CH2)2N—]，3.40[br s,4H,(CH3CH2)2N—]，3.83(s,3H，3′-OCH3)，3.86(s,3H，4′-CH3),4.80(dd,2H，13.0 Hz，—SOCH2—),6.79(d，1H，5.58 Hz，5′-H)，7.32(dd,1H，8.34 Hz，1.14 Hz，6-H)，7.65(d,1H，8.34 Hz，7-H)，7.70(d,1H，1.14 Hz,4-H)，8.13(d,1H,5.58 Hz，6′-H),12.46(br s,1H，—NH—)
, 百拇医药
C20H24N4O4S
57.67
(57.76
5.85
5.74
13.46
13.47)
to be continued
Continued Tab.1 Compd.
Yield/%
mp/℃
, 百拇医药
IR(KBr)
/cm-11H-NMR(CDCl3，TMS)δ
Formula
Elemental analysis/%(Found/Calc.)
C
N
H
5d
52.5
67～70
, 百拇医药
3346，2927，1630，1456
0.95(t,3H，7.27 Hz，CH3CH2—)，1.45(m,2H，CH3CH2CH2—)，1.62(m，2H，—NHCH2CH2CH2—),3.48(q,2H，6.76 Hz，—NHCH2—),3.93(s，3H，3′-OCH3)，3.95(s,3H，4′-OCH3)，4.42(s,2H，—SCH2—)，6.41(br s,1H，—CONH—)，6.87(d,1H,5.55 Hz，5′-H),7.51(d,1H，8.4 Hz，7-H)，7.59(dd，1H，8.4 Hz，6-H)，8.00(d,1H,1.41 Hz,4-H),8.24(d,1H，5.55 Hz，6′-H,12.1(br s，1H，—NH—)
, 百拇医药
C20H24N4O3S
59.98
(59.76
6.04
6.20
13.99
14.05)
6d
43.3
115～116
3340，2933，1638，1069
, http://www.100md.com
0.96(t,3H，7.30 Hz，CH3CH2—)，1.41(m,2H，CH3CH2—)，1.64(m，2H，—NHCH2CH2CH2—),3.48(q,2H，6.24 Hz，—NHCH2—),3.82(s，3H，3′-OCH3)，3.84(s,3H，4′-OCH3)，4.84(dd,2H，12.9 Hz，—SOCH2—)，6.74(br s,1H，—CONH—)，6.75(d,1H,5.55 Hz，5′-H),7.51(d,1H，8.13 Hz，7-H)，7.66(d，1H，8.13 Hz，6-H)，7.97(s,1H,4-H),8.10(d,1H，5.55 Hz，6′-H,12.43(br s，1H，—NH—)
C20H24N4O4S
, 百拇医药
57.67
(57.60
5.85
5.93
13.46
13.57)
5e
65.5
103～106
3368，3010，2937，1605，1445
1.64[br s,6H，—(CH2)3—]，3.60(br s，4H，—CH2NHCH2—)，3.93(s，3H，3′-OCH3),3.95(s,3H，4′-OCH3)，4.40(s,2H，—SCH2—)，6.88(d,1H，5.64 Hz，5′-H)，7.23(d,1H，8.2 Hz，7-H)，7.53(d,1H,8.2 Hz，6-H),7.61(s,1H，4-H)，8.26(d，1H，5.64 Hz，6′-H)，12.4(br s,1H,—NH—)
, 百拇医药
C21H24N4O3S
61.14
(61.20
5.87
5.80
13.59
13.67)
6e
37.9
110～112
3431，2938，2854，1620，1068
, 百拇医药
1.60[br s,6H，—(CH2)3—]，3.64(br s，4H，—CH2NHCH2—)，3.84(s，3H，3′-OCH3),3.94(s,3H，4′-OCH3)，4.79(dd,2H，13.0 Hz，—SOCH2—)，6.80(d,1H，5.55 Hz，5′-H)，7.35(d,1H，8.3 Hz，7-H)，7.63(d,1H,8.3 Hz，6-H),7.75(s,1H，4-H)，8.15(d，1H，5.52 Hz，6′-H)，12.4(br s,1H,—NH—)
C21H24N4O4S
58.86
(58.95
, http://www.100md.com
5.65
5.64
13.06
13.12)
5f
36.7
113～115
3341，3002，2946，1631，1425
3.94(s，3H，3′-OCH3)，3.96(s，3H，4′-OCH3)，4.41(s，2H，—SCH2—),4.69(d,2H，5.61 Hz，PhCH2—)，6.55(t,1H，5.61 Hz，—CONH—)，6.59(d,1H，5.62 Hz，5′-H)，7.30(m,5H，Ph—)，7.54(d,1H,8.37 Hz，7-H),7.62(dd，1H，8.37 Hz，1.40 Hz，6-H)，8.05(d，1H，1.40 Hz，4-H)，8.27(d,1H，5.61 Hz，6′-H)，12.60(br s,1H，—NH—)
, 百拇医药
C23H22N4O3S
63.57
(63.50
5.11
5.20
12.90
13.00)
6f
44.4
136～138
3331，3012，1638，1071
, http://www.100md.com
3.79(s，3H，3′-OCH3)，3.81(s，3H，4′-OCH3)，4.66(d，2H，5.61 Hz,PhCH2—),4.80(dd,2H，13.02 Hz，—SOCH2—)，6.71(d,1H，5.64 Hz，5′-H)，6.96(br s,1H，—CONH—)，7.30(m,5H，Ph—)，7.54(d,1H,8.35 Hz，7-H),7.70(dd，1H，8.35 Hz，1.35 Hz，6-H)，8.02(d，1H，1.35 Hz，4-H)，8.06(d,1H，5.64 Hz，6′-H)，12.55(br s,1H，—NH—)
C23H22N4O4S
61.31
(61.35
, 百拇医药
4.93
5.04
12.44
12.30)
2 药理实验
将体重为180～250 g Wistar大鼠42只随机分成14组，每组3只，禁食但可自由饮水24 h后，在乙醚麻醉下，给大鼠行开腹手术，按Goto和Kishi方法结扎幽门和喷门窦与体部的连接处.结扎后，立即经十二指肠给各组动物按15 mg/kg剂量分别注射试验样品、阳性对照品(泮托拉唑)和阴性对照品(5% Gum).给药4 h后，将各组动物处死，解剖出食管，肉眼观察食管损伤情况.判断标准为：食道大部分出血坏死，损伤长度在55 mm以上为强阳性(+ + +)；食道中部约全长1/2出血坏死或充血，损伤长度在30～54 mm为中强阳性(+ +)；食道中部点状出血坏死或充血，损伤长度在29 mm以下为弱强阳性(+)；食道全长光滑无色变为阴性(-).实验结果见表2.药理试验结果显示：化合物(5b)，(6b)，(6d)均有明显的抑制胃酸分泌作用，其中化合物(6d)作用最强.
, 百拇医药
Tab.2 The effect of benzimidazole derivatives on reflux esophagitis of Wistar mice Compd.
The degree of esophage damage
Compd.
The degree of esophage damage
1
2
3
1
2
3
, http://www.100md.com
5a
—
+ + +
+ + +
6d
—
—
—
6a
+
+ +
+ + +
5e
+ + +
, 百拇医药
+ + +
+ + +
5b
—
—
+ +
6e
+ +
+ + +
+ + +
6b
—
—
, 百拇医药 + + +
5f
—
+ + +
+ + +
5c
+
+ +
+ + +
6f
+ + +
+ + +
+ + +
, 百拇医药
6c
+ +
+ + +
+ + +
Panto
—
—
—
5d
+
+ + +
+ +
5%Gum
, 百拇医药
+ +
+ +
+ + +
致谢：沈阳药科大学测试中心、辽宁省理化测试中心、化工部感光材料研究院测试中心代测各种光谱，辽宁省基础医学研究所药理研究室郭季安教授、王晓秋老师代测药理活性. 参 考 文 献
1.Hunt RH,Mowden CW,Jones DB,et al.The correlation between acid suppression and peptic ulcer healing.Scand J Gastroenterol,1986，21(suppl 125)：22～31
2.Edd CR，Michael AR.The mechanism and structure of the gastric H+，K+-ATP ase.Annu Rev Physiol,1990，52：321～344
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3.Black JW,Duncan WAM,Durant CJ,et al.Definition and antagonism of histamine H2-receptors.Nature,1972，236(5347)：385～390
4.Sachs G,Carlsson E,Lindberg P,et al.Gastric H+，K+-ATPase as therapeutic target.Annu Rev Pharmacol Toxical,1988，28：269～284
5.Lind berg P,Nordberg P,Alminger T,et al.The mechanism of action of the gastric acid secretion inhibitor omeprazole.J Med Chem,1986，29(8)：1327～1329
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6.高芳华，黄立信.棘球蚴病化学药物研究：苯并咪唑类化合物的合成.中国医药工业杂志，1989，20(3)：110～115
7.Kohl B,Sturm E，Senn-Bilfinger J.(H\++,K\++)-ATPase inhibiting 2-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]benzimidazole 4.A novel series of dimethoxylpyridyl-substituted inhibitors with enhanced selectivity.J Med Chem,1992，35(6)：1049～1057
收稿日期:1999-01-05, 百拇医药(黄国宾 程卯生 黄惠琴 沈建民1)