隐匿性乳腺癌的诊断和治疗
作者：孙现军 王永胜 左文述
单位：孙现军 王永胜 左文述(山东省肿瘤防治研究院普外科 济南市 250117)
关键词：乳腺肿瘤/诊断；乳腺肿瘤/治疗；隐匿性
肿瘤防治杂志000428
中图分类号：R737.9 文献标识码：A
文章编号：1009-4571(2000)04-0406-03
隐匿性乳腺癌以腋窝淋巴结肿大为首发症状，体检中乳腺触摸不到实质性肿块。1907年，Halsted首先描述了2例隐匿性乳腺癌患者的症状、治疗方法和自然病程[1]，此后隐匿性乳腺癌的诊断和治疗引起了学者的关注。本病发病年龄多在40～60岁，左侧乳腺多见，多位于乳房外上象限，临床上常因病人无意中发现腋窝肿块前来就诊。不同的报告其发病率不一致，范围为0.3%～1%[2，3]。术后切检研究表明，肿瘤大小从几毫米～几厘米不等，直径一般在1.0～1.5 cm，乳腺切除后，约2/3的病人可在乳腺中找到原发灶，仍有1/3的患者不能在乳腺中找到原发灶[4]。病理分型以浸润性导管癌多见，且伴有淋巴细胞浸润，癌周淋巴管常受侵，癌细胞一般分化较差[5]，值得注意的是小叶原位癌和导管原位癌约占8%～10%，这可能与标本切检中难以发现微小浸润性病变有关[6]。
, 百拇医药
1 诊断
1.1 常规鉴别诊断
自认识到隐匿性乳腺癌以来，其诊断就十分困难。单侧的腋窝淋巴结肿大，并非均由乳腺癌转移所致，因此首先应进行细针穿吸细胞学检查，确诊是否为转移性腺癌。同时应积极排除其他可导致腋窝淋巴结肿大的肿瘤，如恶性黑色素瘤、甲状腺癌、肾癌、肺癌、胃癌和肝癌等。据报道，大约1/4的恶性黑色素瘤患者以腋窝淋巴结肿大为首发症状[7]，而甲状腺癌、肾癌、肺癌、胃癌、肝癌，通常不只存在腋窝淋巴结肿大，临床上还伴有其他阳性症状和体征。细针穿吸以后，淋巴结切除活检是必要的，要进行淋巴结广泛切片检查，以免遗漏病变。淋巴结切除活检可进一步明确其组织来源和分化程度。ER、PR的测定不仅有助于原发性乳腺癌的诊断，而且有利于指导治疗方法的选择。ER(+)，PR(+)且分化差的腺癌，来源于乳腺的可能性大，但两者阴性并不能排除隐匿性乳腺癌的诊断[8]。另外，应注意与乳腺尾部肿瘤鉴别，淋巴结切片镜检，镜下包膜、淋巴窦、生发层的存在，可排除尾部肿瘤的存在。淋巴结周围存在大量正常乳腺组织，提示乳腺尾部原发癌的可能性大。淋巴结内异位乳腺上皮肿瘤虽很少见，但也是其中因素之一[9]。
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1.2 乳腺钼靶片
乳腺钼靶摄片作为常用的检查手段是必要的。综合各家报道，隐匿性乳腺癌钼靶片检出率在5%～59%，但其特异性和敏感性不高。原因之一可能为隐匿性乳腺癌病灶小，极少出现钙化，另一方面也与操作技术因素有关，高质量的钼靶片应当是必要的[10]。
1.3 核磁共振
MRI强化扫描有可能成为隐匿性乳腺癌检测的有力手段。Davis[11]等首先报道应用MRI扫描检测一例隐匿性乳腺癌患者。扫描下，右外上象限呈现一不规则强化灶，置入细针至病灶，于细针附近置入套管针，拔除针芯，置入线圈定位。术后证实为浸润性小叶癌和小叶原位癌的混和型癌。Morris[12]等做了进一步的研究，扫描12例患者，10例病人强化扫描可检测到强化灶，术后病理证实其中9例存在原发灶(75%)。2例扫描阴性者，术后标本切检也未发现原发灶。扫描下病灶表现为单个局限的强化肿块灶或区域性强化灶，边界不清晰或呈毛刺状。笔者认为，MRI强化扫描具有高度的灵敏性，有助于隐匿性乳腺癌的术前定位，指导手术方案的选择。其缺点在于对于小叶癌、小管癌、粘液腺癌和导管原位癌，易导致假阴性。值得注意的是乳腺纤维瘤和重度乳腺增MRI扫描也表现为强化灶[13]。
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1.4 其他
最近，有人将彩色多普勒超声用于隐匿性乳腺癌的检测。乳腺癌是一种富血管肿瘤，血供丰富，超声检测显示为具有高速血流信号的低回声病灶[14]。乳腺99mTc扫描[15]、正电子发射断层扫描(PET)[16，17]有望成为一种有力的检测手段，其影像学特征表现为病变区造影剂浓聚或吸收增加，但目前研究均为个案报道，其具体应用价值尚有待于进一步的研究。Stomper等[18]则将流式细胞计数仪(FCM)应用于隐匿性乳腺癌的检测。首先对可疑病灶行细针或粗针穿刺，生理盐水冲洗穿刺针，对冲洗液中的细胞行DNA倍体检测。53%的恶性病变可检测到异倍体的存在，且无论粗针或细针都能够获得足够的细胞。随着分子生物学的发展，分子诊断可能会成为隐匿性乳腺癌的第一诊断。
当应用各种检查手段后仍不能查到原发灶时，不应消极等待。患者仍有90%的可能为隐匿性乳腺癌，进一步的积极治疗是必须的。
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2 治疗
隐匿性乳腺癌治疗方法的选择尚有争议。医生和患者均不愿在无明确诊断的情况下，做进一步的治疗。传统的治疗原则是同侧乳房切除加腋窝淋巴结清扫术[19]。近年来，手术日趋保守，保留乳房手术已逐渐得到认可。原因之一为隐匿性乳腺癌原发灶较小，预后一般较好，优于或等同于Ⅱ期乳腺癌；其二，多数研究表明，保留乳房手术与乳房切除术相比较，5年、10年生存率差异无显著性。保留乳房术式有两种，一种是完整保留乳房，对其不做任何处理；一种是乳房象限切除，切除病灶所属象限，保留其余部分乳房。当然保留乳房的前提是完全切除腋窝肿大淋巴结。
VanOoijen[20]等报道15例隐匿性乳腺癌患者，14例完整保留乳房，1例行乳房切除术，其中8例病人术后腋窝加以放疗，1例病人照射乳房。随访结果表明：3例病人术后16个月、50个月、56个月因复发死亡；1例病人术后因肝转移和对侧腋窝复发死亡；11例病人平均生存时间为92个月，且无任何复发。笔者认为，临床上不能证实乳腺有原发灶时，切除乳房或保留乳房加乳房放疗是不必要的。Merson[21]等进一步研究了乳房切除、放疗和保留乳房术式的价值。56例隐匿性乳腺癌患者分成三组，33例行手术治疗(19例根治术，7例改良根治术，7例乳房肿块切除术)，6例病人行腋窝肿块切除加乳房放疗，其中4例加腋窝放疗，1例锁骨上和内乳区照射，17例单纯行腋窝肿块切除术，乳房完整保留，未做任何处理。随访研究表明，总的5年、10年的生存率分别为76.6%、58.3%。统计分析表明，手术组、放疗组及局部未处理组生存率的差异无显著性。笔者认为，考虑到隐匿性乳腺癌预后较好，临床上乳腺无原发灶时，乳房切除是不必要的，应对病人随访，一旦出现原发灶，再行乳房象限切除术或加以放疗。由此可见，保留乳房手术的优点在于保留乳房的同时，获得了与乳房切除术相同的生存率，其缺点在于不能证实原发灶的存在，也可能导致复发率的增加[22]。由以上的研究可以看出，乳房放疗的价值不大。Vilcoq等[23]则得出相反的结论，11例隐匿性乳腺癌病人，完整保留乳房，单纯行腋窝肿块切除术，术后放疗同侧乳房和腋窝，随访13年，5年生存率达91%。两种研究一方面说明了不同学科之间认识上的差异，同时也表明了一种时代观点的转变。乳房放疗所致的纤维变造成的乳房变形，与保留乳房所要求的美容效果是相违背的。现代外科学的手术疗效应该是生存率和生活质量兼顾。至于乳房象限切除术，考虑到乳腺癌的多中心性，术前定位应力求准确，尽可能不在乳房内遗留病灶，保证切缘阴性。鉴于病变多位于外上象限，有人建议未能查找到原发灶时，可行外上象限切除术，除非原发灶确位于外上象限，否则恐难行之有效[10]。
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隐匿性乳腺癌术后的辅助治疗并无特殊性，应等同于其他原发灶存在的乳腺癌，术后根据具体情况采用化疗或内分泌治疗[24]。
3 展望
隐匿性乳腺癌的治疗，单凭一些临床研究很难制定出行之有效的治疗原则。目前，主要的问题在于如何综合运用各种检测手段，提高其检出率；术前如何准确定位；手术方式选择的客观依据。相信不久的将来，随着外科细胞分子生物学的发展，将会更多的了解隐匿性乳腺癌的生物学特性，其诊断和治疗必将翻开新的一页。
参考文献：
[1]Halsted W.The results of radical operation for the cure of carcinoma of the breast[J].Ann Surg,1907，46(1):1～19.
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[2]Patel J,Nemoto T,Rosner D,et al.Axillary lymph node metastasis from an occult breast cancer[J].Cancer,1981;47(12):2923～2927
[3]Rosen PP,Kimmel M.Occult breast carcinoma presenting with axillary lymph node metastasis:A follow.up of 48 patients[J].Hum Pathol,1990，21(5):518～523.
[4]Kemeny MM，Rivera DE,Tarz JJ,et al.Occult primary adenocarcinoma with axillary metastasis[J].Am J Surg,1986，152(1):43～47.
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[5]Haupt HM,Rosen PP,Kinne DW,et al.Breast carcinoma presenting with axillary lymph node metastasis:An analysis of specific hisopathologic features[J].Am J Surg Pathol,1985,9(3):165～175.
[6]Rosen PP.Axillary lymph node metastasis in patients with occult noninvasive breast carcinoma[J].Cancer,1980，46(6):1298～1306.
[7]Velez A,Walsh D,Karakousis CP,et al.Treatment of unknown primary melanoma[J].Cancer,1991，68(12):2579～2581.
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[8]Bhatia SK,Saclarides TJ,Witt TR,et al.Hormone receptor studies in axillary metastases from occult breast cancer[J].Cancer,1987，59(6):1170～1172.
[9]Sawicki MP,Howard TJ,Passaro EJ,et al.Heterotopic tissue in lympy nodes.An unecognized problem[J].Arch Surg,1990，125(10):1394～1396.
[10]Tench DW,Page DL.The unknown primary presenting with axillary lymphadenopathy.The breast:comprehensive managment of benign and malignant diseases[M].2nd ed.W.B.Saunders Company,1998，1447～1452.
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[11]Davis PI,Julian TB,Staiger M,et al.Magnetic resonance imaging detection and wire location of an occult breast cancer[J].Breast Cancer Res.Treat,1994，32(3):327～330.
[12]Morris EA,Schwartz LH,Dershaw DD,et al.MR imaging of the breast with rotating delivery of excition off resonance:clnical experience with pathologic correlation[J].Radiology,1993，187(2):493～501.
[13]Harms SE,Flaming DP,Hesley KI,et al.MR imaging of the breast with rotating delivery of excitation off resonance:clinical experience with pathologic correlation[J].Radiology,1993，187(2):493～501.
, 百拇医药
[14]Lee WJ,Chu JS,Chung MF,et al.The use of color doppler in the diagnosis of occult breast cancer[J].J Clin Ultrasound,1995，23(3):192～194.
[15]Obwegeser R,Obruca A,Auerbach L,et al.Axi llary metastases of an occult primary carcinoma of the breast-discovered only by 99 m Tc.tetrofosmin scintigraphy[J].Gynecol Oncol,1999，72(3):418～420.
[16]Scoggins CR,Vitola JV,Sandler MP,et al.Occult breast carcinoma presenting as an axillary mass[J].Am-Surg,1999，65(1):1～5.
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[17]Block EF,Meyer MA.Positron emission tomography in diagnosis of occult adenocarcinoma of the breast[J].Am Surg,1998，64(9):906.
[18]Stomper PC,Budnick RM,Stewart CC,et al.Breast stereotactic core biopsy washings:abundant cell samples from clinically occult lesions for flow cytometric DNA analysis[J].Invest Radiol,1998，33(1):51.
[19]Ellerbroek N,Holmes F,Singletary E,et al.Treatment of patients with isolated axillary nodal metastases from an occult primary carcinoma consistent with breast origin[J].cancer,1990，66(7):1461～1467.
, 百拇医药
[20]VanOoijen B,Bontenbal M,Henzen.logmans SC,et al.Axillary nodal metastases from an occult primary consistent with breast carcinoma[J].Br J Surg,1993，80(10):1299～1300.
[21]Merson M,Andreola S,Galimberti V,et al.Breast carcinoma pressenting as axillary meatastases without evidence of a primary tumor[J].Cancer,1992，70(2):504～508.
[22]Baron PL,Moore MP,Kinne DW,et al.Occult breast cancer presenting with axillary meatastases:update management[J].Arch Surg,1990，125(2):210～215.
, 百拇医药
[23]Vilcoq JR,Calle R,Ferme F,et al.Conservative treatment of axillary adenopathy due to probable subclimeal breast cancer[J].Arch Surg,1982，117(9):1136～1138.
[24]Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group.Systemic treatment of early breast cancer hormonal,cytotoxic or immune therapy[J].Lancet,1992，339(8784):71～85.
收稿日期：2000-04-20
修回日期：2000-05-07, 百拇医药
单位：孙现军 王永胜 左文述(山东省肿瘤防治研究院普外科 济南市 250117)
关键词：乳腺肿瘤/诊断；乳腺肿瘤/治疗；隐匿性
肿瘤防治杂志000428
中图分类号：R737.9 文献标识码：A
文章编号：1009-4571(2000)04-0406-03
隐匿性乳腺癌以腋窝淋巴结肿大为首发症状，体检中乳腺触摸不到实质性肿块。1907年，Halsted首先描述了2例隐匿性乳腺癌患者的症状、治疗方法和自然病程[1]，此后隐匿性乳腺癌的诊断和治疗引起了学者的关注。本病发病年龄多在40～60岁，左侧乳腺多见，多位于乳房外上象限，临床上常因病人无意中发现腋窝肿块前来就诊。不同的报告其发病率不一致，范围为0.3%～1%[2，3]。术后切检研究表明，肿瘤大小从几毫米～几厘米不等，直径一般在1.0～1.5 cm，乳腺切除后，约2/3的病人可在乳腺中找到原发灶，仍有1/3的患者不能在乳腺中找到原发灶[4]。病理分型以浸润性导管癌多见，且伴有淋巴细胞浸润，癌周淋巴管常受侵，癌细胞一般分化较差[5]，值得注意的是小叶原位癌和导管原位癌约占8%～10%，这可能与标本切检中难以发现微小浸润性病变有关[6]。
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1 诊断
1.1 常规鉴别诊断
自认识到隐匿性乳腺癌以来，其诊断就十分困难。单侧的腋窝淋巴结肿大，并非均由乳腺癌转移所致，因此首先应进行细针穿吸细胞学检查，确诊是否为转移性腺癌。同时应积极排除其他可导致腋窝淋巴结肿大的肿瘤，如恶性黑色素瘤、甲状腺癌、肾癌、肺癌、胃癌和肝癌等。据报道，大约1/4的恶性黑色素瘤患者以腋窝淋巴结肿大为首发症状[7]，而甲状腺癌、肾癌、肺癌、胃癌、肝癌，通常不只存在腋窝淋巴结肿大，临床上还伴有其他阳性症状和体征。细针穿吸以后，淋巴结切除活检是必要的，要进行淋巴结广泛切片检查，以免遗漏病变。淋巴结切除活检可进一步明确其组织来源和分化程度。ER、PR的测定不仅有助于原发性乳腺癌的诊断，而且有利于指导治疗方法的选择。ER(+)，PR(+)且分化差的腺癌，来源于乳腺的可能性大，但两者阴性并不能排除隐匿性乳腺癌的诊断[8]。另外，应注意与乳腺尾部肿瘤鉴别，淋巴结切片镜检，镜下包膜、淋巴窦、生发层的存在，可排除尾部肿瘤的存在。淋巴结周围存在大量正常乳腺组织，提示乳腺尾部原发癌的可能性大。淋巴结内异位乳腺上皮肿瘤虽很少见，但也是其中因素之一[9]。
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1.2 乳腺钼靶片
乳腺钼靶摄片作为常用的检查手段是必要的。综合各家报道，隐匿性乳腺癌钼靶片检出率在5%～59%，但其特异性和敏感性不高。原因之一可能为隐匿性乳腺癌病灶小，极少出现钙化，另一方面也与操作技术因素有关，高质量的钼靶片应当是必要的[10]。
1.3 核磁共振
MRI强化扫描有可能成为隐匿性乳腺癌检测的有力手段。Davis[11]等首先报道应用MRI扫描检测一例隐匿性乳腺癌患者。扫描下，右外上象限呈现一不规则强化灶，置入细针至病灶，于细针附近置入套管针，拔除针芯，置入线圈定位。术后证实为浸润性小叶癌和小叶原位癌的混和型癌。Morris[12]等做了进一步的研究，扫描12例患者，10例病人强化扫描可检测到强化灶，术后病理证实其中9例存在原发灶(75%)。2例扫描阴性者，术后标本切检也未发现原发灶。扫描下病灶表现为单个局限的强化肿块灶或区域性强化灶，边界不清晰或呈毛刺状。笔者认为，MRI强化扫描具有高度的灵敏性，有助于隐匿性乳腺癌的术前定位，指导手术方案的选择。其缺点在于对于小叶癌、小管癌、粘液腺癌和导管原位癌，易导致假阴性。值得注意的是乳腺纤维瘤和重度乳腺增MRI扫描也表现为强化灶[13]。
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1.4 其他
最近，有人将彩色多普勒超声用于隐匿性乳腺癌的检测。乳腺癌是一种富血管肿瘤，血供丰富，超声检测显示为具有高速血流信号的低回声病灶[14]。乳腺99mTc扫描[15]、正电子发射断层扫描(PET)[16，17]有望成为一种有力的检测手段，其影像学特征表现为病变区造影剂浓聚或吸收增加，但目前研究均为个案报道，其具体应用价值尚有待于进一步的研究。Stomper等[18]则将流式细胞计数仪(FCM)应用于隐匿性乳腺癌的检测。首先对可疑病灶行细针或粗针穿刺，生理盐水冲洗穿刺针，对冲洗液中的细胞行DNA倍体检测。53%的恶性病变可检测到异倍体的存在，且无论粗针或细针都能够获得足够的细胞。随着分子生物学的发展，分子诊断可能会成为隐匿性乳腺癌的第一诊断。
当应用各种检查手段后仍不能查到原发灶时，不应消极等待。患者仍有90%的可能为隐匿性乳腺癌，进一步的积极治疗是必须的。
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2 治疗
隐匿性乳腺癌治疗方法的选择尚有争议。医生和患者均不愿在无明确诊断的情况下，做进一步的治疗。传统的治疗原则是同侧乳房切除加腋窝淋巴结清扫术[19]。近年来，手术日趋保守，保留乳房手术已逐渐得到认可。原因之一为隐匿性乳腺癌原发灶较小，预后一般较好，优于或等同于Ⅱ期乳腺癌；其二，多数研究表明，保留乳房手术与乳房切除术相比较，5年、10年生存率差异无显著性。保留乳房术式有两种，一种是完整保留乳房，对其不做任何处理；一种是乳房象限切除，切除病灶所属象限，保留其余部分乳房。当然保留乳房的前提是完全切除腋窝肿大淋巴结。
VanOoijen[20]等报道15例隐匿性乳腺癌患者，14例完整保留乳房，1例行乳房切除术，其中8例病人术后腋窝加以放疗，1例病人照射乳房。随访结果表明：3例病人术后16个月、50个月、56个月因复发死亡；1例病人术后因肝转移和对侧腋窝复发死亡；11例病人平均生存时间为92个月，且无任何复发。笔者认为，临床上不能证实乳腺有原发灶时，切除乳房或保留乳房加乳房放疗是不必要的。Merson[21]等进一步研究了乳房切除、放疗和保留乳房术式的价值。56例隐匿性乳腺癌患者分成三组，33例行手术治疗(19例根治术，7例改良根治术，7例乳房肿块切除术)，6例病人行腋窝肿块切除加乳房放疗，其中4例加腋窝放疗，1例锁骨上和内乳区照射，17例单纯行腋窝肿块切除术，乳房完整保留，未做任何处理。随访研究表明，总的5年、10年的生存率分别为76.6%、58.3%。统计分析表明，手术组、放疗组及局部未处理组生存率的差异无显著性。笔者认为，考虑到隐匿性乳腺癌预后较好，临床上乳腺无原发灶时，乳房切除是不必要的，应对病人随访，一旦出现原发灶，再行乳房象限切除术或加以放疗。由此可见，保留乳房手术的优点在于保留乳房的同时，获得了与乳房切除术相同的生存率，其缺点在于不能证实原发灶的存在，也可能导致复发率的增加[22]。由以上的研究可以看出，乳房放疗的价值不大。Vilcoq等[23]则得出相反的结论，11例隐匿性乳腺癌病人，完整保留乳房，单纯行腋窝肿块切除术，术后放疗同侧乳房和腋窝，随访13年，5年生存率达91%。两种研究一方面说明了不同学科之间认识上的差异，同时也表明了一种时代观点的转变。乳房放疗所致的纤维变造成的乳房变形，与保留乳房所要求的美容效果是相违背的。现代外科学的手术疗效应该是生存率和生活质量兼顾。至于乳房象限切除术，考虑到乳腺癌的多中心性，术前定位应力求准确，尽可能不在乳房内遗留病灶，保证切缘阴性。鉴于病变多位于外上象限，有人建议未能查找到原发灶时，可行外上象限切除术，除非原发灶确位于外上象限，否则恐难行之有效[10]。
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3 展望
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收稿日期：2000-04-20
修回日期：2000-05-07, 百拇医药