JM216对人卵巢癌抑制作用的实验研究
作者：卿晨 普绍平 李玛琳 杨懿昆 纪舒昱 刘祝东
单位：卿晨 普绍平 李玛琳 杨懿昆 纪舒昱 刘祝东(云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650031)
关键词：卵巢癌细胞株；JM216；铂类化合物；肿瘤移植；裸小鼠
癌症000414
【摘要】目的：研究抗癌新药α-氨-bd-二乙酰基-cf-二氯-e环己氨合铂(Ⅳ)(bis-acetato-ammine-dichloro-cyclo-hexylamine-platinum Ⅳ，JM216)对人卵巢癌细胞株HO-8910增殖和经口给药对HO-8910裸小鼠移植瘤生长的抑制作用。方法：四氮唑盐还原法(MTT法)检测JM216对HO-8910细胞增殖的抑制作用，用半数抑制浓度IC50表示；以HO-8910裸小鼠移植瘤为模型，观察JM216经口给药对肿瘤生长的抑制作用，用抑制率表示。结果：(1)JM216对人卵巢癌细胞株HO-8910的增殖有明显的抑制作用，IC50为3.40μmol/L;(2)高剂量(250mg/kg)JM216经口给药对HO-8910裸小鼠移植瘤的抑制率为61.9%，P<0.01；而DDP经口给药对肿瘤生长的抑制率均小于或等于30%，P>0.05。结论：250mg/kg剂量JM216经口给药对人卵巢癌HO-8910裸小鼠移植瘤生长有明显抑制作用，且无明显毒性反应。
, 百拇医药
中图分类号：R737.31；R965 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(2000)04-0334-03
Inhibitory effect of JM216 on human ovarian tumor HO-8910
QING Chen PU Shao-ping LI Ma-lin et al.
(The Key Laboratory of Natural Drugs and Pharmocology in Yunnan Province,Kunming 650031,P.R.China)
【Abstract】 Objective： To investigate the cytotoxicity of bis-acetato-ammine-dichloro-cyclohexylamine-platinum Ⅳ (JM216) on human ovarian carcinoma cell line HO-8910 in vitro and the antitumor activity of JM216 on HO-8910 xenograft administered by the P.O. route in vivo. Methods： The cytotoxicity of JM216 on HO-8910 was determined by MTT assay and the results were expressed as IC50. The suppressive effect of JM216 on tumor was expressed as inhibitory rate of tumor growth， the results were statistically analysed by t test . Results： 1.JM216 significantly inhibited the growth of human ovarian tumor HO-8910 cell line in vitro， the IC50 was 3.40± 0.56 μ mol/ml. 2.JM216 at 250 mg/kg showed evident suppressive effect on HO-8910 xenograft by oral administration， the inhibitory rate was 61.9% ， P<0.01， but that of DDP was merely 30% ， P>0.05. Conclusion： Oral administration of JM216 at 250 mg/kg demonstrates significant inhibitory effect on human ovarian tumor HO-8910 xenograft and does not exhibit observable toxic effect.
, 百拇医药
Key words： JM216; Platinum compounds; Neoplasm transplantation; Ovarian neoplasm; Nude mice
1969年Rosenburg首先报道了铂类配合物在小鼠肿瘤模型上的抗肿瘤活性，其中的顺铂(Cisplatin或CDDP)可完全抑制小鼠实体瘤S180的生长[1]。顺铂的临床应用，大大改善了肿瘤化疗的疗效，特别是对睾丸和卵巢癌等实体瘤有效[2，3]。此后，铂族金属抗癌药的研究十分活跃，1971年以来，大约有20种铂配合物进入临床研究[4]，但只有卡铂(carboplatin)因其具有与顺铂相似的治疗作用和相对低的毒性而得到广泛的认同，成为继顺铂之后的又一个铂类抗癌药[5]。尽管顺铂和卡铂有鼓舞人心的治疗效果，但也存在一些固有的缺点，其中较为突出的是由于生物利用度低，毒性反应大，因而限制了临床的应用[4，6]。为了寻找更有效的抗癌药，挖掘铂类配合物在肿瘤治疗中的潜力，二十多年来，各国学者作了大量工作，合成了数以千计的铂配合物进行筛选，认为口服铂族抗癌药最有前途，这类配合物简称为Pt(Ⅳ)配合物，其最关键的是由于轴向引入一对RCOO-基团而使整个配合物易于脂溶，由此提高了口服给药的生物利用度[7，8]。
, 百拇医药
α-氨-bd-二乙酰基-cf-二氯-e-环己氨合铂(Ⅳ)(bis-acetato-ammine-dichloro-cyclohexylamine-platinumⅣ,JM216)是具有代表性的Pt(Ⅳ)配合物。国外已有报道其口服对人卵巢癌小鼠异种移植瘤有效[4],与顺铂和卡铂相比,它的毒性明显降低[6]。有关JM216的研究目前国内未见报道。本研究以国内自己建立的人卵巢癌细胞株HO-8910[9]为模型,观察了国内自行合成的JM216的体内外抗肿瘤活性。
1 材料和方法
1.1材料
1.1.1受试药物：JM216，白色粉末，由中国有色工业总局昆明贵金属研究所提供。
1.1.2细胞株：人卵巢癌细胞株HO-8910由中国科学院上海药物研究所提供。
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1.1.3瘤种：人卵巢癌裸小鼠异种移植瘤HO-8910由中国科学院上海药物研究所提供。
1.1.4动物：BALB/C裸小鼠，20～22克，雄性，5周龄，由中国科学院上海药物研究所提供。合格证编号：沪动合证字122号。
1.2方法
1.2.1细胞毒测定：改良MTT法[10]检测JM216对HO-8910细胞生长的抑制作用。对数生长期HO-8910细胞以(6～8)×104/ml浓度接种于96孔培养板中，90μl/孔，置37℃5%CO2培养箱培养24小时后加药。生理盐水溶解JM216，超声混匀，加入培养板，10μl/孔，使其终浓度分别为10-4，10-5，10-6，10-7，10-8mol/L，每个浓度均设三复孔。DDP为阳性对照，RPMI1640为空白对照，未加药HO-8910细胞为阴性对照。培养箱中处理72小时后，570nm酶标仪测定OD值。LOGIT法计算IC50。
, 百拇医药
1.2.1抑瘤试验：取生长旺盛期的HO-8910瘤组织剪切成约1.5mm3大小的组织块，在无菌条件下接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。接种后第10天，剔除移植瘤未生长和生长过快或过慢的裸小鼠，挑选已形成100～300mm3瘤结节的裸小鼠，随机分组开始给药。根据经口给药的LD50，选定JM216和DDP各三个剂量(见表1)。JM216用0.5%羧甲基纤维素(CMC)配成混悬液经口给药，隔天一次，共9次。DDP为阳性对照，腹腔给药，隔天一次，共9次。未给药组为阴性对照。停药2天后解剖取瘤称瘤重，按下列公式计算肿瘤生长抑制率，并进行t检验。
2 结果
2.1体外细胞毒效应
JM216作用于对数生长期的人卵巢癌HO-8910细胞株72小时，MTT法测得两次试验的IC50分别为3.8和3.0μmol/L，平均为3.40±0.56μmol/L；阳性对照DDP的IC50值为0.87μmol/L。
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2.2体内抑瘤效应
JM216经口给药对人卵巢癌HO-8910裸小鼠移植瘤生长的抑制作用(见表1)：
表1 JM216对人卵巢癌HO-8910裸小鼠移植瘤生长的抑制作用 组别
剂量mg/kg
给药方式
n
体重(g)
瘤重
抑瘤率
P值
开始
, 百拇医药
最后
开始
最后
(
±s)(g)
(%)
NS
-
i.p.
26
26
24.3
28.1
, http://www.100md.com
1.05±0.58
-
-
DDP
3.0
i.p.
8
8
22.4
18.1
0.03±0.05
97.1
<0.01
, 百拇医药
DDP
4.0
p.o.
8
8
22.0
25.5
0.73±0.62
30.5
>0.05
DDP
8.0
p.o.
, http://www.100md.com
8
8
22.4
26.3
0.77±0.46
26.7
>0.05
DDP
16.0
p.o.
8
8
23.0
, 百拇医药
25.8
0.89±0.41
15.2
>0.05
JM216
62.5
p.o.
8
8
22.1
24.5
1.05±0.50
-
, http://www.100md.com
-
JM216
125.0
p.o.
8
8
22.4
24.1
0.64±0.25
39.0
>0.05
JM216
250.0
, 百拇医药
p.o.
8
8
22.0
24.1
0.40±0.29
61.9
<0.01
从上表可见：JM216经口给药后，低剂量组(62.5mg/kg)瘤重与生理盐水对照组相同;中剂量组(125mg/kg)抑瘤率为39%，但与对照组相比，统计学处理差异无显著性，P值大于0.05；高剂量组(250mg/kg)显示了明显的抑瘤作用，抑瘤率为61.9%，统计学处理差异有高度显著性，P值小于0.01。DDP经口给药低剂量组(4mg/kg)，中剂量组(8mg/kg)和高剂量组(16mg/kg)均显示了一定的抑制作用，抑瘤率分别为30.5%，26.7%和15.2%，但与对照组相比，均无统计学意义(P>0.05)。DDP3mg/kg腹腔给药作为阳性对照，显示了明显的抑瘤作用，抑瘤率达97.1%，但动物体重明显降低。
, 百拇医药
3 讨论
顺铂和卡铂已成为肿瘤治疗中两种常用的化疗药物，尤其对睾丸和卵巢癌有效[2，3]，对头颈部鳞癌，膀胱癌，前列腺癌，肺癌等实体瘤的疗效也得到肯定[1]。但由于顺铂和卡铂生物利用度低，只能静脉注射而不能口服给药，加之胃肠道反应，骨髓抑制，肾脏、神经毒性等毒副作用严重，大大限制了它们的应用。各国学者经过多年研究，合成了一类新的口服铂族抗癌药，简称Pt(Ⅳ)配合物。实验证明这一类铂配合物具有与顺铂和卡铂相似的活性，而毒性则明显降低[6]。JM216是具有代表性的Pt(Ⅳ)配合物，国外已有报道其经口给药对人卵巢癌小鼠异种移植瘤有效[4]，与顺铂和卡铂相比，毒性明显降低[6]。
我们的结果显示：JM216能明显抑制HO-8910细胞的生长，体外IC50为3.40±0.56μmol/L，DDP为0.87μmol/L，表明JM216对HO-8910的细胞毒作用弱于阳性对照药DDP。JM216经口给药低剂量(62.5mg/kg)对HO-8910裸小鼠移植瘤的生长无抑制作用;中剂量(125mg/kg)呈现了一定的抑制作用，抑瘤率为39%，而高剂量(250mg/kg)则显示了明显的抑瘤效应。JM2163个剂量组均未观察到明显的毒性反应，与生理盐水对照组相比，动物体重不但未降低，还略有升高，表明JM216经口给药毒性较小。
, 百拇医药
DDP经口给药低、中、高剂量的瘤重均比对照组低，但无统计学意义，亦未显示出量效关系。说明即使增加DDP口服剂量，也不能增加它的吸收，从而不能改善其疗效，即DDP口服无效。DDP(3mg/kg)腹腔给药作为阳性对照，显示了明显的抑瘤作用，抑瘤率达97.1%。但与DDP和JM216经口给药不同，该组动物体重明显降低，出现了毒性反应。
综上所述，JM216经口给药对人卵巢癌裸小鼠移植瘤有效，并呈现一定的量效关系，说明JM216经口给药能被吸收，生物利用度优于DDP。同时还降低了铂类抗癌药的毒性。这些结果与国外有关文献的报道相一致[4，7]。
致谢：感谢云南省天然药物药理重点实验室周轶平、冯曜宇对本研究工作的帮助。
基金资助：本课题受云南省应用基础研究基金[95C165Q]资助
通讯作者：李玛琳 Tel:86-871-5331934 Fax:86-871-5316884 E-mail:limalinb@netease.com
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[参考文献]
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[4]Kelland LR， Abel G， McKeage MJ， et al. Preclinical antitumor evaluation of bis-acetato-ammine-dichloro-cyclohexylamine platinum (Ⅳ )： an orally active platinum drug [J]. Cancer Res， 1993， 53： 2581～ 2586.
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, 百拇医药
[8]Kelland LR， Murrer BA， Abel G， et al. Ammine/amine platinum (Ⅳ ) dicarboxylates： a novel class of platinum complex exhibiting selective cytotoxicity to intrinsically cisplatin-resistant human ovarian carcinoma cell lines [J]. Cancer Res, 1992， 52： 822～ 828.
[9]牟翰舟，许沈华，张奕荫，等.人卵巢癌细胞系HO-8910的建立极其生物学特性[J].中华妇产科杂志，1994，29(3)：162～164.
[10]周建军，乐秀芳，韩家娴，等.评价抗癌物质活性的改良MTT法[J].中国医药工业杂志，1993，24(10)：455～457.
收稿日期：1999-02-24
修回日期：1999-03-29, 百拇医药
单位：卿晨 普绍平 李玛琳 杨懿昆 纪舒昱 刘祝东(云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650031)
关键词：卵巢癌细胞株；JM216；铂类化合物；肿瘤移植；裸小鼠
癌症000414
【摘要】目的：研究抗癌新药α-氨-bd-二乙酰基-cf-二氯-e环己氨合铂(Ⅳ)(bis-acetato-ammine-dichloro-cyclo-hexylamine-platinum Ⅳ，JM216)对人卵巢癌细胞株HO-8910增殖和经口给药对HO-8910裸小鼠移植瘤生长的抑制作用。方法：四氮唑盐还原法(MTT法)检测JM216对HO-8910细胞增殖的抑制作用，用半数抑制浓度IC50表示；以HO-8910裸小鼠移植瘤为模型，观察JM216经口给药对肿瘤生长的抑制作用，用抑制率表示。结果：(1)JM216对人卵巢癌细胞株HO-8910的增殖有明显的抑制作用，IC50为3.40μmol/L;(2)高剂量(250mg/kg)JM216经口给药对HO-8910裸小鼠移植瘤的抑制率为61.9%，P<0.01；而DDP经口给药对肿瘤生长的抑制率均小于或等于30%，P>0.05。结论：250mg/kg剂量JM216经口给药对人卵巢癌HO-8910裸小鼠移植瘤生长有明显抑制作用，且无明显毒性反应。
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中图分类号：R737.31；R965 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(2000)04-0334-03
Inhibitory effect of JM216 on human ovarian tumor HO-8910
QING Chen PU Shao-ping LI Ma-lin et al.
(The Key Laboratory of Natural Drugs and Pharmocology in Yunnan Province,Kunming 650031,P.R.China)
【Abstract】 Objective： To investigate the cytotoxicity of bis-acetato-ammine-dichloro-cyclohexylamine-platinum Ⅳ (JM216) on human ovarian carcinoma cell line HO-8910 in vitro and the antitumor activity of JM216 on HO-8910 xenograft administered by the P.O. route in vivo. Methods： The cytotoxicity of JM216 on HO-8910 was determined by MTT assay and the results were expressed as IC50. The suppressive effect of JM216 on tumor was expressed as inhibitory rate of tumor growth， the results were statistically analysed by t test . Results： 1.JM216 significantly inhibited the growth of human ovarian tumor HO-8910 cell line in vitro， the IC50 was 3.40± 0.56 μ mol/ml. 2.JM216 at 250 mg/kg showed evident suppressive effect on HO-8910 xenograft by oral administration， the inhibitory rate was 61.9% ， P<0.01， but that of DDP was merely 30% ， P>0.05. Conclusion： Oral administration of JM216 at 250 mg/kg demonstrates significant inhibitory effect on human ovarian tumor HO-8910 xenograft and does not exhibit observable toxic effect.
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Key words： JM216; Platinum compounds; Neoplasm transplantation; Ovarian neoplasm; Nude mice
1969年Rosenburg首先报道了铂类配合物在小鼠肿瘤模型上的抗肿瘤活性，其中的顺铂(Cisplatin或CDDP)可完全抑制小鼠实体瘤S180的生长[1]。顺铂的临床应用，大大改善了肿瘤化疗的疗效，特别是对睾丸和卵巢癌等实体瘤有效[2，3]。此后，铂族金属抗癌药的研究十分活跃，1971年以来，大约有20种铂配合物进入临床研究[4]，但只有卡铂(carboplatin)因其具有与顺铂相似的治疗作用和相对低的毒性而得到广泛的认同，成为继顺铂之后的又一个铂类抗癌药[5]。尽管顺铂和卡铂有鼓舞人心的治疗效果，但也存在一些固有的缺点，其中较为突出的是由于生物利用度低，毒性反应大，因而限制了临床的应用[4，6]。为了寻找更有效的抗癌药，挖掘铂类配合物在肿瘤治疗中的潜力，二十多年来，各国学者作了大量工作，合成了数以千计的铂配合物进行筛选，认为口服铂族抗癌药最有前途，这类配合物简称为Pt(Ⅳ)配合物，其最关键的是由于轴向引入一对RCOO-基团而使整个配合物易于脂溶，由此提高了口服给药的生物利用度[7，8]。
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α-氨-bd-二乙酰基-cf-二氯-e-环己氨合铂(Ⅳ)(bis-acetato-ammine-dichloro-cyclohexylamine-platinumⅣ,JM216)是具有代表性的Pt(Ⅳ)配合物。国外已有报道其口服对人卵巢癌小鼠异种移植瘤有效[4],与顺铂和卡铂相比,它的毒性明显降低[6]。有关JM216的研究目前国内未见报道。本研究以国内自己建立的人卵巢癌细胞株HO-8910[9]为模型,观察了国内自行合成的JM216的体内外抗肿瘤活性。
1 材料和方法
1.1材料
1.1.1受试药物：JM216，白色粉末，由中国有色工业总局昆明贵金属研究所提供。
1.1.2细胞株：人卵巢癌细胞株HO-8910由中国科学院上海药物研究所提供。
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1.1.3瘤种：人卵巢癌裸小鼠异种移植瘤HO-8910由中国科学院上海药物研究所提供。
1.1.4动物：BALB/C裸小鼠，20～22克，雄性，5周龄，由中国科学院上海药物研究所提供。合格证编号：沪动合证字122号。
1.2方法
1.2.1细胞毒测定：改良MTT法[10]检测JM216对HO-8910细胞生长的抑制作用。对数生长期HO-8910细胞以(6～8)×104/ml浓度接种于96孔培养板中，90μl/孔，置37℃5%CO2培养箱培养24小时后加药。生理盐水溶解JM216，超声混匀，加入培养板，10μl/孔，使其终浓度分别为10-4，10-5，10-6，10-7，10-8mol/L，每个浓度均设三复孔。DDP为阳性对照，RPMI1640为空白对照，未加药HO-8910细胞为阴性对照。培养箱中处理72小时后，570nm酶标仪测定OD值。LOGIT法计算IC50。
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1.2.1抑瘤试验：取生长旺盛期的HO-8910瘤组织剪切成约1.5mm3大小的组织块，在无菌条件下接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。接种后第10天，剔除移植瘤未生长和生长过快或过慢的裸小鼠，挑选已形成100～300mm3瘤结节的裸小鼠，随机分组开始给药。根据经口给药的LD50，选定JM216和DDP各三个剂量(见表1)。JM216用0.5%羧甲基纤维素(CMC)配成混悬液经口给药，隔天一次，共9次。DDP为阳性对照，腹腔给药，隔天一次，共9次。未给药组为阴性对照。停药2天后解剖取瘤称瘤重，按下列公式计算肿瘤生长抑制率，并进行t检验。
2 结果
2.1体外细胞毒效应
JM216作用于对数生长期的人卵巢癌HO-8910细胞株72小时，MTT法测得两次试验的IC50分别为3.8和3.0μmol/L，平均为3.40±0.56μmol/L；阳性对照DDP的IC50值为0.87μmol/L。
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2.2体内抑瘤效应
JM216经口给药对人卵巢癌HO-8910裸小鼠移植瘤生长的抑制作用(见表1)：
表1 JM216对人卵巢癌HO-8910裸小鼠移植瘤生长的抑制作用 组别
剂量mg/kg
给药方式
n
体重(g)
瘤重
抑瘤率
P值
开始
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最后
开始
最后
(
±s)(g)(%)
NS
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i.p.
26
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1.05±0.58
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DDP
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DDP
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15.2
>0.05
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8
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24.1
0.40±0.29
61.9
<0.01
从上表可见：JM216经口给药后，低剂量组(62.5mg/kg)瘤重与生理盐水对照组相同;中剂量组(125mg/kg)抑瘤率为39%，但与对照组相比，统计学处理差异无显著性，P值大于0.05；高剂量组(250mg/kg)显示了明显的抑瘤作用，抑瘤率为61.9%，统计学处理差异有高度显著性，P值小于0.01。DDP经口给药低剂量组(4mg/kg)，中剂量组(8mg/kg)和高剂量组(16mg/kg)均显示了一定的抑制作用，抑瘤率分别为30.5%，26.7%和15.2%，但与对照组相比，均无统计学意义(P>0.05)。DDP3mg/kg腹腔给药作为阳性对照，显示了明显的抑瘤作用，抑瘤率达97.1%，但动物体重明显降低。
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3 讨论
顺铂和卡铂已成为肿瘤治疗中两种常用的化疗药物，尤其对睾丸和卵巢癌有效[2，3]，对头颈部鳞癌，膀胱癌，前列腺癌，肺癌等实体瘤的疗效也得到肯定[1]。但由于顺铂和卡铂生物利用度低，只能静脉注射而不能口服给药，加之胃肠道反应，骨髓抑制，肾脏、神经毒性等毒副作用严重，大大限制了它们的应用。各国学者经过多年研究，合成了一类新的口服铂族抗癌药，简称Pt(Ⅳ)配合物。实验证明这一类铂配合物具有与顺铂和卡铂相似的活性，而毒性则明显降低[6]。JM216是具有代表性的Pt(Ⅳ)配合物，国外已有报道其经口给药对人卵巢癌小鼠异种移植瘤有效[4]，与顺铂和卡铂相比，毒性明显降低[6]。
我们的结果显示：JM216能明显抑制HO-8910细胞的生长，体外IC50为3.40±0.56μmol/L，DDP为0.87μmol/L，表明JM216对HO-8910的细胞毒作用弱于阳性对照药DDP。JM216经口给药低剂量(62.5mg/kg)对HO-8910裸小鼠移植瘤的生长无抑制作用;中剂量(125mg/kg)呈现了一定的抑制作用，抑瘤率为39%，而高剂量(250mg/kg)则显示了明显的抑瘤效应。JM2163个剂量组均未观察到明显的毒性反应，与生理盐水对照组相比，动物体重不但未降低，还略有升高，表明JM216经口给药毒性较小。
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DDP经口给药低、中、高剂量的瘤重均比对照组低，但无统计学意义，亦未显示出量效关系。说明即使增加DDP口服剂量，也不能增加它的吸收，从而不能改善其疗效，即DDP口服无效。DDP(3mg/kg)腹腔给药作为阳性对照，显示了明显的抑瘤作用，抑瘤率达97.1%。但与DDP和JM216经口给药不同，该组动物体重明显降低，出现了毒性反应。
综上所述，JM216经口给药对人卵巢癌裸小鼠移植瘤有效，并呈现一定的量效关系，说明JM216经口给药能被吸收，生物利用度优于DDP。同时还降低了铂类抗癌药的毒性。这些结果与国外有关文献的报道相一致[4，7]。
致谢：感谢云南省天然药物药理重点实验室周轶平、冯曜宇对本研究工作的帮助。
基金资助：本课题受云南省应用基础研究基金[95C165Q]资助
通讯作者：李玛琳 Tel:86-871-5331934 Fax:86-871-5316884 E-mail:limalinb@netease.com
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收稿日期：1999-02-24
修回日期：1999-03-29, 百拇医药